藥物毒理學(xué)知識點總結(jié)

藥物毒理學(xué)知識點總結(jié)藥物毒理學(xué)是在解剖學(xué)、遺傳學(xué)、動物學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等學(xué)科基礎(chǔ)上發(fā)展起來的應(yīng)用學(xué)科。自20世紀(jì)90年代興起后，就一直受到人們的重視，特別是在新藥的研究開發(fā)和注冊管理中發(fā)揮著重要的作用。藥物毒理學(xué)通過對藥物的一般毒性、特殊毒性以及對靶器官毒性作用及制研究，為正確評價藥物的安全性、危性提供了科學(xué)依據(jù)，并對臨床安全用藥提供指導(dǎo)。第一節(jié)概述一、藥物毒理學(xué)的定義藥物毒理學(xué)（drugtoxicology）是研究藥在一定條件下對生物體的損害作用，并對藥物毒性作用進(jìn)行定性、定量評價以及對靶器官毒性作用機(jī)制進(jìn)行研究的一門科學(xué)。藥物毒理學(xué)研究的毒性數(shù)據(jù)是評價藥物安全性的唯一依據(jù)。同時也是新藥評審的重點內(nèi)容之一。從生物學(xué)的觀點看，一種藥物的毒性是由許多可變因素決定的，并受到多種因素的影響，如藥物的理化性質(zhì)、吸收途徑、進(jìn)入生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)化過程及所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)是否可逆等。此外，毒性反應(yīng)并不限于一般的反應(yīng)，在劑量足夠大時幾乎所有的藥物都產(chǎn)生特殊類型的毒性。例如損害某一特殊器官，或某一特殊的酶活性受到影響而引起中毒癥狀。藥物毒理學(xué)與藥理學(xué)區(qū)別在于藥物毒理學(xué)研究藥物的毒性，探討藥物對人的危害及防止發(fā)生危害的安全劑量。而藥理學(xué)研究藥物在預(yù)防、治療或診斷疾病中的作用及其有效劑量。藥物毒理學(xué)與藥理學(xué)是一個問題的兩個方面，為了達(dá)到既不妨礙任何有發(fā)展前景的藥物進(jìn)入市場，又能使藥物的毒副作用降至最低限度這一最終目標(biāo)，藥物毒理學(xué)經(jīng)歷過從體內(nèi)到體外，從一般常規(guī)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，從盲目測試到科學(xué)選擇，從病理觀察到機(jī)制的研究過程以及從被動參與到主動指導(dǎo)，從群體評價到個體預(yù)測的發(fā)展道路。因此，未來的藥物毒理學(xué)將更為客觀科學(xué)，能更好地為新藥的研究開發(fā)服務(wù)。二、藥物毒理學(xué)研究目的和意義藥物的治療作用與毒性作用是對立統(tǒng)一的矛盾體，藥物毒理學(xué)是藥理學(xué)的延伸和深入，辯證地理解這一矛盾關(guān)系，從而合應(yīng)用治療藥物并不斷發(fā)現(xiàn)新的藥物，這一點在人類早期的醫(yī)藥書籍就有明確的體現(xiàn)。中國古代流傳著神農(nóng)嘗百草，一日遇七十毒的說法，嘗百草的目的是為了發(fā)現(xiàn)治病救人的良藥，而這一過程往往又與毒物的發(fā)現(xiàn)是平行的。由此可以略見人類早期對藥物與毒物這一辯證關(guān)系的理解，這些早期發(fā)現(xiàn)的毒素（toxin）包括有毒的植物，如毒草、毒芹等；動物性毒素（zootoxin），如蛇毒、蝎毒、蜂毒等；礦物性毒物，如砷、鉛等。人們一方面努力發(fā)掘這些物質(zhì)的治療作用，另一方面也在不斷地努力去發(fā)現(xiàn)、發(fā)展預(yù)防和解毒的方法，因此推動了醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展。后藥物作用具有兩重性，一方面可以給人們帶來福音，造福于人類；另一方面或多或少會對用藥的人產(chǎn)生一定的有害作用（harmfuleffect）。16世紀(jì)瑞士毒理學(xué)家Paracelus（約1493～1541）的那句名言：“Whatistherethatisnotpoison？Allthingsarepoisonandnothingiswithoutpoison，Solelythedosedeterminesthatisnotapoison”。提示藥物在臨床上表現(xiàn)的是治療作用還是毒性作用往往由劑量決定。藥物毒理學(xué)研究可幫助我們發(fā)現(xiàn)受試藥物的毒副作用及毒性劑量，以評價新藥的開發(fā)價值，為進(jìn)一步毒性研究和（或）臨床研究劑量設(shè)計提供依據(jù)。另一方面有助于臨床醫(yī)生合理用藥。眾所周知只有安全的醫(yī)生而從來就沒有安全的藥物，而這種安全的醫(yī)生來源于對藥物毒理學(xué)知識的詳盡了解。藥物毒理學(xué)的研究可明確藥物毒性作用的靶組織或靶器官（targetorgan），進(jìn)而確定藥物毒性作用的機(jī)制。因為藥物并不是對有組織或器官都具有同等強(qiáng)度的作用盡管原因不明，但靶器官的確定往往有助于分析藥物毒性作用機(jī)制。毒性機(jī)制的研究是藥物毒理學(xué)研究的中心環(huán)節(jié)，它既對已發(fā)現(xiàn)的毒性作用的性質(zhì)加以認(rèn)識，同時也可指導(dǎo)進(jìn)一步的毒性研究工作，為臨床安全用藥提供一定的安全保證。藥物毒理學(xué)利于了解藥物毒性作用的可變性。有些藥物在治療劑量下，其毒性作用會伴隨治療作用同時出現(xiàn)，另一些藥物則可能由于誤用、濫用或故意超劑量使用（如自殺）而產(chǎn)生某些毒性作用。藥物的毒是否可逆，在停藥或采取某些治療后被毒性作用所損害的正常生理功能是否可以恢復(fù)是至關(guān)重要的問題之一，在新藥的研究開發(fā)中也是決定藥物命運的重要依據(jù)之一。藥物毒性的可逆性問題近年來也引起了藥物研究人員的日益重視。藥物毒理學(xué)也研究解毒藥及藥物中毒后的解救措施。這是藥物毒理學(xué)研究中最為古老的問題，但隨著科學(xué)的發(fā)展，也被賦予了新的意義。此項目的是基于前述的毒性作用及其機(jī)制，同時也有賴于現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)知識的綜合應(yīng)用，是現(xiàn)代藥物毒理學(xué)研究中的一個較高層次的研究領(lǐng)域。由于藥物毒理學(xué)在上述幾個方面研究的深入，也可以補(bǔ)充或更新遺傳學(xué)、分子生物學(xué)領(lǐng)域的知識。例如，由于藥物對基因的毒性作用導(dǎo)致出現(xiàn)染色體核型改變或基因重排，由此帶來細(xì)胞分化上的變異（致癌或組織、胚胎發(fā)育的異常（致畸）。對其中因果關(guān)系的研究無疑將豐富分子生物學(xué)、遺傳學(xué)的知識。藥物毒理學(xué)研究利于開發(fā)新藥。很明顯，隨著對藥物毒性作用的深入了解，從藥物毒理學(xué)研究中很有可能“偶然”發(fā)現(xiàn)新的治療藥物，例如氯丙嗪、青霉素等的發(fā)現(xiàn)此外，通過新藥臨床前毒理研究，對毒性作強(qiáng)、毒性癥狀發(fā)展迅速、安全范圍小的藥物，為臨床研究中的解毒措施提供參考依據(jù)。