免疫與治療性疫苗課件

1免疫與治療性疫苗

2Content免疫學(xué)與疫苗1疫苗的經(jīng)濟(jì)學(xué)2治療性疫苗的研究23免疫學(xué)與疫苗4免疫學(xué)概述推動(dòng)現(xiàn)代生命科學(xué)前進(jìn)的三架馬車(chē)

分子生物學(xué)〔MolecularBiology〕細(xì)胞生物學(xué)〔CellBiology〕免疫學(xué)〔Immunology〕是研究免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能，理解其對(duì)機(jī)體有益的防衛(wèi)功能和有害的病理作用及其機(jī)制，以開(kāi)展有效的免疫學(xué)措施，實(shí)現(xiàn)防病治病的目的。5免疫學(xué)開(kāi)展簡(jiǎn)史經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期我國(guó)11世紀(jì)開(kāi)始接種人痘；18世紀(jì)后葉，Jenner創(chuàng)造牛痘，19世紀(jì)歐洲推廣6科學(xué)免疫時(shí)期病原菌的發(fā)現(xiàn)和疫苗使用的推廣

Pasteur觀察到細(xì)菌、創(chuàng)造培養(yǎng)基、制備疫苗；Koch提出病原菌致病的概念抗體的發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用及細(xì)胞免疫的研究

抗體的發(fā)現(xiàn)；抗原的結(jié)構(gòu)與抗原特異性；抗體是免疫球蛋白；抗體是四肽鏈結(jié)構(gòu)；超敏反響；免疫耐受的發(fā)現(xiàn)；Burnet學(xué)說(shuō)及其對(duì)免疫學(xué)開(kāi)展的推動(dòng)作用

7現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期抗原識(shí)別受體多樣性的產(chǎn)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的發(fā)現(xiàn)細(xì)胞程序性死亡途徑的發(fā)現(xiàn)造血與免疫細(xì)胞的發(fā)育應(yīng)用免疫學(xué)的開(kāi)展DNA疫苗、基因工程制備重組細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞治療、完全人源抗體及口服自身抗原預(yù)防自身免疫疾病821世紀(jì)的免疫學(xué)9機(jī)體的免疫非特異性免疫：動(dòng)物機(jī)體與生俱有的抵御微生物或者外來(lái)異物侵襲的能力，特點(diǎn)是生來(lái)就有，非某一個(gè)體特有，也不是專(zhuān)對(duì)于某一病原起作用，防御機(jī)制包括生理屏障、吞噬作用、炎癥反響、發(fā)熱反響和生物活性物質(zhì)的合成。特異性免疫：是個(gè)體發(fā)育過(guò)程中接觸抗原后開(kāi)展而成的免疫能力，包括體液免疫和細(xì)胞免疫。有明顯的針對(duì)性，只對(duì)特異病原有作用，是后天獲得的。10機(jī)體的免疫即刻非特異性免疫應(yīng)答階段：〔0－4小時(shí)〕生理屏障：皮膚及其附屬成分的屏障作用。吞噬細(xì)胞：吞噬去除。激活補(bǔ)體旁路途徑。早期非特異性免疫應(yīng)答階段：〔4－96小時(shí)〕吞噬細(xì)胞活化吞噬功能增強(qiáng)；分泌細(xì)胞因子——引起炎癥反響。①免疫效應(yīng)分子進(jìn)入感染部位②吸引招募吞噬細(xì)胞③激活NK細(xì)胞等特異性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段：96小時(shí)之后吞噬細(xì)胞作為專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。11病原微生物病原微生物復(fù)制上皮細(xì)胞層巨噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞

NK細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答12特異性免疫應(yīng)答主要參與細(xì)胞抗原呈遞細(xì)胞〔AntigenPresentingCell,APC〕、T、B細(xì)胞。分類(lèi)細(xì)胞免疫應(yīng)答：CellularImmuneResponses;體液免疫應(yīng)答：HumoralImmuneresponses.過(guò)程：?jiǎn)?dòng)；活化；效應(yīng)及穩(wěn)態(tài)恢復(fù)。13APCCTLThTh細(xì)胞免疫應(yīng)答14

CD4+/CD8+

T細(xì)胞

致敏

T細(xì)胞CD4+TH1〔炎性T細(xì)胞〕CD8+致敏T細(xì)胞IL-2IFN-

TNF穿孔素顆粒酶TNF1、促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附；吸引白細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)域2、活化巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞3、促進(jìn)T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子殺傷靶細(xì)胞單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主及局部炎癥，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答APC/靶細(xì)胞

