奧拉西坦生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料

奧拉西坦原料資料編號(hào)8PAGE12目錄一、奧拉西坦基本性狀資料二、合成工藝路線的選擇三、工藝流程圖四、詳細(xì)操作4.1中間體3-羥基-2-吡咯烷酮合成4.2中間體2-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成4.3奧拉西坦的合成4.4產(chǎn)品質(zhì)量控制過(guò)程4.5多批次小試試驗(yàn)結(jié)果4.6工藝驗(yàn)證五、奧拉西坦中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制方法六、三廢處理原則及具體處理方案6.1處理原則6.2處理原則圖6.3具體處理方案七、試劑和中間體來(lái)源奧拉西坦生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料一、奧拉西坦基本資料【中文名稱】奧拉西坦【英文名稱】Oxiracetam【中文化學(xué)名稱】2-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺【英文化學(xué)名稱】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide【結(jié)構(gòu)式】【化學(xué)式】C6H10N2O3【分子量】158.16【CAS號(hào)】62613-82-5二、合成工藝路線的選擇根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，奧拉西坦基本上都由2-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯經(jīng)氨解反應(yīng)而得到奧拉西坦。主要路線如下:1、亞胺二乙酸乙酯與乙氧羰基乙酰氯反應(yīng)，經(jīng)縮合、脫羧、還原和氨解得到奧拉西坦[1][2]。2、4-氯-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺反應(yīng)得到奧拉西坦[3][4]，收率70%。3、4-氯-3-羥基-丁酸酯和甘氨羧酸酯反應(yīng)，得到3-羥基-2-酮-1-乙酸酯，最后得到奧拉西坦，【6】【7】收率50%。4、4-氯-3-羥基-丁酸酯或3，4-環(huán)氧丁酸酯與氨基乙腈反應(yīng)，然后水解氨解得到奧拉西坦【8】。5、雙烯酮氯化為氯乙酰乙酰氯，與甘氨酰胺或甘氨酸酯反應(yīng)得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯，然后硼氫化鈉還原，環(huán)合得到奧拉西坦【9】【10】。6、4-氨基-3-羥基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反應(yīng)，對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)，然后環(huán)合，與溴乙酸乙酯反應(yīng)，水解，氨解得到奧拉西坦【11】【12】。7、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反應(yīng)，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸，然后水解得到2，4-二酮吡咯-1-乙酸，銣炭還原得到4-羥基-吡咯-2-酮-1-乙酸，與乙醇成酯，氨解得到奧拉西坦【14】【15】。8、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3，4-環(huán)氧丁酸甲酯反應(yīng)得到奧拉西坦【18】。參考以上各專利路線：奧拉西坦的精制方法，將奧拉西坦從含混合溶液以及活性炭脫色后析出，通過(guò)該方法能有效的改變產(chǎn)品顏色，同時(shí)也能夠有效的除去雜質(zhì)，得到高純度的產(chǎn)品。考慮到合成過(guò)程中的能耗、污染、反應(yīng)溫和操作簡(jiǎn)潔等，我們選擇工藝路線如下：A.選擇4-氯乙酰乙酰乙酯還原得到4-氯-3-羥基丁酸乙酯與甘氨酰胺反應(yīng)得到奧拉西坦。向2000ml反應(yīng)瓶中加入無(wú)水乙醇1000ml，4-氯乙酰乙酸乙酯168g（1mol，純度98%），將此混合物邊攪拌邊加熱至30～40℃，分批加入硼氫化鉀13g（0.25mol），并保溫?cái)嚢?小時(shí)，板層分析，蒸除乙醇，蒸餾得到4-氯-3-羥基丁酸乙酯在1500ml反應(yīng)瓶中加入1000ml乙醇，111g（1mol）甘氨酰胺鹽酸鹽和106g（1mol）碳酸鈉和167g（1mol）4-氯-3-羥基丁酸乙酯攪拌回流24小時(shí)，板層分析，得到110g奧拉西坦，收率70%。B.選擇4-氯乙酰乙酸乙酯與硼氫化鈉反應(yīng)，得到4-氯-3-羥基丁酸乙酯，與疊氮鈉反應(yīng)得到4-氨基-3-羥基丁酸乙酯，然后環(huán)合得到3-羥基吡咯-2-酮，與氯乙酸乙酯反應(yīng)得到3-羥基吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯，氨解得到奧拉西坦。