藥物的毒性研究與安全性評價在新藥的開發(fā)研制階段尤為重要，一個藥物的開發(fā)往往要花費大量的資金，盡可能早地發(fā)現(xiàn)毒性作用可以提高新藥研究的效率，節(jié)省研究開發(fā)成本，縮短高效低毒新品種的研制周期。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度可發(fā)現(xiàn)藥物毒理學(xué)研究的意義至關(guān)重要。三、藥物毒理學(xué)研究任務(wù)藥物毒理學(xué)擔(dān)負(fù)著對已上市藥物和新藥對健康影響的安全評價，探討藥物對靶器官的毒性作用機(jī)制和對人的危害及防止發(fā)生危害安全劑量。沒有這門科學(xué)，人們就無法去認(rèn)識對人類健康具有潛在危險的藥物。例如長期服用嗎啡后能引起成癮性中毒，孕婦服用反應(yīng)停后引起致畸，環(huán)磷酰胺既致突變作用又有致癌作用等。又如一種名為羥胺硫蒽酮（hycanthone）的藥物，可用于治療曼氏血吸蟲病，從20世紀(jì)60年代開始，在非洲和巴西等國曾廣泛使用，直到1977年以后用Ames方法檢測發(fā)現(xiàn)羥胺硫蒽酮有極強(qiáng)的誘變性和致畸作用，而被禁止使用。特別是新藥不斷問世的今天，如果沒有藥物毒理學(xué)這門科學(xué)對藥物毒性進(jìn)行全面深入的研究，新藥無法研制成功并得以泛應(yīng)用。因此，藥物毒理學(xué)對藥物毒性的研，無論過去、現(xiàn)在和將來對人類的健康都將起到重要的作用。四、藥物毒理學(xué)研究內(nèi)容（1）藥物對靶器官毒性作用機(jī)制的研究包括藥物對肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的毒性作用及機(jī)制研究等。（2）對藥物進(jìn)行一般毒性作用的研究包括單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗和局部毒性試驗。（3）對藥物進(jìn)行特殊毒性研究包括生殖毒性試驗（一般生殖試驗、致畸試驗和圍生期試驗）、遺傳毒性試驗（致突變試驗）致癌試驗、藥物依賴性試驗及毒性試驗中的病理學(xué)檢查。藥物毒理學(xué)研究的最終目的是研究藥物對機(jī)體的損害作用（毒性作用）及其機(jī)制但在人體的研究實際上難以實現(xiàn)。因此，藥物毒理學(xué)主要是借助于對動物的毒性試驗，再外推到人。由于動物，特別是哺乳動物和人體在解剖、生理和生化代謝過程方面有很多相似之處，這就是利用動物試驗的結(jié)果，可以作為外推到人的基礎(chǔ)。五、藥物毒理學(xué)研究方法以動物試驗為主，也可用體內(nèi)試驗（invivotest）和體外試驗（invitrotest）。1．體內(nèi)試驗也稱為整體動物試驗。嚴(yán)格控制實驗條件，使物接受藥物，然后觀察藥物引起的各種功能或形態(tài)的變化。實驗多采用哺乳動物例如，大鼠、小鼠、豚鼠、家兔倉鼠（hamster）、狗和猴等。檢測藥物的一般性，多在整體動物中進(jìn)行，例如單次給藥毒性試驗，重復(fù)給藥毒性試驗，局部毒性試驗，致癌試驗等。哺乳動物體內(nèi)試驗是藥物毒理學(xué)的基本研究方法。2．體外試驗利用游離器官，培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行藥物毒理學(xué)研究，多用于藥物對機(jī)體急性毒性作用的初步篩檢以及作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過程的研究。（1）游離器官利用器官灌流技術(shù)將特定的液體通過血管流經(jīng)某一離體的臟器（肝臟、腎臟、肺、腦等），借此可使離體臟器在一定時間內(nèi)保持存活狀態(tài)，與藥物接觸，觀察藥物在該臟器出現(xiàn)的有害作用以及藥物在該臟器中的代謝情況。（2）細(xì)胞利用從動物臟器新分離的細(xì)胞（原代細(xì)胞，primarycell）或經(jīng)傳代培養(yǎng)的細(xì)胞如細(xì)胞株（cellstrain）及細(xì)胞系（cellline）進(jìn)行藥物的毒性研究。（3）細(xì)胞器（organelle）將細(xì)胞制作勻漿，進(jìn)一步離心分離成為不同的細(xì)胞或組分，例如線粒體、微核體、細(xì)胞核等，用于試驗研究。（4）體內(nèi)試驗和體外試驗各有其優(yōu)點和局限性，應(yīng)主要根據(jù)試驗的目的和要求采用最適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行，并且互相驗證。六、毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科對于毒理學(xué)分支學(xué)科的劃分，與編者對毒理學(xué)內(nèi)涵的理解及各分支學(xué)科所側(cè)重的方面有關(guān)，但目前分為三類。（1）按研究對象分類：藥物毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、化學(xué)品毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、動物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、管理毒理學(xué)等。（2）按研究的學(xué)科分類：生化毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)、分子毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)等。（3）按研究的靶器官與組織分類：心臟毒理學(xué)、肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、血液系統(tǒng)毒理學(xué)、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)等。致突變、致畸、致癌作用以及毒理學(xué)方法也屬毒理學(xué)的分支?？傊?，毒理學(xué)的分類可按不同目的與需要而有所不同，藥物毒理學(xué)就是根據(jù)毒理學(xué)的發(fā)展與需要而獨立出來的學(xué)科。藥物毒理學(xué)與生物學(xué)的其他學(xué)科也有著千絲萬縷的聯(lián)系。藥物毒理學(xué)本身是一個多學(xué)科交叉的學(xué)科，必須借助各相關(guān)學(xué)科的技術(shù)開展自身的工作。例如大部分藥物的毒性試驗是在動物體內(nèi)進(jìn)行的，所以在藥物毒理學(xué)研究團(tuán)隊中除有藥理、生理學(xué)工作者外，動物學(xué)研究人員亦起著關(guān)鍵作用。