CD4+TH2細(xì)胞免疫應(yīng)答IL-4IL-5IL-10

促進(jìn)抗體產(chǎn)生，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答15Th

B7MHC-IITCR

CD4

ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌細(xì)胞因子ThBBBTh細(xì)胞活化、增殖B細(xì)胞擴(kuò)增漿細(xì)胞BCR抗原Bm

CD28體液免疫應(yīng)答16體液免疫應(yīng)答的特點(diǎn)1、初次免疫應(yīng)答〔PrimaryHumoralResponse〕

概念：宿主第一次接觸外來(lái)抗原后，血清中出現(xiàn)特異性抗體的過(guò)程。

特點(diǎn)：延遲相6－10天；早期為低親和力的IgM，后期以IgG為主；抗體的高峰濃度低，維持時(shí)間短。2、再次免疫應(yīng)答〔SecondaryHumoralResponse〕概念：曾被某抗原免疫過(guò)的宿主再次接觸該抗原時(shí)，血清中迅速出現(xiàn)特異性抗體的過(guò)程。特點(diǎn)：延遲相4－5天；抗體以IgG為主；親和力高；頂峰濃度高，維持時(shí)間長(zhǎng)。17初次與再次體液免疫應(yīng)答再次應(yīng)答初次應(yīng)答初次免疫再次免疫天數(shù)07142128354210000010000100010010

10抗原特異性血清抗體滴度〔Log〕IgGIgM18疫苗疫苗的概念凡具有抗原性接種于機(jī)體可產(chǎn)生特異的自動(dòng)免疫力，可抵御傳染病的發(fā)生或流行的制劑總稱(chēng)為疫苗，近年出現(xiàn)了以免疫方式到達(dá)治療疾病作用的“治療性疫苗〞。疫苗的分類(lèi)滅活疫苗減毒活疫苗亞單位疫苗基因工程疫苗抗血清19滅活疫苗細(xì)菌、病毒或立克次氏體的培養(yǎng)物用化學(xué)或物理方法滅活制成，使之完全喪失對(duì)原來(lái)靶器官的致病力，而仍保存相應(yīng)抗原的免疫原性。細(xì)菌性病毒疫苗如傷寒疫苗；病毒性滅活疫苗如乙型肝炎滅活疫苗。類(lèi)毒素，使細(xì)菌在液體培養(yǎng)條件下，產(chǎn)生外毒素，經(jīng)脫毒提純等工藝制成。如白喉類(lèi)毒素。20減毒活疫苗將病原微生物〔細(xì)菌或病毒〕在人工培養(yǎng)的條件下，促使產(chǎn)生定向變異，使其極大程度地喪失致病性，但仍保持一定的剩余毒力、免疫原性和繁殖能力。細(xì)菌性減毒活疫苗如卡介苗、鼠疫減毒活疫苗；病毒性減毒活疫苗如麻疹減毒活疫苗，脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗。21亞單位疫苗是從細(xì)菌或病毒培養(yǎng)物中，以生物化學(xué)和物理方法提取純化有效特異性抗原制成的疫苗。如流感亞單位疫苗。血凝素(HA)神經(jīng)氨酸酶(NA)2223基因工程疫苗2425血清此類(lèi)免疫制劑屬于特異性免疫球蛋白，具有抗體屬性，輸入人體內(nèi)使之產(chǎn)生被動(dòng)免疫，到達(dá)預(yù)防或治療疾病的目的；抗毒素，如用類(lèi)毒素免疫大動(dòng)物〔馬或騾〕使之產(chǎn)生高效抗體。這種抗體輸入機(jī)體后，能對(duì)相應(yīng)細(xì)菌在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的毒素起中和作用，故名“抗毒素〞，如白喉和破傷風(fēng)毒素；抗血清，用脫毒毒素、細(xì)菌和病毒等作為抗原免疫動(dòng)物，取動(dòng)物血漿蛋白提取其抗免疫球蛋白，如抗蛇毒、抗炭疽和抗狂犬病血清；特異性免疫球蛋白，與抗毒素和抗血清不同的是用抗原免疫人體使之產(chǎn)生特異性抗體，取其血漿，提取和抗原相應(yīng)的特異性免疫球蛋白，因?yàn)樗鼈兪峭N異體的，具有反響小、預(yù)防或治療效果好、注射劑量小和在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，如人血破傷風(fēng)免疫球蛋白和抗乙型肝炎免疫球蛋白。26狂犬病27我國(guó)預(yù)防性疫苗研究使用情況簡(jiǎn)介正在使用的傳統(tǒng)疫苗已更新?lián)Q代的疫苗正在更新?lián)Q代的疫苗正在研發(fā)的新疫苗代表著我國(guó)現(xiàn)時(shí)狀況和開(kāi)展趨勢(shì)！28現(xiàn)在使用的傳統(tǒng)疫苗細(xì)菌性疫苗：

