GIST專家共識(shí)課件

GIST專家共識(shí)GIST09共識(shí)GIST專家共識(shí)2GIST指南&共識(shí)2008年第二版2008年5月更新CanJGastroenterol.2006Intl.JournalofClinicalOncology《中華病理科雜志》《中華腫瘤雜志》AnnOncol2006\2008(update)AnnOncol2006\2008(update)ConsensusGuidelinesConsensusGuidelinesGuidelinesBoston2006

200520062007GIST專家共識(shí)GIMT--73%為GIST，其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神經(jīng)鞘瘤和胃腸道自主神經(jīng)腫瘤（gastrointestinalautonomicnervetumor,GANT）等。

胃腸道間葉源性腫瘤（gastrointestinalmesenchymaltumor,GIMT）

GIST專家共識(shí)GIST在惡性胃腸道腫瘤中占1%，惡性胃腫瘤中占2.2%，小腸惡性腫瘤中占到13.9%，結(jié)直腸惡性腫瘤中只占0.1%。GIST發(fā)生部位：胃60%～70%最常見，小腸20%～30%，結(jié)直腸<5%，食管<5%，胃腸道外間質(zhì)瘤（extra-gastrointestinalstromaltumor,EGIST），發(fā)生于胃腸道外腹腔內(nèi)網(wǎng)膜，腸系膜或腹膜后者，此型惡性者居多。轉(zhuǎn)移以腹腔種植及肝多見，也可同時(shí)發(fā)生。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則較少見（3%～4%

GIST專家共識(shí)病理共識(shí)（一）胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinalstromaltumors，GIST）的定義：GIST是一類特殊的，通常CD117免疫表型陽性的胃腸道最常見的間葉源性腫瘤組織學(xué)上由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞排列成束狀或彌漫狀圖像免疫表型上表達(dá)c-kit基因蛋白產(chǎn)物CD117由突變的c-kit或PDGFRA(血小板衍生生長因子受體)基因驅(qū)動(dòng)的胃腸道間葉源性腫瘤

GIST專家共識(shí)基因突變與GIST發(fā)生部位GISTswithKITmutation

0,0%nearly100%0,0%0,0%2,5%63,9%29,7%3,9%發(fā)生部位不同GISTswithPDGFR

mutation食管胃小腸大腸食管胃小腸大腸GIST專家共識(shí)對(duì)標(biāo)本的要求

足夠的10%中性福爾馬林溶液浸泡（3倍標(biāo)本體積）大的標(biāo)本應(yīng)每間隔1cm切開，以充分固定推薦冰凍切片，以備今后做基因檢測(cè)和其他研究使用GIST專家共識(shí)病理共識(shí)（二）

GIST的病理診斷必須依據(jù)組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢測(cè)作出。組織學(xué)符合典型GIST、CD117陽性的病例可作出GIST的診斷。GIST專家共識(shí)梭形細(xì)胞型上皮樣細(xì)胞型GIST專家共識(shí)免疫組織化學(xué)GIST特征性表達(dá)CD117（95%）CD117陽性表達(dá)應(yīng)定位在腫瘤細(xì)胞膜和（或）細(xì)胞漿

大多數(shù)表達(dá)CD34（70%）局灶性表達(dá)SMA（40%）和S-100蛋白（5%）通常不表達(dá)desmin（2%）SMA（平滑肌肌動(dòng)蛋白）、desmin(肌間蛋白)、S-100（神經(jīng)脊突細(xì)胞抗原）GIST專家共識(shí)CD117梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞花瓣?duì)钆帕杏〗錁蛹?xì)胞柵欄狀排列GIST專家共識(shí)CD34梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞柵欄狀排列印戒樣細(xì)胞核端空泡細(xì)胞片巢狀排列GIST專家共識(shí)病理共識(shí)（三）

對(duì)于組織學(xué)符合典型GIST、CD117陰性的腫瘤，必須交由專業(yè)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)存在c-kit或PDGFRA基因的突變，才能作出GIST的診斷GIST專家共識(shí)病理共識(shí)（四）

對(duì)于組織學(xué)符合典型GIST、CD117陰性、且c-kit或PDGFRA基因無突變的病例，在排除其他腫瘤（如平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤等）后也可作出GIST的診斷GIST專家共識(shí)GIST診斷流程胃腸道間葉來源的腫瘤CD117免疫組化檢測(cè)陽性GISTDesmin陽性S-100陽性DOG1檢測(cè)平滑肌瘤神經(jīng)鞘瘤是是是否GIST是KIT基因檢測(cè)否否PDGFR基因檢測(cè)否其他腫瘤GIST野生型否GIST是GIST專家共識(shí)病理共識(shí)（五）哪些病人推薦進(jìn)行基因突變檢測(cè)：推薦對(duì)所有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性GISTs進(jìn)行突變分析對(duì)原發(fā)GIST手術(shù)后的高危人群進(jìn)行突變分析對(duì)疑難病例（組織學(xué)符合GIST，但CD117陰性）應(yīng)該進(jìn)行KIT或PDGFRA突變分析，以明確GIST的診斷鑒別家族性GIST，兒童GIST,NF1BlayJYetal.