為了評價藥物對生殖、胚胎發(fā)育、胎兒、新生兒的影響，藥物毒理學(xué)必須植根于組織胚胎學(xué)、遺傳學(xué)及生物學(xué)之中；為了對藥物的毒性作用機(jī)制做出正確的判斷，藥物毒理學(xué)工作者就必須借助于細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)的許多知識和技術(shù)；同時，受過良好練的病理學(xué)家可以提供藥物的靶器官效應(yīng)的最終測定結(jié)果。隨著人們對藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化及排泄與毒性作用之間關(guān)系的深入了解，使藥代動力學(xué)成為藥物安性評價不可缺少的組成部分，形成了藥物的毒代動力學(xué)（toxicokinetics）這一新興科，從另一角度看，毒理學(xué)研究內(nèi)容也構(gòu)成了上述各學(xué)科研究的必然組成部分。七、藥物毒理學(xué)發(fā)展簡史任何一門科學(xué)都是勞動人民在生產(chǎn)實踐中不斷總結(jié)發(fā)展起來的。人們通過實踐使它不斷得到充實，提高和完善，最后才成為一門學(xué)科。藥物毒理學(xué)當(dāng)然也不例外，它的發(fā)展也正在經(jīng)歷不斷地充實、提高和不斷完善的各個階段。原始社會，人們通過狩獵，捕撈和采集獲得食物。在食用過程中偶然地發(fā)現(xiàn)某些植物、動物的藥性或毒性，引起嘔吐或腹瀉等，所以中國古代稱“食藥同源”。以后逐漸懂得利用有毒物質(zhì)（如箭毒、烏頭）作為狩獵的工具和武器。人類社會不斷發(fā)展前進(jìn)，到了農(nóng)業(yè)時代民多粒食，遇毒則漸少，嘗草木治病的知識漸增，尋草木治病者多，千中得一，積少成多，代代相傳，“本草”而生。草木多毒，故傳說“神農(nóng)嘗百草，一日遇七十毒”，得而解之。人類在生產(chǎn)勞動中為了生存和疾病作斗爭，從自然界選擇了治病的藥物。我國的藥物毒理學(xué)有文字記載的，如果追根求源，也可以追溯到古代中國醫(yī)書如隋、唐、宋、元、明、清各代名醫(yī)所做的有毒物（鉛、汞、一氧化碳等）中毒的描述毒藥這一詞不斷出現(xiàn)在古籍書中，如《周禮·天宮》中出現(xiàn)“幾療瘍以五毒攻之”，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》“異法方宜論”中提到治病方法有毒藥、九針等。到漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載有365種藥物，按毒性分上、中下三品，上品120種，無毒，久服不傷人；中品120種，有毒無毒斟酌為宜；下品15種，多毒不可久服。其中確有不少毒性較大的礦物藥和植物藥如雄黃、雌黃等砷化物鉛丹，鉛鹽和半夏等。明代李時珍在《本草綱目》（公元1590年）中對許多毒物均有載，并對生產(chǎn)中接觸鉛的危害性做了詳細(xì)描述:“鉛生山穴石間……其氣毒人，若數(shù)月不出，則皮膚痿黃，腹脹不能食，多致病而死”。由此可知，直到明朝人們要得到治療疾病的一種藥物基本都是靠人體嘗試這一主要途徑取得的。這是因為當(dāng)時的實驗醫(yī)學(xué)還沒有興起，醫(yī)藥知識只能在人體上直接觀察得到，這種完全憑經(jīng)驗觀察的方法也就不可能沒有它的局限性。國外從古希臘的醫(yī)藥神Asklepios時代到20個世紀(jì)，新藥的安全評價方法基本上都是靠人體嘗試，由經(jīng)驗積累而得。但是，從19世紀(jì)開始，隨著有機(jī)化學(xué)、植物化學(xué)和生理、生化、病理等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對藥物作用的認(rèn)識在不斷提高和深化。其中突出的例子是德國藥師塞爾圖勒爾（Sertorner）1802年從阿片中提純嗎啡，這是第一個從天然產(chǎn)品中分離與結(jié)晶得到的有效藥物。103年法國藥師皮耶爾從金雞納樹皮中提取得到純奎寧。此后，到19世紀(jì)后期，德國較發(fā)達(dá)的染料工業(yè)就開始考慮新藥的合成與對現(xiàn)有藥物分子結(jié)構(gòu)的改造，并取得了定的成績。其中馬噸（Morton）成功地試用乙醚進(jìn)行麻醉，歐立希（Ehrlich）發(fā)明了“606”治療梅毒的藥物等，都為人類主動尋找并設(shè)計合成新藥闖出了新路。其中有的新藥安全評價已經(jīng)開始應(yīng)用實驗治療學(xué)的手段。先在染病的實驗動物模型上進(jìn)行藥效評價和毒理學(xué)的評價后才上臨床進(jìn)行人體試驗，例如，1926年溫格登（Winguarden）用地黃制劑進(jìn)行家兔慢速靜注測定最小致死量（MLD），特溫（Trevan）于1927年次應(yīng)用測定半數(shù)致死量（LD50）的方法來測定藥物的毒性強(qiáng)度，隨后以測定藥物L(fēng)D50為中心的藥物毒理學(xué)研究工作便迅速發(fā)展起來。20世紀(jì)60年代初“反應(yīng)停事件”的爆發(fā)，使上萬名的嬰兒致畸，這次藥物悲劇的發(fā)生，轟動了全世界，這才使藥物毒理學(xué)家從血的代價中醒悟過來，認(rèn)識到一個藥物不僅要進(jìn)行一般毒性試驗的研究，而且更為重要的是要進(jìn)行藥物的特殊毒性作用研究，否則藥物存在的一些潛在危險性就難于避免。為此，進(jìn)一步擴(kuò)大了藥物毒理學(xué)的研究內(nèi)容，興起了藥物特殊毒性研究。藥物的致畸作用研究是特殊毒理研究的一部分由于藥物對動物的致畸性作用和對人體致畸性有其一定的相關(guān)性，因此，致畸試驗就作為特殊毒性研究的常規(guī)項目。在致畸試驗漸趨成熟的基礎(chǔ)上，致突變和致癌試驗也不斷積累，并也逐漸成為藥物毒理學(xué)的特殊性研究的常規(guī)項目。“反應(yīng)停事件”后，各國都加強(qiáng)了藥政管理，同時都相繼規(guī)定了新藥毒理學(xué)評價中某些特殊毒性試驗項目為必需項目。1985年我國衛(wèi)生部在正式公布的《新藥審批辦法》中也具體規(guī)定了新藥臨床前研究中須行的一般毒性研究和特殊毒性研究的項目。但自20世紀(jì)70年代以來，藥害事件仍時有發(fā)生，如鹽酸安他唑林發(fā)生的眼-皮膚黏膜綜合征（100萬/年，世界范圍），維A酸導(dǎo)致的嬰兒心臟畸形；替馬沙星引起的溶血性貧血、腎功能衰竭（英、美等七個國家）；2000年以來，鹽酸苯乙醇胺引起的血壓升高、心律失常、過敏（美國、中國等均停止使用）。這些事件的嚴(yán)重教訓(xùn)足以使人們認(rèn)識到藥物毒理學(xué)研究的重要意義?，F(xiàn)在藥物毒理學(xué)的研究仍然是以藥物的安全評價為重點，在研究的深度和廣度上又有了新的發(fā)展，從整體的藥物毒理學(xué)研究，分化為各器官系統(tǒng)的毒性研究，即靶器官毒性研究，如由肝毒理、腎毒理等發(fā)展到對細(xì)胞分子水平和蛋白質(zhì)及代謝組學(xué)的研究。從對人健康影響的觀察進(jìn)展到對下一代危害的研究，建立以保障人類安全為目的的新概念，從而相繼出現(xiàn)了遺傳毒理學(xué)、行為毒理學(xué)和行為畸胎學(xué)等邊緣學(xué)科，使藥物毒理學(xué)的研究水平不斷提高，研究內(nèi)容不斷充實。