卡介菌、鼠疫、布氏桿菌、炭疽

病毒性疫苗：

麻疹、腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎29卡介苗〔急需有換代產(chǎn)品，但尚未有突破性進(jìn)展〕歷史1921開(kāi)始用于兒童，1928年以后在全世界廣泛使用，至今已接種40億人，現(xiàn)在每年有1億兒童接種。接種方法早期為口服，二十世紀(jì)50年代后改為皮內(nèi)接種。平安性40億人接種，是世界上最平安的疫苗之一。但對(duì)免疫缺陷者不平安。對(duì)感染艾滋病毒者接種卡介菌要慎重。WHO建議可對(duì)無(wú)病癥的感染艾滋病毒者接種卡介苗；而不能給有病癥的患者接種。

30卡介苗〔急需有換代產(chǎn)品，但尚未有突破性進(jìn)展〕使用效果

用卡介苗預(yù)防肺結(jié)核已超70年，各種臨床觀察實(shí)驗(yàn)有數(shù)十次。WHO綜合分析免疫保護(hù)力在50%，但這只是理論計(jì)算數(shù)據(jù)，根據(jù)每年發(fā)病人數(shù)估計(jì)，卡介苗預(yù)防肺結(jié)核的作用十分有限。從人類(lèi)消滅天花的經(jīng)驗(yàn)推測(cè)，疫苗的免疫保護(hù)力必須到達(dá)80%以上才有可能預(yù)防該種傳染病，并進(jìn)一步控制和消滅它。因此卡介苗的效果顯然不盡如意，研制和開(kāi)發(fā)新的結(jié)核疫苗勢(shì)在必行。

對(duì)于防止結(jié)核桿菌的播散，預(yù)防結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核等重癥結(jié)核病的免疫保護(hù)力十分顯著。在屢次大規(guī)模臨床試驗(yàn)中平均保護(hù)力在75%。數(shù)十年來(lái)它拯救了數(shù)百萬(wàn)兒童的生命。對(duì)于預(yù)防腦膜炎和粟粒性結(jié)核來(lái)說(shuō)，在開(kāi)展中國(guó)家繼續(xù)廣泛接種卡介苗的方案是有積極意義的。31卡介苗〔急需有換代產(chǎn)品，但尚未有突破性進(jìn)展〕新疫苗研究

BCG重組疫苗和DNA疫苗

人型結(jié)核桿菌基因在BCG中表達(dá)，19X103和38X103脂蛋白質(zhì)已經(jīng)表達(dá)，其他保護(hù)性抗原基因也在進(jìn)行嘗試。DNA疫苗在小鼠實(shí)驗(yàn)中有保護(hù)效果。

營(yíng)養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗

牛型結(jié)核菌BCG營(yíng)養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗：甲硫氨酸或亮氨酸生物合成缺陷；人型結(jié)核菌BCG營(yíng)養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗：亮氨酸生物合成缺陷，有效，但毒力恢復(fù)頻率高。32已經(jīng)更新?lián)Q代的疫苗多糖疫苗

傷寒Vi多糖疫苗純化疫苗

精制狂犬疫苗、流感亞單位疫苗和裂解疫苗基因工程疫苗

乙肝疫苗33歷史早期使用的傷寒疫苗主要是滅活的全菌體疫苗，經(jīng)工藝的屢次改進(jìn)開(kāi)展成為熱滅活-酚防腐或丙酮滅活全菌體疫苗，保護(hù)率為60-70%，但副反響大。美國(guó)和法國(guó)聯(lián)合研究成功純化傷寒Vi多糖疫苗，商業(yè)化產(chǎn)品1989年問(wèn)世。

