西妥昔單抗β注射液-藥品臨床應(yīng)用解讀

西妥昔單抗β注射液

01

基本信息：

首個國產(chǎn)治療mCRC抗EGFR單抗

，

改良型生物制品

02

安全性：

≥

3級輸液反應(yīng)、

皮膚反應(yīng)、

電解質(zhì)紊亂發(fā)生率有所降低

03

有效性：

全人群中位OS達(dá)27.9個月

，

與西妥昔單抗療效相當(dāng)

04

創(chuàng)新性：

創(chuàng)新糖基化改造

，

國家重大新藥創(chuàng)制

，

中美等多國專利

05

公平性：

有效解決超敏反應(yīng)等用藥安全問題

，

填補(bǔ)國產(chǎn)空白目錄西妥昔單抗β?

將填補(bǔ)無國產(chǎn)結(jié)直腸癌EGFR單抗的空白

，滿足結(jié)直

腸癌患者的迫切需求?

解除進(jìn)口依賴

，對我國科技戰(zhàn)略發(fā)展有重要意義結(jié)直腸癌：?

中國發(fā)病率第二癌種

，發(fā)病率高、死亡率高?

2022年新發(fā)人數(shù)51.71萬例?轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差

，五年生存率低于15%

藥品通用名稱：西妥昔單抗β注射液

注冊規(guī)格：

100mg/10ml/瓶

2.4類

改良型生物制品：在已上市制品基礎(chǔ)上

，具有重大技術(shù)

藥品注冊分類：治療用生物制品2.4類

物，

胞?；|(zhì)、生產(chǎn)

適應(yīng)癥：與FOLFI

RI方案聯(lián)合用于一線治療RAS/BRAF基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：西妥昔單抗（2005年12月）制品如細(xì)工藝等改進(jìn)的生改進(jìn)的生物制品

是否為OTC藥品：否

專利情況：制劑專利：

中國（屆滿日期2036年10月）、制備方法專利：美、

日等4國(屆滿日期2036年1月4日)

用法用量：靜脈給藥

，本品每周給藥一次。初始劑量按體表面積為400mg/m2

，之后每周給藥劑量按體表面積為250mg/m2參照藥品建議：西妥昔單抗注射液1.結(jié)構(gòu)相同：一級結(jié)構(gòu)相同（氨基酸序列）2.適應(yīng)癥相似：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療3.臨床應(yīng)用廣泛：醫(yī)保目錄內(nèi)唯一用于治療

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的抗EGFR單克隆抗體藥物藥品基本信息：

首個國產(chǎn)治療mCRC抗EGFR單抗

，解除患者進(jìn)口依賴1.中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會早診早治學(xué)組.

中國結(jié)直腸癌早診早治專家共識（2023版）

[J].

中華醫(yī)學(xué)雜志,2023,

103(48):

3896-3908.2.Globalcancerstatistics

20223./statfacts/html/colorect.html1.西妥昔單抗β注射液說明書西妥昔單抗βVS西妥昔單抗優(yōu)勢點(diǎn)：西妥昔單抗β超敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率更低?國內(nèi)首個治療mCRC抗EGFR單抗

，打破依靠進(jìn)口的技術(shù)壁壘?從機(jī)制上：采用中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)

，去除了西妥昔單抗中可以誘發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng)、過敏性休克的非人糖基化修飾

(

α

1,3半乳糖、

N羥乙酰神經(jīng)氨酸）

，更具安全性?

從數(shù)據(jù)上：①≥3級超敏反應(yīng)發(fā)生率1

：西妥昔單抗β試驗組

：0%（III期試驗）②所有級別超敏反應(yīng)風(fēng)險比RR（95%CI）

：西妥昔單抗β

III期試驗1：

1.93（0.18,21.28）VS西妥昔單抗薈萃分析2：5.47

(3.80,7.87)③≥3級的輸液反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率：西妥昔單抗β試驗組（臨床研究）低于西妥昔單抗（相關(guān)臨床研究）3-4

?無致死性過敏反應(yīng)的黑框警告類型時間公司規(guī)格醫(yī)保西妥昔單抗注射液2005年12月Merck

KGaA100mg/20ml/瓶是西妥昔單抗β注射液2024年6月泰州邁博太科藥業(yè)有限公司100mg/10ml/瓶否藥品基本信息：

與西妥昔單抗相比

，創(chuàng)新糖基化改造

，超敏、

輸液反

應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率更低——與參照藥品或已上市的同治療領(lǐng)域藥品相比的優(yōu)勢和不足——注：僅數(shù)據(jù)羅列

，非頭對頭研究數(shù)據(jù)超敏反應(yīng)風(fēng)險比（

RR）：對應(yīng)研究中

，試驗組超敏反應(yīng)的發(fā)生率和對應(yīng)的對照組超敏反應(yīng)發(fā)生率之比。經(jīng)統(tǒng)計分析計算所得1.西妥昔單抗β未公開數(shù)據(jù)；

2.Zafar

S

Q,Sperber

K

E

.J

ALLERGY

CLIN

IMMUN,

2019,

143(2)；

3.Van

Cutsem

E,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2015

Mar

1;33(7):692-700；

4.Qin,S.,

et

al.