AnnOncol.

2005;16:566-578.GIST專家共識(shí)病理共識(shí)（六）

局限性GIST的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分級(jí)依據(jù)：推薦參考改良的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）提出的4級(jí)分類方案腫瘤大小核分裂數(shù)（核分裂像密集的區(qū)域，50個(gè)高倍視野）原發(fā)腫瘤部位術(shù)中腫瘤破裂與否

GIST專家共識(shí)2004年NIH危險(xiǎn)度分級(jí)危險(xiǎn)程度腫瘤大小*核分裂數(shù)很低＜2cm＜5/50HPF低2-5cm＜5/50HPF中等＜5cm5-10cm6-10/50HPF＜5/50HPF高＞5cm＞10cm不計(jì)＞5/50HPF不計(jì)＞10/50HPF*小腸腫瘤侵襲行為的大小閾值也許比其它部位小1～2cmGIST專家共識(shí)2008年改良的NIH危險(xiǎn)度評(píng)估危險(xiǎn)度分級(jí)腫瘤大?。–M）核分裂數(shù)/50HPF原發(fā)腫瘤部位極低<2.0≤5任意部位低2.1-5.0≤5任意部位中2.1-5.1>5胃高任意任意腫瘤破裂>10任意任意部位任意>10任意部位>5>5任意部位2.1-5.0>5非胃5.1-10.0≤5非胃GIST專家共識(shí)病理共識(shí)（七）規(guī)范GIST的臨床病理診斷報(bào)告：原發(fā)部位腫瘤大小核分裂數(shù)（核分裂像密集的區(qū)域，50個(gè)高倍視野）切緣情況危險(xiǎn)程度評(píng)估免疫組化檢測(cè)其他與預(yù)后相關(guān)的病理參考指標(biāo)等（穿刺標(biāo)本除外）GIST專家共識(shí)GIST專家共識(shí)處理規(guī)范

放、化療幾乎無效。外科治療對(duì)于局限性的GIST,手術(shù)切除是目前首選的治療方法。手術(shù)的原則是完整切除腫瘤,并強(qiáng)調(diào)切緣陰性。切除體積較大的GIST時(shí),應(yīng)注意避免腫瘤破裂。手術(shù)中除非有明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù),一般不進(jìn)行常規(guī)的淋巴結(jié)清掃。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能切除采取Imatinib治療。GIST專家共識(shí)手術(shù)原則

腫瘤>2cm活檢并完全切除腫瘤<2cm

評(píng)估手術(shù)創(chuàng)傷程度，如創(chuàng)傷不大，對(duì)相關(guān)臟器功能影響小可考慮手術(shù)切除食管、十二指腸、空腸近端和直腸，活檢并定期隨訪。如腫瘤增大，考慮切除GIST專家共識(shí)手術(shù)原則腹腔鏡手術(shù)：容易引起腹腔種植，不常規(guī)推薦腫瘤<2cm，可以考慮在有經(jīng)驗(yàn)的中心經(jīng)腹腔鏡切除術(shù)中推薦extractionbag，避免腫瘤破裂播散大的腫瘤不推薦腹腔鏡切除GIST專家共識(shí)手術(shù)原則無瘤操作原則

R０切除是所有手術(shù)的目標(biāo)，切緣應(yīng)該由病理科和外科共同評(píng)估

R1切除是否考慮二次手術(shù)應(yīng)與患者商討對(duì)于低危病例，沒有證據(jù)證明R１切除的預(yù)后比R0切除差不必常規(guī)清掃淋巴結(jié)GIST專家共識(shí)活檢原則GIST腫瘤質(zhì)地軟且脆，活檢易引起腫瘤出血或增加腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)如果腫瘤可以完全切除，不推薦術(shù)前活檢。如計(jì)劃進(jìn)行伊馬替尼新輔助治療，活檢是必要的。以明確診斷偶然發(fā)現(xiàn)的腫瘤，疑似GIST。為了排除其他疾病明確診斷（如淋巴瘤），可考慮活檢推薦超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下進(jìn)行活檢（多孔針穿刺活檢）醫(yī)生活檢前要充分估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于深部位，極易出血，囊性變的要謹(jǐn)慎應(yīng)用如果規(guī)范地進(jìn)行操作，由于穿刺導(dǎo)致的腹腔內(nèi)污染是可以忽略的GIST專家共識(shí)伊馬替尼新輔助治療使腫瘤降級(jí)，以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高完全切除的成功率