使用現(xiàn)狀我國(guó)20世紀(jì)80年代開(kāi)始傷寒Vi多糖疫苗研究，1996年開(kāi)始生產(chǎn)。疫苗經(jīng)肌肉或皮下深部一次性接種，90%以上個(gè)體有4倍以上抗莢膜多糖抗體產(chǎn)生，抗體水平維持3年，但加強(qiáng)免疫沒(méi)有回憶反響，誘生的抗體與首次接種相近。保護(hù)力十分顯著，統(tǒng)計(jì)的2200萬(wàn)人接種人群，6人發(fā)生了傷寒，其中確認(rèn)免疫接種失敗的2人。開(kāi)展趨勢(shì)

傷寒Vi多糖疫苗缺點(diǎn)有兩個(gè)；其一是2歲以下兒童沒(méi)有保護(hù)性免疫反響，其二是沒(méi)有再次接種的免疫記憶反響，因?yàn)槎嗵鞘荰細(xì)胞非依賴(lài)性抗原。因此開(kāi)展多糖蛋白結(jié)合疫苗已在研究中。另外在各種傷寒減毒疫苗加以改造，引入Vi多糖基因。傷寒Vi多糖疫苗34年代國(guó)外發(fā)狀況年代國(guó)內(nèi)發(fā)展?fàn)顩r1908成年腦組織苗1919成年腦組織苗1955幼年腦組織苗不詳幼年腦組織苗1960地鼠腎細(xì)胞苗1980地鼠腎細(xì)胞苗

1994濃縮苗

2000純化精制苗

2001Vero細(xì)胞純化苗狂犬疫苗國(guó)內(nèi)外開(kāi)展比較狂犬疫苗效果和平安評(píng)價(jià)我國(guó)的地鼠腎細(xì)胞苗接種5針后有明顯的保護(hù)，但與國(guó)外的二倍體細(xì)胞苗比較，抗體產(chǎn)生較晚，對(duì)嚴(yán)重復(fù)咬傷者或潛伏期短者不能保護(hù)。按WHO建議，狂犬滅活疫苗的效力必須在2.5U以上，由此研制了濃縮苗。解決了抗原量缺乏的問(wèn)題。濃縮后的細(xì)胞雜質(zhì)增多，使副反響加重，從而有研制了純化苗。純化苗的效果好，副反響低，是我國(guó)目前使用的疫苗。開(kāi)展趨勢(shì)當(dāng)前使用的地鼠腎細(xì)胞純化苗，可能隨著要求的不斷提高，可能對(duì)原代細(xì)胞的外源性因子進(jìn)行嚴(yán)格控制，生產(chǎn)本錢(qián)可能要大幅提高，因此用傳代細(xì)胞生產(chǎn)的疫苗將有可能是下一步的換代產(chǎn)品。法國(guó)的基因工程口服疫苗已經(jīng)應(yīng)用到野生動(dòng)物的免疫，我國(guó)也有同類(lèi)產(chǎn)品在前期研究，但離市場(chǎng)化有較大距離。

35乙肝疫苗歷史1964年發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原，1971年將含有高滴度的HBsAg血漿稀釋后加熱，接種志原者，證明能產(chǎn)生抗體，有保護(hù)力。在此根底上美國(guó)NIH作出了純化血源苗。我國(guó)19890年生產(chǎn)血源苗，多年的應(yīng)用說(shuō)明，血源苗遙效果是理想的，抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率在90%左右。但長(zhǎng)期使用陽(yáng)性有血平安性問(wèn)題，而乙肝病毒無(wú)法在體外培養(yǎng)，因此開(kāi)展基因工程疫苗成為乙肝疫苗換代產(chǎn)品的必然趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)外相繼研制出了真核表達(dá)的乙肝疫苗。乙肝基因工程疫苗乙肝疫苗是目前國(guó)內(nèi)正式使用的唯一一個(gè)基因工程疫苗品種。國(guó)產(chǎn)的是中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院阮力研究員研制的CHO細(xì)胞表達(dá)的乙肝基因工程疫苗，從國(guó)外引進(jìn)的是酵母細(xì)細(xì)胞表達(dá)的乙肝基因工程疫苗，我國(guó)目前這兩種疫苗用于預(yù)防乙肝，血源疫苗已經(jīng)停止生產(chǎn)。