八、藥物毒理學(xué)發(fā)展趨勢與展望目前國內(nèi)外藥物毒理學(xué)發(fā)展迅速，在研究思路和觀念、技術(shù)和手段、策略和方法上發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變，主要表現(xiàn)為:研究過程和實驗操作逐步走向規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化；逐步采用體外篩選評價模型代替整體動物試驗在藥物開發(fā)、申報、臨床監(jiān)測的各個環(huán)節(jié)發(fā)揮藥物毒理學(xué)的主動指導(dǎo)作用；研究對象從患者群體轉(zhuǎn)向個體；基因技術(shù)全面進(jìn)入藥物毒理學(xué)各個研究領(lǐng)域；利用藥代動力學(xué)和其他分子細(xì)胞生物學(xué)的概念和方法研究藥物毒性機(jī)制或進(jìn)行藥物毒性的風(fēng)險評價。同時，藥物毒理學(xué)是根據(jù)藥物的理化特性，運用毒理學(xué)的原理和方法，對其進(jìn)行全面系統(tǒng)的安全性評價并闡明其毒性作用機(jī)制，以便降低藥物對人類健康危害程度的科學(xué)。過去藥物毒理學(xué)主要偏重于定性的毒性評價和病理描述，對闡明藥物的毒性發(fā)生機(jī)制、定量構(gòu)效關(guān)系及毒副作用在服藥者中發(fā)生率的個體差異，對如何在藥物開發(fā)申報、銷售及毒副作用檢測過程中發(fā)揮藥物毒理學(xué)的主動作用研究不多。近來，隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)以及免疫學(xué)等前沿科學(xué)的蓬勃發(fā)展各種基因與蛋白質(zhì)技術(shù)、先進(jìn)的儀器分析手段及生物信息學(xué)進(jìn)入生物醫(yī)學(xué)研究的各個領(lǐng)域，藥物毒理學(xué)經(jīng)歷了研究思路和觀念、技術(shù)和手段、策略和方法的巨大轉(zhuǎn)變，極大地豐富和發(fā)展了藥物毒理學(xué)的內(nèi)涵。第二節(jié)藥物對機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律藥物種類繁多，它們對機(jī)體所呈現(xiàn)的毒性作用亦是多方面的。經(jīng)過長期的實驗研究和研究方法的發(fā)展，人們對藥物對機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律以及從作用機(jī)制到影響其毒性作用的一些因素，都有了新的和進(jìn)一步的認(rèn)識。藥物的毒性作用機(jī)制包括以下幾點。（1）抑制氧的吸收、運輸和利用：氧是維持機(jī)體正常生命活動的必需物質(zhì)。有些物質(zhì)對機(jī)體的毒性作用的產(chǎn)生，是由于干擾了機(jī)體的需氧生理過程所致。如一些刺激性的氣體（氮芥子氣等）吸入后，可造成肺水腫，使肺泡的氣體交換功能受阻；一氧化碳由于極易與具有攜氧能力的血紅蛋白結(jié)合，從而使血紅蛋白喪失攜氧能力；能引起高鐵血紅蛋白生成量過多的一些物質(zhì)（如芳香胺、偶氮化合物等），造成紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白的再生不足，同樣亦可使血液輸氧能力明顯降低；表面活性劑和肼的衍生物能加劇紅細(xì)胞的破壞而溶血，使血紅蛋白失去運輸氧的能力。（2）抑制酶系統(tǒng)活性而產(chǎn)生損害作用：進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的藥物，有些對酶系統(tǒng)具有直接作用，或影響其生成，或改變它的活性，從而使酶所參與的生化反應(yīng)受到種種影響使機(jī)體有關(guān)的生理功能受到干擾，這是許多藥物對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的原因。（3）損傷組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)：有些藥物對機(jī)體的毒性并不首先引起細(xì)胞功能的改變（如糖原含量或某些酶濃度的改變），而是直接損傷組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如青霉素、普卡霉素、非拉西丁和呋塞米等對肝臟的毒性，這是由于這些藥物對肝細(xì)胞引起了化學(xué)損傷從而使肝組織出現(xiàn)變性和壞死。細(xì)胞內(nèi)所含的酶被釋放到血液中，如谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶就可以見到大量的增加。（4）干擾代謝功能：有些藥物對機(jī)體的代謝過程可產(chǎn)生多種影響，破壞其動態(tài)平衡，使相應(yīng)的生理功能受到損害，這是較為常見的藥物毒性作用。（5）影響免疫功能：藥物對機(jī)體免疫功能的影響可分為兩個方面:一方面是激發(fā)不同尋常的免疫反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)。這些過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，可對機(jī)體產(chǎn)生程度不同的損害，重者可危及生命；另一方面則是抑制免疫反應(yīng)，使免疫監(jiān)視功能低下，導(dǎo)致機(jī)體對感染或其他疾病抵抗能力下降。第三節(jié)影響藥物毒性作用的因素在對新藥進(jìn)行毒性評價時，可能受多方面因素的干擾，從而影響試驗的準(zhǔn)確性嚴(yán)重時甚至可能使試驗結(jié)果失真，導(dǎo)致錯誤論。影響藥物毒性作用的因素總的來說可以歸結(jié)為5個方面，即藥物的理化性質(zhì)、受試動物的種屬及個體差異、賦形劑、給藥途徑、環(huán)境因素等。一、藥物理化性質(zhì)對藥物毒性作用的影響藥物在進(jìn)入機(jī)體后發(fā)揮毒性效應(yīng)，可以說是由于藥物對機(jī)體內(nèi)某種生物大分子（如酶與受體）的互相作用，或者藥物改變了生物大分子所在的微環(huán)境（如一些脂溶性藥物摻入膜脂質(zhì)，從而使細(xì)胞膜鑲嵌蛋白活性所依賴的脂環(huán)境改變），進(jìn)而使正常信息傳遞系統(tǒng)紊亂，結(jié)果發(fā)生毒性反應(yīng)。所以說藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其物理、化學(xué)性質(zhì)而其理化性質(zhì)又決定該物質(zhì)的生物活性（毒性）同一類藥物，由于結(jié)構(gòu)（包括取代基）不同，其毒性也有很大差異。藥物的脂分配系數(shù)、電離度、溶解度等都與毒性有關(guān)，現(xiàn)分別介紹如下。1．結(jié)構(gòu)功能團(tuán)與毒性的關(guān)系在藥物結(jié)構(gòu)中增加鹵素就會使分子的極化度增加，更容易與酶系統(tǒng)結(jié)合使毒性增強(qiáng)。例如甲烷不具致癌作用，而碘甲烷（CH3I），溴甲烷（CH3Br）及氯甲烷（CH3Cl）等均有致癌作用。