向20000ml反應(yīng)瓶中加入無(wú)水乙醇10000ml，4-氯乙酰乙酸甲酯1520g（10mol，純度98%），將此混合物邊攪拌邊加熱至30～40℃，分批加入硼氫化鉀130g（2.5mol），并保溫?cái)嚢柘?0000ml反應(yīng)瓶中投入4-氯-3-羥基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基異丁基酮（4000ml）攪拌混合，投入疊氮鈉230g（3.6mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流攪拌11小時(shí)，冷卻過(guò)濾除去鹽，蒸除溶劑，乙酸乙酯萃取，干燥，以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%鈀炭（25g）加入，室溫常壓通入氫氣攪拌5小時(shí)，過(guò)濾除去鈀炭，蒸餾除去溶劑，產(chǎn)品在丙酮-水重結(jié)晶得到白色結(jié)晶3-羥基-吡咯-2-酮230向反應(yīng)瓶中加入乙腈5000ml，和3-羥基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇鈉350g（5mol），攪拌升溫70℃反應(yīng)24小時(shí)，直到溶解。將551.4kg（7.3mol）3-羥基-吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯溶解在10000ml甲醇中，用液氨0℃飽和，室溫保持1小時(shí)，析出白色固體，過(guò)濾，用少量甲醇洗滌，干燥得到720g三、工藝流程圖（見(jiàn)下圖）奧拉西坦合成工藝框圖奧拉西坦合成工藝框圖乙醇硼氫化鈉（30～40乙醇硼氫化鈉（30～40℃）氯乙酰乙酸乙酯室溫?cái)嚢?0h室溫?cái)嚢?0h4-氯-3-羥基丁酸甲酯DMAP4-氯-3-羥基丁酸甲酯DMAP甲基異丁基酮鈀炭鈀炭中間體1中間體1乙腈乙腈反應(yīng)液反應(yīng)液24h滴加試劑中間體2滴加試劑中間體2水水反應(yīng)液反應(yīng)液戊醇戊醇加熱，回流，析晶（加熱，回流，析晶（奧拉西坦）抽濾，回收醇抽濾，回收醇抽濾，回收醇醇純化抽濾，回收醇醇純化兩次，干燥至晶體，干燥固體（奧拉西坦）固體（奧拉西坦）熱水溶解，活性碳脫色至熱水溶解，活性碳脫色至析晶析晶濾液集中處理抽濾濾液集中處理抽濾濾餅（奧拉西坦），減壓干燥濾餅（奧拉西坦），減壓干燥奧拉西坦奧拉西坦四、詳細(xì)操作4.1中間體13-羥基-吡咯-2-酮的合成4.1.1投料配比（見(jiàn)表表8-1物料名稱摩爾質(zhì)量投料量投料量（mol）摩爾比4-氯-3-羥基丁酸甲酯1525003.31甲基異丁基酮4000ml疊氮鈉652303.51.06DMAP12240.30.330.1甲醇2500ml5%鈀炭25g4.2向10L反應(yīng)瓶中投入4-氯-3-羥基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基酮（4000ml）攪拌混合，投入鈉230g（3.5mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流攪拌11小時(shí)，冷卻過(guò)濾除去鹽，蒸除溶劑，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除結(jié)晶得到4-疊氮3-羥基丁酸甲酯。以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%鈀炭（25g）加入，室溫常壓通入氫氣攪拌5小時(shí)，過(guò)濾除去鈀炭，蒸餾除去溶劑，產(chǎn)品在丙酮-水重結(jié)晶得到白色結(jié)晶3-羥基-吡咯-2-酮230g。收率為70%?！痉磻?yīng)終點(diǎn)確定】TLC監(jiān)測(cè)（硅膠GF254薄層板，展開(kāi)劑石油醚：乙酸乙酯＝30：70）4.2中間體22-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的合成4.2.1投料配比（見(jiàn)表8-表8-2物料名稱摩爾質(zhì)量投料量（g）投料量（mol）摩爾比中間體1101520g51乙腈5000ml氯乙酸乙酯122610g514.2向反應(yīng)瓶中加入乙腈5000ml，和3-羥基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇鈉350g（5mol），攪拌升溫70℃反應(yīng)24小時(shí)，直到溶解。將610g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反應(yīng)液中，同樣溫度反應(yīng)5小時(shí)，冷卻去渣，蒸餾除去溶劑，減壓蒸餾得到產(chǎn)品600g,收率70%，沸點(diǎn)180℃／1mmHg。純度為【反應(yīng)終點(diǎn)確定】TLC監(jiān)測(cè)（硅膠GF254薄層板，展開(kāi)劑石油醚：乙酸乙酯＝30：70）4.2【純度檢查】HPLC檢測(cè)，用氰基鍵合硅膠為填充劑，以乙腈：水（6：94）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)214nm。測(cè)定法：取中間體用流動(dòng)相溶解制成1ml約含20mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液，精密量取供試品溶液l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計(jì)算，峰面積不得少于90%4.5多批次小試試驗(yàn)結(jié)果具體數(shù)據(jù)整理如下，見(jiàn)表8-4。表8-4小試結(jié)果匯總表反應(yīng)步驟批次投料量(g)產(chǎn)出(g)單步收率（%）單步平均收率（%）質(zhì)量第一步061206013500161570.2471.26合格061226013500165572.00合格070105013500164071.54合格第二步061211011210145071.3271.35合格061228011300156072.05合格061228021040123070.46合格070111011130134071.56合格第三步07030601140072065.2065.36合格07040501150077064.65合格070406022500130066.23合格4.6工藝驗(yàn)證按照有關(guān)文件要求，我們對(duì)奧拉西坦的合成工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證，以驗(yàn)證車間生產(chǎn)系統(tǒng)，按照該生產(chǎn)工藝規(guī)程是否能確實(shí)如一的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的產(chǎn)品。