開(kāi)展趨勢(shì)怎么解決5-15%無(wú)反響性。36正在更新?lián)Q代的疫苗百日咳疫苗歷史20世界30年代開(kāi)始使用滅活百日咳菌體疫苗，百日咳的發(fā)病率明顯下降。我國(guó)百日咳的發(fā)病率從1978年到1999年下降了99.6%。HWO估計(jì)，每年有7000萬(wàn)兒童接種該疫苗受到保護(hù)。但接種全菌體疫苗產(chǎn)生的嚴(yán)重副反響使一些國(guó)家接種率下降，隨之又出現(xiàn)百日咳流行，重新接種疫苗后百日咳發(fā)病率又明顯下降。

現(xiàn)在狀況日本于1981年首先研究成功含有百日咳毒素〔PT〕和絲狀血凝素〔FHA〕的無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗，并代替了百日咳菌體疫苗。我國(guó)于1991年研制成無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗。從臨床觀察來(lái)看，無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗與老疫苗相比，免疫效果相當(dāng)或更高，副反響明顯降低。目前全世界有十幾個(gè)國(guó)家推廣使用新疫苗，我國(guó)目前新老疫苗并存，也在逐步推廣。37正在研發(fā)的新疫苗“十一五〞期間，科技部加大了對(duì)疫苗創(chuàng)新研發(fā)的支持力度，立項(xiàng)支持了100多個(gè)疫苗品種的研發(fā)，資助經(jīng)費(fèi)達(dá)3億多元。在國(guó)際艾滋病疫苗研發(fā)遭遇困難的時(shí)候，我國(guó)艾滋病疫苗已經(jīng)啟動(dòng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)；在SARS疫苗、人用禽流感疫苗、重組型肝炎疫苗等研發(fā)方面，我國(guó)已走在世界前列。手足口病疫苗正在研制，乙肝治療性疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)。38疫苗的經(jīng)濟(jì)學(xué)39疫苗的分類(lèi)一類(lèi)疫苗是指政府免費(fèi)向公民提供，公民應(yīng)當(dāng)依照政府的規(guī)定受種的疫苗。一類(lèi)疫苗包括：乙型肝炎疫苗、卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、百白破聯(lián)合疫苗、麻腮風(fēng)聯(lián)合疫苗、甲型肝炎疫苗、流腦疫苗、乙腦疫苗等；二類(lèi)疫苗是指由公民自費(fèi)并且自愿受種的其他疫苗，如水痘疫苗、流感疫苗、b型流感嗜血桿菌疫苗、肺炎疫苗、輪狀病毒疫苗、傷寒Vi多糖疫苗、痢疾疫苗等。40疫苗的價(jià)值疫苗代表了生物醫(yī)學(xué)的最高承諾：疾病預(yù)防！收益>>投入！41疫苗的供給〔國(guó)際〕目前全球約有20家企業(yè)被世界衛(wèi)生組織認(rèn)定為疫苗生產(chǎn)商；最大的5家跨國(guó)企業(yè)是葛蘭素史克、賽諾菲-巴斯德、默克、惠氏制藥、諾華制藥；前四大公司的疫苗銷(xiāo)售額在2007年都超過(guò)20億美元，共占據(jù)了全球約85%的市場(chǎng)份額；葛蘭素史克以占據(jù)世界24%的市場(chǎng)份額位列第一，是目前世界最大的疫苗生產(chǎn)和供給廠商。42疫苗的供給〔國(guó)內(nèi)〕2021年，我國(guó)疫苗市場(chǎng)規(guī)模約為90.2億元。預(yù)計(jì)在未來(lái)幾年，國(guó)內(nèi)疫苗市場(chǎng)年復(fù)合增長(zhǎng)率將超過(guò)15%。從數(shù)量上看，2021年我國(guó)一類(lèi)疫苗占整個(gè)疫苗市場(chǎng)的80%左右；但從銷(xiāo)售收入來(lái)看，我國(guó)一類(lèi)疫苗只占整個(gè)疫苗市場(chǎng)的36%。43疫苗的供給〔國(guó)內(nèi)〕44我國(guó)一類(lèi)疫苗市場(chǎng)我國(guó)一類(lèi)疫苗市場(chǎng)的疫苗供給根本為中生集團(tuán)旗下的六大所所壟斷，占據(jù)了方案疫苗市場(chǎng)的90%，其產(chǎn)品覆蓋國(guó)內(nèi)疫苗產(chǎn)品的絕大局部，方案免疫疫苗規(guī)模的擴(kuò)大，將會(huì)給疫苗供給商帶來(lái)更多的時(shí)機(jī)和利潤(rùn)。45我國(guó)一類(lèi)疫苗的市場(chǎng)走向46我國(guó)二類(lèi)疫苗市場(chǎng)市場(chǎng)規(guī)模從2006年的27.7億元增長(zhǎng)到2021年的57.95億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率到達(dá)28%；我國(guó)二類(lèi)疫苗以狂犬疫苗、流感疫苗、流腦疫苗〔除A群流腦疫苗和A群C群流腦疫苗〕、b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗、水痘、肺炎、乙腦滅活疫苗等為主要品種。47我國(guó)二類(lèi)疫苗市場(chǎng)外資企業(yè)依靠銷(xiāo)售、管理、科研、資本等方面的優(yōu)勢(shì)，在中國(guó)建立了自己的代理機(jī)構(gòu)，從而進(jìn)軍我國(guó)疫苗市場(chǎng)；2021年，外資企業(yè)批簽發(fā)疫苗數(shù)量占二類(lèi)疫苗總量的比重從2006年的10%上升至2021年的17%，但銷(xiāo)售收入那么維持在25%左右。我國(guó)疫苗企業(yè)的力量也在不斷壯大，通過(guò)自主創(chuàng)新，研發(fā)新產(chǎn)品，結(jié)合本錢(qián)和市場(chǎng)方面的優(yōu)勢(shì)，國(guó)產(chǎn)疫苗的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力不斷提升；民營(yíng)企業(yè)疫苗批簽發(fā)數(shù)量占二類(lèi)疫苗的份額持續(xù)增長(zhǎng)，2021年已到達(dá)49%，銷(xiāo)售收入那么從2006年的32%上升到2021年的45%。48疫苗企業(yè)舉例49GSK在中國(guó)的疫苗賀福立適甲型肝炎滅活疫苗雙福立適甲、乙型肝炎聯(lián)合疫苗威可檬水痘減毒活疫苗普祥立適麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹減毒活疫苗賀新立適b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗福祿立適流行性感冒裂解疫苗安在時(shí)重組(酵母)乙型肝炎疫苗英芬立適吸附無(wú)細(xì)胞百日咳、白喉、破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗50511985年中生集團(tuán)在國(guó)內(nèi)最先研制成功乙型肝炎疫苗，經(jīng)十余年的推廣使用，使乙肝傳播得到有效控制，特別是新生兒乙肝感染率已由10%下降到1%；近年來(lái)，中生集團(tuán)又在世界上首先研究出痢疾疫苗、輪狀病毒疫苗等，在國(guó)內(nèi)首先研制成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的乙型腦炎減毒活疫苗、23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗。52我國(guó)疫苗的需求53疫苗細(xì)分市場(chǎng)的需求我國(guó)兒童方案免疫我國(guó)已納入兒童計(jì)劃免疫的疫苗有卡介苗、骨髓灰質(zhì)炎疫苗、百日咳-白喉-破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗、麻疹疫苗、乙肝疫苗5種。54疫苗細(xì)分市場(chǎng)的需求乙肝疫苗需求