芳香族藥物中引入羥基后，由于極性增強(qiáng)而加大了毒性。又如在苯環(huán)上引入羥基后則生成酚，酚具有弱酸性，易與蛋白質(zhì)中的堿性基團(tuán)作用。因此酚與酶蛋白有較強(qiáng)的親和力，從而使毒性增強(qiáng)。在引入酸性基團(tuán)（羧基，-COOH及磺酸基-SO3H）時，可使理化性質(zhì)發(fā)生很大變化，水溶性及電離度增高，脂溶性降低，因而不易通過細(xì)胞膜擴(kuò)散，所以難以深入組織，毒性也隨之減弱。例如苯甲酸的毒性較苯酚弱。2．基團(tuán)的電荷性與毒性的關(guān)系電負(fù)性基團(tuán)如硝基（-NO2）、苯基（-C6H5）、醛基（-CHO）、酮基（-COR）、酯基（-COOR）、乙烯基（-CH=CH2）、三氯甲基（-CCl3）等均可與機(jī)體中帶正電荷的基團(tuán)相互吸引，從而使毒性增強(qiáng)。3．光學(xué)異構(gòu)與毒性的關(guān)系動物體內(nèi)的酶對光學(xué)異構(gòu)體有高度的特異性。當(dāng)藥物為不對稱分子時，酶只能作用于一種光學(xué)異構(gòu)體般來講，左旋異構(gòu)體對機(jī)體作用較強(qiáng)，如左旋嗎啡對機(jī)體產(chǎn)生作用，而右旋體往往無作用。但也有例外，如左旋和右旋尼古丁對大鼠的毒性相等而對豚鼠，則右旋體的毒性較左旋體大2.5倍。4．脂水分配系數(shù)與毒性的關(guān)系藥物在脂油相和水相的溶解分配率，即藥物的水溶性與脂（油）溶性間的平衡也就是藥物對水相與脂（油）相的親和力的總和，其平衡常數(shù)稱之為脂水分配系數(shù)（fat/waterpartitioncoefficient）或稱油水分配系數(shù)（oil/waterpartitioncoefficient）。一個藥物的脂水分配系數(shù)大，表明其易溶于脂，反之表明易溶于水。凡易溶于脂的物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)就呈現(xiàn)親脂現(xiàn)象或疏水性，而易溶于水則呈現(xiàn)疏脂現(xiàn)象或親水性。藥物的脂水分配系數(shù)與其毒性有密切關(guān)系，它涉及藥物的吸收、轉(zhuǎn)運、排泄和代謝。例如，各類巴比妥藥物代謝產(chǎn)物作用的快慢和維持時間的長短各不相同。脂溶性較小的戊巴比妥，進(jìn)入腦內(nèi)的速度慢，產(chǎn)生作用也慢。由于原型藥物可從腎小管重吸收，因此，它在體內(nèi)消除慢，維持時間長；脂溶性很大的硫噴妥鈉易進(jìn)入腦組織，作用非常迅速，靜脈注射后1分鐘內(nèi)即達(dá)高濃度，隨后藥物又很快經(jīng)血流轉(zhuǎn)移并貯存在肌肉和脂肪組織中，這種藥物的重新分使得腦內(nèi)藥物濃度立即顯著下降到有效濃度以下，故作用發(fā)生快，維持時間短。5．電離度與毒性作用的關(guān)系電離度即藥物的pKa值，也是影響藥物在體內(nèi)收和分布的重要理化性質(zhì)，是推測藥物在體內(nèi)的吸收部位、體內(nèi)轉(zhuǎn)運和藥理作用強(qiáng)弱的參考數(shù)據(jù)。藥物一般以非離子型（分子型）轉(zhuǎn)運透過組織屏障，被吸收進(jìn)入血循環(huán)。大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性物質(zhì)。藥物只有在pH條件合適，使其最大限度成為非離子型時才易于吸收和通過生物膜，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。6．溶解度與毒性作用的關(guān)系藥物呈離子型的比例越高，雖越易溶于水但難以吸收，且易于隨尿排出。pKa為3以上的弱酸性藥物在胃中大部分為分子型，易被胃吸收，如阿司匹林（pKa=3.5）在胃中幾乎完全呈非解離的分子型，易被胃吸收。而pKa，以上的堿性藥物不易被胃吸收，如奎寧pKa8.4，在胃中以離子型存在，不胃吸收，而在腸中吸收。磺胺藥物pKa在6.0～7.5之間抑菌作用最強(qiáng)，此時電離度為50％，既有足夠的分子型穿透細(xì)菌細(xì)胞膜也有足夠的離子型發(fā)揮作用。藥物只有在解后才能被消化道或注射部位的組織吸收。但有些藥物在水中或其他溶劑中溶解度都很小，只能以固體制劑的形式（包括混懸劑）給藥，在這種情況下，溶解度便成為影響藥物吸收速度和吸收程度的主要因素。固體藥物的溶解速度又直接受其粒徑、晶型、結(jié)晶結(jié)構(gòu)中是否含有溶媒以及所含溶媒的性質(zhì)等影響。同一劑量的藥物，其徑越大，溶解越慢，吸收也就越慢，達(dá)最高血藥濃度所需的時間也就越長。二、動物種屬差異和個體差異對藥物毒性作用的影響當(dāng)以人體反應(yīng)為衡量標(biāo)準(zhǔn)將動物實驗結(jié)果與臨床試驗結(jié)果相比較時，可以出現(xiàn)四種情況，即真陽性、真陰性、假陽性、假陰性。前二者表示在動物實驗時獲得的藥物毒性作用與人體試用結(jié)果基本相同，體現(xiàn)出藥物反應(yīng)的種屬相似性，即動物中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)在人體也出現(xiàn)（真陽性），動物中未出現(xiàn)的毒性反應(yīng)在人體也未出現(xiàn)（真陰性），這表明了動物毒性試驗的實用價值。但這種情況，一般主要反映在定性上，而在敏感性上肯定存在差異，永遠(yuǎn)不能將一種動物得到的研究結(jié)果完全搬到另一種動物或人上。僅兩種情況顯示了藥物反應(yīng)的種屬差異性，即在動物中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)在人體中并不存在（假陽性）；或相反，在動物中未出現(xiàn)毒性反應(yīng)，而在人體中產(chǎn)生了毒性反應(yīng)（假陰性）。假陽性有時會阻礙有效藥物進(jìn)入臨床，例如水楊酸類藥物當(dāng)初在某種條件下對大鼠進(jìn)行試驗，則它們會被列入致畸胎劑類而不會上市，然而實際對人沒有致畸胎作用。而假陰性危害更大，出現(xiàn)機(jī)會也較多，應(yīng)特別注意，如沙利度胺對人有較強(qiáng)的致畸胎作用，但對大鼠不引起畸胎。曾在500名患者（用抗生素、合成抗菌藥鎮(zhèn)靜藥、中樞抑制藥等6類）中，共觀測到53個藥物反應(yīng)癥狀，其中僅18個可由大鼠預(yù)測，占34％；由狗預(yù)測為55％，狗大鼠兩種動物一起也僅能預(yù)測57％。這就提醒人們，不能期望從動物實驗中得到全面的信息指導(dǎo)臨床用藥。1．實驗的動物的種屬和品系與毒性反應(yīng)在藥物毒理學(xué)實驗研究中，動物屬性的選一般應(yīng)根據(jù)其對藥物在該屬性動物體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化與人體內(nèi)代謝過程的相似性。藥物毒理學(xué)實驗對象包括正常動物、麻醉動物和模型實驗動物。實驗動物的種屬是響毒性試驗的重要因素。藥物毒理學(xué)所使用的實驗動物種屬不同，各種屬動物間的解剖、生理、遺傳、代謝過程等均有差別。