適應(yīng)證：局部晚期GIST可能難以獲得陰性切緣可能需要多臟器聯(lián)合切除估計(jì)術(shù)后會(huì)嚴(yán)重影響相關(guān)臟器功能（如人造肛門等）GIST專家共識(shí)手術(shù)時(shí)機(jī)

伊馬替尼最大反應(yīng)時(shí)進(jìn)行手術(shù)，通常這一時(shí)間是3-6個(gè)月1

加強(qiáng)CT密切監(jiān)測(cè)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，在最適宜的時(shí)機(jī)手術(shù)

PET/CT有助于早期發(fā)現(xiàn)伊馬替尼無效的病例，避免貽誤手術(shù)時(shí)機(jī)術(shù)前1-2周停用伊馬替尼，使腸道水腫減輕，造血功能恢復(fù)術(shù)后只要患者能耐受口服藥，應(yīng)盡早恢復(fù)伊馬替尼治療1.NCCNV220082.ESMO2008GIST專家共識(shí)原發(fā)可切除GIST的預(yù)后超過50%的GIST會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移總體的5-years生存率為50-40%如果腫瘤>10cm，5-y生存率僅為35%腫瘤是否完全切除完全切除的5-y生存率42%，不完全切除的5年生存率<10%DematteoRPetal.AnnSurg.2000;231:51-58GoldJSetal,AnnSurg2006;244:176–184GoldJSetal.AnnSurg2007Jan;14(1):134-42作者年n中位隨訪月術(shù)后復(fù)發(fā)n(%)5年生存DeMatteo2000802432(40%)54%DSSCrosby2001342415(43%)42%OSPierie2001393816(41%)42%OSGIST專家共識(shí)伊馬替尼輔助治療的人群中-高危險(xiǎn)度的GIST患者腫瘤〉3cm，和/或病理核分裂像〉5/50HPF原發(fā)于小腸、直結(jié)腸的GIST手術(shù)中出現(xiàn)腫瘤破裂GIST專家共識(shí)伊馬替尼輔助治療的時(shí)間最佳的輔助治療時(shí)間尚未確定正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)有助于回答這一問題伊馬替尼x2年安慰劑x2年EORTC62004GISTR1切除N=750伊馬替尼x1年伊馬替尼x3年SSGXVIIIGISTR1切除N=250GIST專家共識(shí)中國GIST診斷與治療指南推薦的治療時(shí)間……目前專家共識(shí)推薦：對(duì)于中?；颊?，應(yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年；高?；颊?，應(yīng)延長輔助治療時(shí)間至少到2年GIST專家共識(shí)GIST治療原則

初始診斷為GIST（CD117+）

可切除

轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除

部分切除

完全切除

伊馬替尼新輔助治療

400mg/天

Surgery

復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分級(jí)

極低危（2%）

低危

（4-9%）

中危（10-24%）

高危（34-90%）

隨訪病人

復(fù)發(fā)

伊馬替尼治療

400mg/天

進(jìn)展

增加伊馬替尼劑量

800mg/天

伊馬替尼治療400mg/天

中危：至少1年

高危：至少2年

如果在伊馬替尼治療中復(fù)發(fā)

增加伊馬替尼劑量

800mg/天

疾病進(jìn)展

二線TKI治療

進(jìn)入臨床試驗(yàn)

GIST專家共識(shí)分子靶向藥Imatinib治療GIST研究進(jìn)展

Imatinib治療進(jìn)展轉(zhuǎn)移的GIST總有效率在50%左右，比傳統(tǒng)化療有效率高十倍以上，腫瘤生長控制率達(dá)到80%以上，起效最快在服藥后24小時(shí)之內(nèi)，出現(xiàn)癥狀改善如疼痛緩解、出血停止、客觀檢查如CT、MRI及PET發(fā)現(xiàn)在治療后1～3個(gè)月腫瘤縮小，平均起效時(shí)間為13周（即3個(gè)月）?；颊唧w力狀況改善是又一突出結(jié)果，即2/3患者治療后無癥狀可如健康人生活工作。

伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療持續(xù)伊馬替尼治療直至疾病進(jìn)展GIST專家共識(shí)伊馬替尼治療中發(fā)生疾病進(jìn)展

各種原因?qū)е碌闹委熤袛嗷颊叩囊缽男圆缓貌涣挤磻?yīng)血漿伊馬替尼水平低于最低有效濃度合用與格列衛(wèi)相互作用的藥物藥代動(dòng)力學(xué)的差異突變其他在決定下一步治療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)首先判斷造成疾病進(jìn)展的原因GIST專家共識(shí)結(jié)論GIST患者之間可能存在藥代動(dòng)力學(xué)的差異，導(dǎo)致相同劑量下血漿伊馬替尼的濃度差別（在CML中已經(jīng)被證實(shí)）

GIST患者的血漿伊馬替尼濃度如果低于1100ng/ml，臨床療效降低，疾病很快進(jìn)展增加劑量可能提高伊馬替尼的血藥濃度，改善療效檢測(cè)GIST患者伊馬替尼血藥濃度可能是有用的方法GIST專家共識(shí)處理伊馬替尼治療中的疾病進(jìn)展局灶性進(jìn)展（focalprogression)如主要病灶控制良好，則維持伊馬替尼治療增加伊馬替尼劑量到600-800mg/日高劑量伊馬替尼失敗后，換用二線藥物（舒尼替尼）如果可能，手術(shù)切除進(jìn)展病灶（伊馬替尼有效/穩(wěn)定）基因檢測(cè)可能有助于指導(dǎo)治療全面進(jìn)展（generalizedprogression)增加伊馬替尼劑量到600-800mg/日高劑量伊馬替尼失敗后，換用二線藥物（蘇尼替尼）嘗試其他研究中的藥物PET或CT再評(píng)估是否確實(shí)進(jìn)展GIST專家共識(shí)總結(jié)

臨床研究證實(shí)：400mg/日格列衛(wèi)治療進(jìn)展后增加劑量到600-800mg/日，部分患者再次達(dá)到臨床獲益增加劑量后不良反應(yīng)增多，中國人可考慮先增加到600mg/日

NCCN指南和ESMO共識(shí)均推薦：增加劑量為首選的治療策略GIST專家共識(shí)舒尼替尼是伊馬替尼治療進(jìn)展/不耐受的二線藥物舒尼替尼更合理的劑量應(yīng)該是？50mg/日，間斷給藥為了降低不良反應(yīng)可能造成KIT靶點(diǎn)的間歇性抑制37.5mg/日，連續(xù)給藥GIST專家共識(shí)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除的GIST伊馬替尼治療400mg/天繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/天疾病控制殘留病灶考慮手術(shù)切除殘余病灶疾病進(jìn)展（參考右側(cè)治療）繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/天繼續(xù)伊馬替尼治療400mg/天對(duì)伊馬替尼反應(yīng)良好疾病進(jìn)展局灶性進(jìn)展手術(shù)疾病進(jìn)展增加伊馬替尼劑量到800mg/天全面進(jìn)展二線TKI治療進(jìn)入臨床試驗(yàn)GIST專家共識(shí)GIST突變類型指導(dǎo)治療85%的GIST存在KIT或PDGFRA基因突變65%為Exon11突變10%-15%Exon9突變Exon11突變GIST對(duì)伊馬替尼的療效優(yōu)于Exon9突變和WT突變

Exon9突變GIST，初始應(yīng)給予高劑量伊馬替尼治療（600-800mg/日），顯著提高客觀有效率舒尼替尼與不同突變類型之間的療效關(guān)系仍需更多研究證明在二線治療中，舒尼替尼對(duì)初始Exon9和WT的療效優(yōu)于Exon11突變舒尼替尼在二線治療中的療效與二次突變類型有關(guān)GIST專家共識(shí)改良的加強(qiáng)CT評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：Choi標(biāo)準(zhǔn)療效定義完全緩解(CR)所有可測(cè)量病灶和不可測(cè)量病灶消失；無新病灶。部分緩解(PR)CT提示所有可測(cè)量病灶最長徑之和縮小10%,或腫瘤密度下降

(HU)15%：無新病灶；非可測(cè)病灶無明顯進(jìn)展。疾病穩(wěn)定(SD)不符合

CR,PR或

PD；腫瘤相關(guān)癥狀無加重。疾病進(jìn)展(