來(lái)自衛(wèi)生部網(wǎng)站引用專(zhuān)家的估計(jì)，全國(guó)目前有2000萬(wàn)名慢性乙肝患者。全球感染乙型肝炎病毒人數(shù)為20億，我國(guó)為6.9億；全球乙型肝炎病毒外表抗原攜帶者為3.5億，我國(guó)為2.1億；全球每年死于乙型肝炎病毒感染引起疾病的人數(shù)為75萬(wàn)，我國(guó)為28萬(wàn)人。乙型肝炎流行對(duì)人民健康危害嚴(yán)重，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。我國(guó)每年用于肝炎和肝病的醫(yī)療、保健費(fèi)用高達(dá)1000多億元。我國(guó)乙肝疫苗需求未來(lái)幾年均將保持平穩(wěn)。55疫苗細(xì)分市場(chǎng)的需求56中國(guó)市場(chǎng)潛力巨大！57治療性疫苗的研究58治療性疫苗可打破機(jī)體免疫耐受，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，增強(qiáng)機(jī)體特異性免疫反響，從而起到積極治療作用的疫苗——治療性疫苗。免疫耐受是指對(duì)抗原特異性應(yīng)答的T細(xì)胞與B細(xì)胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞及特異性抗體，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。治療性疫苗能在已患病個(gè)體誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，消除病原體或異常細(xì)胞，使疾病得以治療，是抗病毒、抗腫瘤的新治療手段，主要應(yīng)用于目前尚無(wú)有效治療藥物的疾病，如腫瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反響等。59治療性疫苗與傳統(tǒng)預(yù)防性疫苗的區(qū)別