它不僅對藥物的毒性反應(yīng)產(chǎn)生量的影響，更重的是還可以產(chǎn)生質(zhì)的影響。這些內(nèi)在因素對毒性反應(yīng)產(chǎn)生影響的基礎(chǔ)是復(fù)雜的，可能是由于微粒體酶或其他與藥物代謝有關(guān)的結(jié)構(gòu)或功能存在差別；也可能是由于膜結(jié)構(gòu)、細(xì)胞更新或靶細(xì)胞受體等方面存在差別；腸道微生物類型、進(jìn)食和排糞習(xí)慣以及其他生理生化因素?zé)o疑也會影響動物對藥物毒性反應(yīng)的質(zhì)和量。各種動物對同一藥物反應(yīng)不一，如家兔注射組胺后血壓不是下降而是上升，常吃顛茄而不中毒；嗎啡對狗產(chǎn)生麻醉作用，對貓則引起劇烈的不安與痙攣；人和靈長類動物對“反應(yīng)?！保ㄉ忱劝罚┫喈?dāng)敏感，接觸后可出現(xiàn)典型的胎兒肢體畸形，但大小白鼠對其致畸作用并不敏感。不同種類動物或同一種屬不同品系之間均存在各方面的差異。有生理上的差異，有吸收排泄過程的差異，如大鼠吸收碘非?？?，而兔和豚鼠吸收慢，一般來說人對藥物的排泄速度較實驗動物慢，如保泰松在人體內(nèi)的半衰期為72小時，而狗為6小時，兔僅為3小時。由于人和動物存在著生理及生化代謝的差異，因而也造成了一些藥物毒性反應(yīng)在質(zhì)方面的不同。如狗缺乏乙?；?，故不能將磺胺類藥乙?；?，所以在狗中不存在出現(xiàn)磺胺尿結(jié)晶而損害腎臟的問題。又如用于治療牛皮癬及絨毛膜上皮癌的藥一氮尿苷（azauridine）27mg/kg，可使狗產(chǎn)生嚴(yán)重的白細(xì)胞減小，7～10g/kg可致死，但在人體用到60mg/kg連續(xù)數(shù)周，也未見到白細(xì)胞下降。事實上，人類對藥物常常比所有動物都要敏感。不少藥物的毒性往往首先是在人體試用時才出現(xiàn)，而不是出于動物實驗中。更有一些嚴(yán)重的常見的毒性反應(yīng)是很難從動物實驗中預(yù)測的，如過敏反應(yīng)（青霉素過敏性休克）、再生障礙性貧血（氯霉素）等。動物性別之間毒性反應(yīng)一般差別不，但有的藥物差別也很明顯。如鎮(zhèn)靜藥Trifuperidol對雌性大鼠的LD50是140mg/g，而對雄性大鼠則為360mg/kg。另一些藥物對雄性毒性大，如腎上腺素（大鼠）地高辛（狗）、非那西?。ù笫螅┑取Ｍ瑫r，藥物常常在動物身上也無法顯示它的性癥狀（頭暈、頭痛、耳鳴、精神癥狀等）。2．實驗動物個體因素與毒性效應(yīng)不同性別的動物對藥物的敏感性也有所不同各品種的雌雄動物間，毒性的性別差異已被證實，這與內(nèi)分泌有關(guān)。一般雌性動物較雄性動物敏感。性別對藥物的毒性判別主要表現(xiàn)在成年動物，因此，其發(fā)生差別的原因可能主要與性激素有關(guān)，取決于酶促轉(zhuǎn)化作用是否受激素的影響。據(jù)研究雄性激素能促進(jìn)細(xì)胞色素P450的活力，因此藥物在雄性動物體內(nèi)易于代謝或降解，而且雄性大鼠促使某些藥物與葡萄糖醛結(jié)合的能力也大于雌性大鼠。雄性大鼠對環(huán)已比妥的代謝比雌性大鼠要快，因而雌性大鼠的睡眠時間較長。動物對藥物的毒性反應(yīng)是隨年齡的變化而變化的一個動態(tài)過程。如有的藥物給初生大鼠灌胃不會引起死亡，但相同的劑量給成年大鼠灌胃則發(fā)生死亡。這是因為動物進(jìn)入老年，其代謝又逐漸走向衰退，此時對藥物毒性反應(yīng)又將發(fā)生變化。老年大鼠的肝、腎微粒體的葡萄糖-6-磷酸酶和線粒體細(xì)胞色素還原酶的活性大大降低。紅細(xì)胞中的Na+，K+-ATP酶活性也隨年齡增長而下降。一般說來，年幼的動物對藥物的反應(yīng)較成年動物敏感。3．動物疾病因素與毒性效應(yīng)動物的疾病因素與毒性也有關(guān)系。肝臟疾病能影響藥物的代謝。急性和慢性肝炎、肝硬化和肝壞死等疾病，通常能降低肝臟生轉(zhuǎn)化能力，微粒體和非微粒體酶系及Ⅱ相反應(yīng)常可受干擾。腎臟疾病也能影響藥物的毒性表現(xiàn)，這種作用是由腎臟排泄和代謝失調(diào)所引起。當(dāng)某一臟器已有缺陷時（疾或遺傳性疾?。?，接觸可損害該臟器的藥物后，更易發(fā)生損害。肝臟是藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的主要器官，而腎臟是多種藥物的排泄途徑，故肝、腎功能不良者接觸藥物時，這兩個臟器易于受損，或因造成藥物在體內(nèi)蓄積而易發(fā)生中毒。三、賦形劑對藥物毒性作用的影響在動物毒性試驗中，需要用溶劑、助溶劑或賦形劑，將藥物配成一定劑型后給動物使用，這些都有可能給試驗結(jié)果造成干擾。溶媒的毒性問題不容忽視，因為即使是最惰性的溶媒，使用不當(dāng)也會產(chǎn)生相當(dāng)?shù)亩拘浴Ｈ軇?、助溶劑等使用量過大，也可能產(chǎn)生附加毒性作用。例如蒸餾水和生理鹽水靜脈注射對小鼠的LD50分別為4ml/kg和6ml/kg。這意味著體重20g的小鼠，靜脈注射蒸餾水0.88ml或生理鹽水1.36ml，便會引起半數(shù)動物死亡。在溶媒毒性干擾藥物毒性方面，最突出的例子就是乙二醇作為磺胺酏劑的溶媒而大大增強(qiáng)了藥物的毒性。這主要是由于乙二醇對腎臟的嚴(yán)重?fù)p害而引起的。不同的溶劑出現(xiàn)的毒副作用也不相同。例如雷公藤水煎劑出現(xiàn)毒性作用較少而酒浸劑則容易出現(xiàn)毒性作用。又如，苯妥英膠囊中毒事件。原因是將膠囊中的填充劑由原來微溶于水的硫酸鈣改為易溶于水的乳糖，結(jié)果加速了苯妥英的吸收，導(dǎo)致中毒。此外，使用表面活性劑助懸時，對藥物的生物利用度會產(chǎn)生影響，從而影響毒性。當(dāng)表面活性劑濃度低時，能潤濕藥物粒子的表面，增加溶解速度。例如加0.1％吐溫80（tween-80）可使口服非拉西丁的血藥濃度升高。但當(dāng)表面活性劑的濃度增加到臨界膠團(tuán)濃度以上時，由于形成膠團(tuán)并把藥物包膠團(tuán)內(nèi)，減少了游離藥物的濃度，反而使吸收減慢。例如水楊酸在大鼠腸中的吸收隨吐溫-80的濃度增高而明顯減少因此，選擇溶劑與助溶劑必須慎重，以防止溶劑、助溶劑改變藥物的理化性質(zhì)和生物活性。為此，首先所用溶劑與助溶劑應(yīng)是毒的；其次與藥物不起化學(xué)反應(yīng)；第三保持藥物在溶解或稀釋后的穩(wěn)定性等等。四、給藥途徑對藥物毒性作用的影響給藥途徑不同，首先到達(dá)的器官和組織的藥物濃度不同，致使藥物的分布和吸收速度也不同。對于毒性試驗來說，藥物吸收度大的毒性大，靜脈吸收最快，產(chǎn)生毒性反應(yīng)最強(qiáng)。其他給藥途徑的吸收度依次是:呼吸道，腹腔注射，肌內(nèi)注射，皮下注射皮內(nèi)注射，經(jīng)口、皮膚涂布。此外，給藥途徑中還有許多因素可影響毒性?？诜拘匀Q于多方面的因素，除藥物制劑及消化道的各種因素外，藥物從消化道吸收后經(jīng)門靜脈首先進(jìn)入肝，在肝中經(jīng)受生物轉(zhuǎn)化（即肝臟首關(guān)效應(yīng)）則是更重要的影響因素。如果在肝中代謝很快而且生物轉(zhuǎn)化后的產(chǎn)物毒性降低，則口服的毒性可能會低于其他途徑。