奧拉西坦生產(chǎn)進(jìn)行連續(xù)三批的工藝驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證涉及主要工序表8-5表8-5奧拉西坦原料藥合成工藝驗(yàn)證工序及結(jié)果工序質(zhì)量控制點(diǎn)控制項(xiàng)目控制指標(biāo)檢驗(yàn)方法結(jié)果中間體1制備中間體溫度回流溫度計(jì)符合規(guī)定反應(yīng)I時(shí)間≥10h計(jì)時(shí)器符合規(guī)定通氫氣溫度室溫溫度計(jì)符合規(guī)定壓力壓力壓力表符合規(guī)定中間體2制備中間體溫度≤8溫度計(jì)符合規(guī)定反應(yīng)II時(shí)間≥20h計(jì)時(shí)器符合規(guī)定滴加氯乙酸乙酯溫度≤8溫度計(jì)符合規(guī)定反應(yīng)溫度≤8溫度計(jì)符合規(guī)定反應(yīng)時(shí)間≥5h計(jì)時(shí)器符合規(guī)定成品制備反應(yīng)溫度≤5溫度計(jì)符合規(guī)定反應(yīng)時(shí)間≥1h計(jì)時(shí)器符合規(guī)定加熱回流溫度60～85溫度計(jì)符合規(guī)定干燥溫度50～60溫度計(jì)符合規(guī)定壓力≤0.08MPa真空表符合規(guī)定奧拉西坦原料藥經(jīng)過(guò)連續(xù)三批工藝驗(yàn)證，工藝過(guò)程可控、有效及穩(wěn)定。三批樣品的投料量、收率及質(zhì)量見(jiàn)表8-5。表8-5工藝驗(yàn)證三批樣品數(shù)據(jù)匯總表反應(yīng)步驟批次投料量產(chǎn)出單步收率單步平均收率質(zhì)量114500211272.8672.71合格24500207671.63合格34500213473.63合格212000246072.0572.17%合格22000245472.17合格32000247072.29合格312400124863.5864.35%合格22400125663.98合格32400128665.51合格總收率133.37%33.76%—233.07%334.86%五、奧拉西坦中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制方法中間體1：中間體4-羥基-2-（吡咯烷-2-酮-1-基）的制備質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：1.性狀：白色結(jié)晶；2.純度檢查：HPLC檢測(cè)，用氰基鍵合硅膠為填充劑，以乙腈：水（6：94）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)214nm。測(cè)定法：取中間體用流動(dòng)相溶解制成1ml約含20mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液，精密量取供試品溶液l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計(jì)算，峰面積不得少于90%中間體2：1-（4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的制備質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：1.性狀：油狀液體；2.純度檢查：HPLC檢測(cè)，用氰基鍵合硅膠為填充劑，以乙腈：水（6：94）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)214nm。測(cè)定法：取中間體用流動(dòng)相溶解制成1ml約含20mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液，精密量取供試品溶液l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計(jì)算，峰面積不得少于90%。六、三廢處理原則及具體處理方案6.1處理原則（1）甲醇、乙腈、甲基異丁基酮等有機(jī)溶劑和鈀炭回收后循環(huán)使用；（2）活性碳和回收溶劑后的少量殘留集中焚燒，無(wú)水硫酸鈉干燥劑掩埋；（3）無(wú)機(jī)廢水主要通過(guò)調(diào)節(jié)pH值后，集中處理；（4）廢氣主要是氨氣，水吸收后用酸液中和。6.2處理原則圖回收循環(huán)使用1.有機(jī)溶劑鈀炭回收循環(huán)使用1.有機(jī)溶劑鈀炭殘?jiān)?殘?jiān)?活性炭焚燒或掩埋焚燒或掩埋生化處理后排放3.生化處理后排放3.廢水有機(jī)廢水有機(jī)廢水調(diào)節(jié)PH處理調(diào)節(jié)PH處理無(wú)機(jī)廢水無(wú)機(jī)廢水4.廢氣氨氣中和處理4.廢氣氨氣中和處理6.3具體處理方案（1）在合成中間體中有機(jī)溶劑主要有甲醇、乙腈、甲基異丁基酮，可以通過(guò)回收重復(fù)利用，殘?jiān)蟹贌幚恚粺o(wú)機(jī)殘雜主要是干燥劑硫酸鈉，無(wú)機(jī)廢水主要為氫氧化鈉、氯化鈉溶液，通過(guò)中和達(dá)到中性。（2）在合成終產(chǎn)品奧拉西坦過(guò)程中，有機(jī)溶劑主要為甲醇，可以通過(guò)回收重復(fù)利用；無(wú)機(jī)殘雜主要是活性碳，可以采用掩埋的方式處理。（