項(xiàng)目治療性疫苗預(yù)防性疫苗對(duì)象曾感染病毒，已發(fā)病，多為持續(xù)感染的機(jī)體從未感染的健康群體目的治療疾病預(yù)防疾病適用者狀況免疫力低下或有不同程度的免疫缺陷與免疫耐受者健康,免疫功能基本正常抗原要經(jīng)過(guò)分子設(shè)計(jì)、重組構(gòu)建以獲得與天然病毒蛋白結(jié)構(gòu)類(lèi)似的新抗原分子天然結(jié)構(gòu)的病毒蛋白佐劑誘生作用更強(qiáng)的佐劑，如脂質(zhì)體、CpG-ODN等鋁佐劑免疫應(yīng)答類(lèi)型細(xì)胞免疫體液免疫監(jiān)測(cè)手段沒(méi)有確定的檢測(cè)指標(biāo)，要結(jié)合臨床癥狀、體征、疾病等試驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行綜合測(cè)試通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)保護(hù)性抗體效果評(píng)價(jià)有特殊的客觀指標(biāo)，每種疫苗均有待建立評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并需要結(jié)合臨床癥狀及化驗(yàn)指標(biāo)有較成熟的客觀指標(biāo)(抗體測(cè)定)，結(jié)果準(zhǔn)確、可靠不良反應(yīng)伴有免疫損傷及其他不良反應(yīng)無(wú)病理作用適應(yīng)范圍傳染性疾病和非傳染性疾病(腫瘤、高血壓、糖尿病、alzheimer病、自身免疫、過(guò)敏反應(yīng)等)傳染性疾病60治療性疫苗的作用機(jī)制

治療性疫苗應(yīng)用對(duì)象為已感染病毒的個(gè)體，此時(shí)機(jī)體已具有病毒的抗原，但由于機(jī)體免疫應(yīng)答部份低下或欠缺，從而不能支撐正常作用。解釋?zhuān)褐委熜砸呙缤ㄟ^(guò)不同途徑將微生物抗原提呈免疫系統(tǒng)，彌補(bǔ)或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答反響〔尤其是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的殺傷活性〕，從而到達(dá)去除病毒的治療作用。機(jī)體接受治療性疫苗后，刺激T/B細(xì)胞增殖，激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。例如，卡介苗治療腫瘤就是通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用而治療腫瘤，也就是說(shuō)在使患者的免疫系統(tǒng)在對(duì)新的基因重組體產(chǎn)生反響的同時(shí)，也排斥打擊自身類(lèi)似病原，從而到達(dá)治療的效果。61研究注意免疫原的選擇與優(yōu)化

治療性疫苗所用免疫原的選擇需在深入研究治療對(duì)象的免疫應(yīng)答根底上選定。根據(jù)病原學(xué)的特點(diǎn)，一般選用的微生物抗原應(yīng)為能引起中和性抗體及可誘生殺傷性T細(xì)胞〔CTL〕免疫應(yīng)答的抗原；但還必須考慮患者的免疫應(yīng)答，即患者已產(chǎn)生和未產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。為了更有效地刺激患者的免疫應(yīng)答，有學(xué)者開(kāi)展了嵌合免疫原或聯(lián)合免疫原型的疫苗。62研究注意動(dòng)物模型的建立為考核治療性疫苗的療效，需要建立模擬人體感染的動(dòng)物模型。一種是在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，如黑猩猩，猿猴中尋找相似的持續(xù)感染，如猴免疫缺陷病〔SIV〕，或是在非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中尋找類(lèi)似感染，如類(lèi)似人乙肝病毒的土撥鼠或鴨乙肝動(dòng)物模型；或模擬人HSVⅡ，在雌性豚鼠中建立生殖道皰疹病毒感染等。另一種建立有病毒基因整合的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，如用HBV基因建立的轉(zhuǎn)基因小鼠。63研究注意臨床應(yīng)用的重要性治療性疫苗和預(yù)防性疫苗的很重要區(qū)別是前者需要臨床醫(yī)生的積極參與〔禁忌癥與適應(yīng)癥〕。由于治療性疫苗的對(duì)象是患者，因此常伴有免疫低或其他病理變化，在使用疫苗時(shí)需較預(yù)防性疫苗更為慎重。選擇對(duì)象時(shí)應(yīng)有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每種疫苗的療效也應(yīng)用不同的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在免疫應(yīng)答出現(xiàn)時(shí)還可能伴有免疫損傷而出現(xiàn)不良反響，需要醫(yī)生協(xié)同進(jìn)行判斷。64治療性疫苗的根本類(lèi)型蛋白質(zhì)復(fù)合重構(gòu)治療性疫苗細(xì)胞疫苗基因疫苗65蛋白質(zhì)復(fù)合重構(gòu)治療性疫苗