反之，如經(jīng)肝代謝后的產(chǎn)物毒性反而大于原藥，情況就會改觀。腹腔注射一般認(rèn)為應(yīng)與靜脈注射的效應(yīng)相似，但實際上經(jīng)腹腔注射的藥也像口服一樣，主要經(jīng)門靜脈入肝，經(jīng)肝代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)果與口服相同，只不過藥物經(jīng)腹腔吸收的過程不像消化道那樣復(fù)雜，影響因素不像消化道那樣多。又如口服給藥時藥物是混合于飼料中還是采用灌胃方式，給藥時是空腹還是飽腹，藥物的稀釋程度；靜脈注射時注射的速度、容量、pH、滲透壓；肌肉及皮下注射的部位、容量、注射點數(shù)等都有影響例如呼吸興奮藥二甲弗林（dimefline）混入大鼠飼料中給藥時，LD50大于100mg/kg。而空腹灌胃時LD50為12mg/kg，二者相差約10倍。但當(dāng)某種藥物能使飼料味道變壞，影動物進(jìn)食時，毒性反而會比灌胃大。在飽腹情況下灌胃給藥一般比空腹給藥的毒性小。又如安眠藥美索比妥（methohexital）口服對自由攝食小鼠的LD50是354mg/kg，而禁食4～6小時者為162mg/kg；如果禁食延長至20小時，則LD50為66mg/kg。因此，給藥前的禁食時間不宜過長，而且起止時間應(yīng)該固定不變?？诜幰旱南♂尦潭纫灿绊懰幬锏亩拘裕芯堪l(fā)現(xiàn)它們的毒性隨稀釋程度而加大。這可能是由于藥液容量增大能加速胃的排出，從而促進(jìn)了在腸內(nèi)的吸收，因此，一般主張在毒性試驗中灌胃給藥時，藥物配制應(yīng)采取等容量不等濃度的原則，而且藥液的容量不應(yīng)超過體重的2％～3％。五、環(huán)境因素對藥物毒性作用的影響環(huán)境中的溫度，常可使機(jī)體的生理、生化和內(nèi)環(huán)境系統(tǒng)發(fā)生不同程度的改變，而使機(jī)體對藥物的吸收、代謝和排泄受到影響，使藥物的毒性程度不同。例如氯丙嗪小鼠皮下注射的LD50在室溫28℃時為350m/kg，而13℃和38℃時則分別為12mg/kg及30mg/kg；又如澳大利亞的紅背蜘蛛毒素對小鼠的毒性在0℃及37℃時比常溫（18～24℃）時高100倍。季節(jié)和晝夜的變化，常也可引起機(jī)體許多功能活動的周期性波動。因此，藥物與機(jī)體接觸的時間或季節(jié)不同其毒性也有不同。例如給小鼠口服水楊酸，早晨排出速度慢，增加了在體內(nèi)的停留時間，因而毒性作用加，晚上排出速度快，縮短了在體內(nèi)的停留時間，因而毒性降低。苯巴比妥鈉對大鼠的睡眠時間則以春季最長，秋季最短。藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生不同類型的作用，從而影響每個藥物的毒性。當(dāng)藥物藥理作用相似，或作用于同一部位或組織，藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，可能會使毒性增強(qiáng)。相反如果藥物產(chǎn)生拮抗作用，則總的毒性可能會減小。此外，食物中一些微量營養(yǎng)素的含量也影響藥物的毒性。當(dāng)缺少膽堿、葉酸或甲硫氨酸等抗脂肪肝因素時，藥物所致肝臟腫瘤發(fā)生率增加，維生素A可以阻斷或延緩一些組織中腫瘤的發(fā)生，純化的合成飼料喂養(yǎng)的大鼠，N-2-芴乙酰胺引起的腫瘤發(fā)生率較天然飼料喂養(yǎng)者高。除了以上五個方面的影響因素外，還有一個因素會直接影響毒性試驗的結(jié)果，那就是實驗者的專業(yè)水平、技術(shù)操作的準(zhǔn)確性、正規(guī)性及熟練程度。實驗操作的任何一個環(huán)節(jié)，如不符合要求，都有可能直接影響所觀察的結(jié)果，造成假象。這個方面也應(yīng)嚴(yán)加控制。防止這方面影響的有效措施就是執(zhí)行GLP制度。綜上所述，藥物的毒性作用受許多因素的影響。因此，在評價一種藥物對機(jī)體的毒性作用時，應(yīng)該充分考慮到這些因素的作用關(guān)系，才能得出客觀實際的結(jié)論。第四節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念藥物毒理學(xué)的主要研究對象是藥物對機(jī)體的毒性作用（toxinaction）及其發(fā)生機(jī)制。藥物的毒性作用具體表現(xiàn)為有害作用，同時，研究藥物的劑量和毒性之間的關(guān)系是藥物毒理學(xué)的核心和基礎(chǔ)，因為，所有藥物的毒性作用都與一定劑量有關(guān)。即毒性作用是藥物對機(jī)體的一種有害性生物學(xué)作用。因此，在討論藥物毒性作用之前，必須明確毒理學(xué)的基本概念。一、毒物毒物（poison）是指在一定條件下，以較小的劑量給予時可與機(jī)體相互作用，引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損害的物質(zhì)。藥物和毒物這兩個概念是相對的，它們之間并不存在絕對的界限，而只能從引起中毒的劑量大小相對地加以區(qū)別。同樣一種藥物，在應(yīng)用適量時，可以預(yù)防和治療疾病的就是藥物；應(yīng)用劑量過大，往往引起人和動物中毒甚至死亡的就成了毒物。藥物和毒物的作用或作用機(jī)制在本質(zhì)上也沒有區(qū)別，其區(qū)別只是相對的。有些毒物在低于中毒的劑量時，也可用作藥物。如砒霜、箭毒、蛇毒等而很多藥物，如山道年、阿托品、可待因等，應(yīng)用過量時導(dǎo)致中毒。因此，毒物的概念只是相對的，沒有在任何條件下均可產(chǎn)生毒性作用的毒物。一般視為無毒的物質(zhì)如食鹽，一次服用15～60g即有于健康；一次用至200～250g可因其吸水作用所致的電解嚴(yán)重紊亂而引起死亡。又如在短時間內(nèi)輸液過多過快，可因血循環(huán)動力學(xué)障礙所致肺水腫和腦水腫引起死亡，即“水中毒”雖然如此，但在日常生活中，人們根據(jù)某物質(zhì)所具有的基本特征，而仍可將劃歸“食品”“藥品”和“毒品”等不同范圍。二、毒性毒性（toxicity）是指某種藥物對生物體的易感部位產(chǎn)生損害作用的能力。毒性高的藥物以極小劑量即可造成機(jī)體的一定損害，甚至死亡；毒性低的藥物則需較大劑量才能呈現(xiàn)毒性，藥物的毒性除與劑量有關(guān)外，還與接觸的方式與途徑（經(jīng)口給藥、注射給藥、經(jīng)皮給藥）和時間分布（一次給藥、多次給藥）有關(guān)。衡量藥物的毒性需要一定的客觀指標(biāo)，這些指標(biāo)可包括各種生理、生化正常值的變化，甚至死亡。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，毒性的觀察指標(biāo)也越深入。但是，死亡是最簡單和最基本的毒性指標(biāo)，這個指標(biāo)雖然比較粗糙，不能確切說明產(chǎn)生毒性的原因但可作為一種相對的尺度，用來進(jìn)行藥物毒性比較。同時，也可利用死亡作為毒性反應(yīng)（毒作用）指標(biāo)，并探討藥物的劑量一反應(yīng)關(guān)系。