JCO.2018.78.318.先聲藥業(yè)simcere注冊性臨床研究中

的不良反應(yīng)發(fā)生情況西妥昔單抗β說明書?

大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度。

最常見不良反應(yīng)包括

：

皮疹、

甲溝炎、

痤瘡樣皮炎、

口腔黏膜炎、

口腔

潰瘍、

掌跖紅腫綜合征、

體重降低、

輕-中度輸液

相關(guān)反應(yīng)。?3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為59.2%（352/595）

，

發(fā)生率≥1%包括

：皮疹、

甲溝炎、

口腔黏膜炎、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、

乏力。西妥昔單β+FOLFI

RIFOLFI

RI不良反應(yīng)N

=257N

=248全部級別≥3級全部級別≥3級胃腸系統(tǒng)疾病惡心49.8%1.6%51.2%0.4%腹瀉48.6%10.1%43.1%12.5%嘔吐30.0%1.6%39.1%4.0%便秘15.6%0.0%14.9%0.4%腹痛12.5%0.8%14.9%0.0%口腔黏膜炎17.1%3.1%5.2%1.2%口腔潰瘍8.2%0.4%2.0%0.0%皮膚及皮下組織類疾病皮疹45.5%6.2%2.4%0.4%脫發(fā)19.8%0.0%17.3%0.0%痤瘡樣皮炎21.0%1.2%0.0%0.0%掌跖紅腫綜合征11.7%0.4%1.6%0.0%皮膚裂7.0%0.4%0.0%0.0%斑丘疹5.8%1.2%0.8%0.0%其它中性粒細(xì)胞計數(shù)降低84.8%56.8%62.1%34.7%白細(xì)胞計數(shù)降低82.5%32.7%62.1%16.5%丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高35.4%1.2%19.4%0.0%天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高29.6%1.6%21.4%0.8%低鉀血癥19.5%4.3%7.3%2.4%低鎂血癥17.9%1.9%2.0%0.0%低鈉血癥11.7%1.9%6.0%1.2%低鈣血癥7.4%1.2%0.8%0.0%輸液相關(guān)反應(yīng)21%2.3%8.1%0.8%超敏反應(yīng)0.8%0%0.4%0?

研究中出現(xiàn)的3級及以上藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為45.5%

，最常見的（發(fā)生率≥10%）

見右表。說明書收載的

安全性信息安全性：

西妥昔單抗β整體安全性良好表009mCRCⅢP中研究發(fā)生率≥10%或特征性不良反應(yīng)不良反應(yīng)(

≥

3級）西妥昔單抗β西妥昔單抗產(chǎn)品相關(guān)的輸液反應(yīng)（說明書）0.3%1%不良反應(yīng)(

≥

3級）（III期臨床研究）西妥昔單抗β1009mCRCⅢP研究西妥昔單抗（

RASWT）2

CRYSTAL研究西妥昔單抗（

RASWT

，中國人群）3TAILOR研究西妥昔單抗β+FOLFI

RIFOLFI

RI西妥昔單抗+FOLFI

RIFOLFI

RI西妥昔單抗+FOLFOX-4FOLFOX-4腹瀉10.1%12.5%14.6%9.5%5.7%2.0%皮膚反應(yīng)（全部）12.5%0.4%20.8%0.5%25.8%0%低鎂血癥1.9%0%NANA8.2%1%低鉀血癥4.3%2.4%NANA10.3%4.0%安全性：

與西妥昔單抗相比

，

≥

3級輸液反應(yīng)、

皮膚反應(yīng)、

電解質(zhì)紊亂發(fā)生率有所降低3.

≥

3級輸液反應(yīng)、

皮膚反應(yīng)、

電解質(zhì)紊亂發(fā)生率有所降低注：僅數(shù)據(jù)羅列

，非頭對頭研究數(shù)據(jù)；NA指無公開披露數(shù)據(jù)1.西妥昔單抗β未公開數(shù)據(jù)；

2.Van

Cutsem

E,

et

al.J

Clin

Oncol.

2015

Mar

1;33(7):692-700.3.

Qin,

S.,

et

al.Journal

of

Clinical

Oncology,

JCO.2018.78.318.2.無西妥昔單抗黑框警告1.機(jī)制創(chuàng)新

，安全性提升采用中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)

，更具安全性藥品說明書中沒有致死性過敏反應(yīng)的黑框警告西妥昔單抗β+FOLFI

RI

N

=25713.133(11.167,14.000)PFSOS,年(95%CI)(1.971,3.127)(1.610,2.010)(0.551,0.965)0.0242年累積OS率55.98%43.40%ORR

，%(95%CI)69.1%(63.17,75.03)42.3%(35.86,48.72)3.090(2.280,4.189)<0.001CBR

，%(95%CI)43.8%（37.41,50.15)26.9%(21.11,32.64)2.106(1.428,3.105)<0.001DoR，月(95%CI)11.633（9.833,13.367）9.400（8.700,11.333）0.767(0.538,1.094)0.200OS有效性：