治療性疫苗靶抗原的結(jié)構(gòu)或組合需相近又有異于傳統(tǒng)疫苗的靶抗原，能喚起患病機(jī)體的功能性免疫應(yīng)答。實(shí)踐證明可從以下三方面對(duì)蛋白質(zhì)疫苗進(jìn)行改造：1〕在蛋白質(zhì)水平上進(jìn)行修飾，如脂蛋白化；2〕在組合上進(jìn)行多蛋白的復(fù)合及多肽偶聯(lián)；3〕在結(jié)構(gòu)或構(gòu)型上加以改造，如固相化、交聯(lián)、結(jié)構(gòu)外顯及構(gòu)象限定等。66細(xì)胞疫苗以細(xì)胞為組成的疫苗主要有腫瘤細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞〔DC〕疫苗。以各種輔助分子修飾腫瘤細(xì)胞或DC細(xì)胞可增強(qiáng)其免疫原性，到達(dá)治療的目的。修飾可發(fā)生于多個(gè)環(huán)節(jié)，如偶聯(lián)表達(dá)，共構(gòu)建、質(zhì)粒轉(zhuǎn)染、共注射等。2021年4月，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)應(yīng)用細(xì)胞腫瘤疫苗〔Provenge〕治療前列腺癌，該疫苗是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的自體細(xì)胞免疫治療藥物，利用患者自身的抗原遞呈細(xì)胞來(lái)刺激患者的自身免疫系統(tǒng)，從而對(duì)抗前列腺癌。67基因疫苗基因疫苗又稱(chēng)DNA疫苗，其原理是通過(guò)將編碼抗原的質(zhì)粒直接導(dǎo)入機(jī)體組織，在注射局部表達(dá)該抗原，從而誘生抗原特異性體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答?；蛞呙鐑?yōu)點(diǎn)如下：〔1〕可在基因水平上操作和改造；〔2〕體內(nèi)表達(dá)抗原，使其與天然抗原在空間構(gòu)象，抗原性上更為接近；〔3〕可模擬體內(nèi)感染過(guò)程及天然抗原的MHCI和MHCII的呈遞過(guò)程；〔4〕可誘生抗體和特異性CTL應(yīng)答；〔5〕生產(chǎn)周期短，經(jīng)濟(jì)實(shí)用。68某些人類(lèi)治療性疫苗的研究現(xiàn)狀A(yù)IDS疫苗艾滋病目前尚無(wú)一種有效的治療措施，治療性疫苗為艾滋病的研究提供了嶄新的思路。目前應(yīng)用DNA免疫和用抗原抗體重組方法制備新型的HIV治療性疫苗正在進(jìn)行中。研究結(jié)果顯示，不同的艾滋病疫苗分別具有很好的耐受性，使T細(xì)胞產(chǎn)生CTL反響和抗體反響，即產(chǎn)生廣泛的HIV特異性免疫反響。69某些人類(lèi)治療性疫苗的研究現(xiàn)狀乙型肝炎治療性疫苗慢性HBV感染者或攜帶者具有發(fā)生肝細(xì)胞癌的潛在危險(xiǎn)，而至今尚無(wú)有效治療乙型肝炎的藥物。目前，乙肝治療性疫苗的研究在多分子蛋白疫苗、抗原抗體復(fù)合物表位疫苗及DNA疫苗方面均取得一定的進(jìn)展，為治療慢性乙肝提供了新的手段。據(jù)統(tǒng)計(jì)，到2021年1月為止，