一般地說，一種藥物進(jìn)入生物體后，其作用愈大，毒性也愈大。一種藥物是否有毒，都是相對的，關(guān)鍵在于藥物的劑量（或濃度）與生物體產(chǎn)生中毒反應(yīng)之間存在著一定關(guān)系，即劑量一效應(yīng)關(guān)系。這種關(guān)系可用“毒性”這個詞來表示。能引生物體發(fā)生中毒反應(yīng)的劑量愈?。ɑ驖舛扔停?，則此藥物的毒性愈大；反之，引起中毒反應(yīng)的劑量愈大（或濃度愈高），則此藥物的毒性愈小。所有藥物的毒性并不相等，因此，我們把藥物的毒性分為極毒、劇毒、中等毒低毒、無毒等。三、中毒機(jī)體與藥物接觸后引起的疾病叫做中毒（poisoning）。中毒可能是急性的，也可能是慢性的。急性中毒（acutepoisoning）是機(jī)體在短時間內(nèi)幾分鐘、幾小時或幾天內(nèi)一次或多次攝入較大劑量的藥物而引起的，通常病癥嚴(yán)重，甚至引起動物迅速死亡或突然死亡。慢性中毒（chronicpoisoning）是機(jī)體在較長時間內(nèi)幾天、幾周、幾個月或幾年內(nèi)，不斷地攝入或吸收較小劑量的藥物所引起的疾病狀態(tài)。慢性中毒發(fā)生的病程進(jìn)展較緩慢，往往先出現(xiàn)采食量減少或增重下降，隨后臨床癥狀逐漸加重，這就為治療提供了時間，因而不一定造成死亡。中毒作用包括局部作用和全身作用。有些藥物與水分子或細(xì)胞成分有明顯親和性在皮膚、上消化道或呼吸道，少數(shù)在陰道、直腸、腎臟、膀胱等接觸部位起作用，局部發(fā)生刺激或腐蝕現(xiàn)象視為局部作用；藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，分布到全身各臟器后出現(xiàn)病理變化和功能障礙視為全身作用。如全身麻醉作用，引起遠(yuǎn)隔部位的組織損害及器官病變等。藥物的特殊毒性如致敏、致癌、致畸等，也屬于中毒作用。四、危害性危害性（hazard）是指藥物與機(jī)體接觸或使用過程中，有引起中毒的可能性。危害性與毒性不同，任何一種藥物，不論其毒性強(qiáng)弱，其危害性的大小取決于動物是否與它接觸過。在評價藥物的毒性及危害性時，應(yīng)考慮多方面因素，如動物年齡、健康狀況、營養(yǎng)狀況、藥物劑量、應(yīng)激反應(yīng)、個體差異等等，這些因素會顯著影響藥物的相對毒性及危害性。五、安全性安全性（safety）為一廣泛使用但頗有爭議的術(shù)語，一般指對健康不引起或指引起可被接受”的輕微影響的危險程度。六、非損害作用非損害作用（non-adverseeffect）亦稱無損害作用。一般認(rèn)為非損害作用的特點是不引起機(jī)體形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量和機(jī)體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷，應(yīng)激狀態(tài)是外界有害素在機(jī)體引起的所有非特異性生物學(xué)作用的總稱。再有，在非損害作用中，一切生物變化都是可逆的，機(jī)體與藥物停止接觸后，不能檢出機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)能力的降低，也不致使機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。七、損害作用損害作用（adverseeffect）與非損害作用相反為機(jī)體與一種藥物間斷或連續(xù)接觸過程中，出現(xiàn)了以下變化，具有以下特點。（1）機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育出現(xiàn)不可逆的變化，壽命縮短。（2）機(jī)體功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)代償能的降低，此種降低可以通過各種解剖學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)或行為方面的任何指標(biāo)而檢出。（3）機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力的降低是不可逆的隨著分子生物學(xué)以及整個生命科學(xué)的不斷發(fā)展，對損害作用和非損害作用的區(qū)別也逐漸深入和細(xì)微?？偟膩砜?，以經(jīng)典的病理學(xué)變化（例如炎癥、壞死、增生等）逐步深入到機(jī)體代謝過程以及生物化學(xué)反應(yīng)過程的變化。損害作用與非損害作用都屬藥物對機(jī)體引起的生物學(xué)作用，而且往往由于生物學(xué)作用量的變化發(fā)展而變化。所以損害作用與非損害作用具有一定的相對意義。此外，確定損害作用與非損害作用的觀察指標(biāo)也是在不斷發(fā)展之中。所以過去可能認(rèn)為是非損害作用的，今后可能認(rèn)為是損害作用。八、閾值（thresholdvalue）為一種藥物引發(fā)效應(yīng)的初始劑量或濃度，即低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到或稍高于閾值時效應(yīng)將發(fā)生，一種藥物對每種應(yīng)都可有一個閾值，因此，一種藥物有多個閾值。第五節(jié)表示毒性的常用參數(shù)一、毒性上限指標(biāo)在藥物毒理學(xué)實驗中，為了便于對各種藥物的毒性進(jìn)行比較，常使用下列參數(shù)來表示毒性。毒性上限指標(biāo)系指引起實驗動物急性中毒死亡的劑量（或濃度），是評價藥物毒性和危險性的一類重要參數(shù)，常用有以下幾種。（1）絕對致死量（LD100）或絕對致死濃度（LC100）指藥物能引起一群實驗動物全部死亡的劑量或濃度。（2）半數(shù)致死量（LD50）或半數(shù)致死濃度（LC50）指藥物能引起一群實驗動物50％死亡的劑量或濃度。（3）最小致死量（MLD、LD01）或最小致死濃度（MLC、LC01）指藥物在最低劑量組的一群實驗動物中僅引起個別動物死亡的劑量或濃度。（4）最大耐受量（MTD、LD0）或最大耐受濃度（MTC或LC0）指藥物不引起實驗動物死亡的最大劑量或最大濃度。（5）致死劑量或致死濃度（LD或LC）籠統(tǒng)地表示藥物對實驗動物引起死亡的劑量或濃度。在LD01與LD100或LC01與LC100之間。一般來說，LD50（LC50）受實驗動物個體差異影響相對較小，劑量反應(yīng)關(guān)系較敏銳，重現(xiàn)性較好，因此，一般均以LD50（LC50）表示毒性上限。二、毒性下限指標(biāo)毒性下限指標(biāo)即閾劑量或閾濃度（thresholddoseorconcentration）指藥物在一組試驗動物中，只有少數(shù)個別動物在某項生理、生化或其他觀察指標(biāo)出現(xiàn)最輕微效應(yīng)的劑量或濃度，又稱最小有作用劑量。常用指標(biāo)有以下幾種。（1）急性閾劑量或濃度系指一次接觸藥物所得的閾劑量或閾濃度。（2）慢性閾劑量或閾濃度系指長期連續(xù)接觸藥物所得的閾劑量或閾濃度。（3）最大無作用劑量或濃度（ED0或EC0）（m