全人群中位PFS達(dá)13.1個月

，

中位OS達(dá)2.3年（27.9個月）

，ORR近乎翻倍?顯著延長無進(jìn)展生存期（

PFS）：

13.133月vs9.567月

，

P

=0.004?顯著提高總生存期（OS）

：2.322年vs

1.900年

，

P

=0.024?客觀緩解率（ORR）顯著提高：69.1%vs42.3%

，

P<0.001

西妥昔單抗β聯(lián)合

FOLFI

RI一線治療RAS/BRAF野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（009mCRCⅢP）2.3221.9000.7291.西妥昔單抗β未公開數(shù)據(jù)；

2.西妥昔單抗β說明書9.567(7.867,11.300)先聲藥業(yè)simcere0.639(0.468,0.872)HR/OR(95%CI)FOLFI

RI

N

=248PFS,月(95%CI)0.004變量P值西妥昔單抗β1西妥昔單抗3西妥昔單抗4研究名稱009mCRCⅢPCRYSTAL研究（

RASWT）TAILOR研究（

RASWT）治療階段一線一線一線入組人群RAS/BRAF基因野生型、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（中國人群）既往未經(jīng)過治療的不可切除結(jié)腸或直腸腺癌（RAS野生型）既往未經(jīng)過治療的RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（中國人群）樣本量505（257vs248）367（178vs

189）393（193vs200）藥物西妥昔單抗β+FOLFIR

Ivs

FOLFI

RI西妥昔單抗+FOLFIR

Ivs

FOLFI

RI西妥昔單抗+FOLFOX-4vs

FOLFOX-4PFS13.133月vs

9.567

月11.4月vs

8.4月9.2月vs

7.4月OS2.322年（27.864月）vs

1.900年（22.8月）28.4月vs

20.2月20.7月vs

17.8月ORR69.1%vs42.3%66.3%vs

38.6%61.1%vs

39.5%DCR88.0%vs89.9%93.3%vs86.2%-有效性：

西妥昔單抗β與西妥昔單抗抗腫瘤療效相當(dāng)

，

有效延長患者生

存期西妥昔單抗β與西妥昔單抗同類型研究療效對比（一線臨床數(shù)據(jù)）注

：①僅數(shù)據(jù)羅列

，非頭對頭研究數(shù)據(jù)②研究表明，

FOLFOX或FOLFI

RI治療晚期結(jié)直腸癌

，均獲得了生存期的延長和相似的療效5。1.來自西妥昔單抗β未公開數(shù)據(jù)；

2.Van

Cutsem

E,et

al.

N

Engl

J

Med.2009Apr

2;360(14):

1408-17.3.

Van

Cutsem

E,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2015

Mar

1;33(7):692-700.

4.

Qin,

S.,

et

al.

Journal

of

Clinical

Oncology,

JCO.2018.78.318.5.2023

Jul

1;41(19):3469-3477.先聲藥業(yè)simcere?安全性良好

，更適用于易發(fā)生超敏反應(yīng)的特殊患者?結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域

，抗EGFR單抗聯(lián)合FOLFI

RI方案，

目前恩立妥是唯一一個做過中國人群大三期的注冊性臨床研究的抗EGFR單抗西妥昔單抗阝改良糖基化位點(diǎn)1,2：?

Asn-299（重鏈恒定區(qū)）?

Asn-88（重鏈可變區(qū)）均為人體內(nèi)常見糖型?西妥昔單抗阝由CHO細(xì)胞表達(dá)

，而非SP2/0細(xì)胞表達(dá)，

因

此不含α

(1,3)半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶，不介導(dǎo)合成Gal-α(1,3)-Gal，

且糖鏈末端唾液酸形式主要是NANA1,2?重鏈恒定區(qū)：高甘露糖含量更低

，免疫原性更低2?

降低由Gal-α(1,3)-Gal介導(dǎo)的超敏反應(yīng)發(fā)生率1.2

?西妥昔單抗阝三級以上超敏反應(yīng)發(fā)生率為0%4創(chuàng)新性：

創(chuàng)新糖基化改造

，超敏反應(yīng)發(fā)生率更低小鼠骨髓瘤細(xì)胞（

SP2/0）表達(dá)系統(tǒng)中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)表達(dá)系統(tǒng)1.Christine

H

Chung,et

al.N

Engl

J

Med.2008Mar

13;358(11):

1109-17.

2.王沖,et

al.不同細(xì)胞系表達(dá)的抗EGFR單抗糖基化結(jié)構(gòu)對比分析[J].生物工程學(xué)報,

2017,

33(6):

10.3.Zafar

S

Q

,et

al.

.Journal

of

Allergy

and

Clinical

Immunology,

2019,

143(2):AB303.

4.西妥昔單抗β未公開數(shù)據(jù)先聲藥業(yè)simcere美國加拿大創(chuàng)新性：

國家“重大新藥創(chuàng)制”專項支持

，獲得多國專利授權(quán)國家專項支持國內(nèi)外專利授權(quán)國家重大新藥創(chuàng)制