尼替西農(nóng)口服混懸液-藥品臨床應(yīng)用解讀

尼替西農(nóng)口服混懸液Part201基本信息04創(chuàng)新性02安全性05公平性03有效性contents目錄尼替西農(nóng)口服混懸液罕見病治療藥物，所治療疾病酪氨酸血癥Ⅰ型被列入《第一批罕見病目錄》全球唯一有效治療酪氨酸血癥Ⅰ型且低齡兒童適宜劑型的藥物，填補臨床治療空白瑞典原研進口藥品，滿足臨床治療需求，挽救患者生命藥品基本信息藥品通用名稱：尼替西農(nóng)口服混懸液注冊規(guī)格：90ml:0.36g適應(yīng)癥：本品為一種羥基苯丙酮酸雙加氧酶抑制劑，結(jié)合酪氨酸和苯丙氨酸飲食限制，用于治療成人和兒童酪氨酸血癥Ⅰ型（HT-1）中國大陸首次上市時間：2023年2月目前大陸地區(qū)同通用名的藥品的上市情況：無全球首個上市的國家/地區(qū)及上市時間：瑞典，2015年8月是否為OTC藥品：否參照藥品建議：尼替西農(nóng)膠囊（2023年醫(yī)保目錄內(nèi)，談判藥品）與參照藥品或已上市的同治療領(lǐng)域藥品相比的優(yōu)勢和不足：HT-1患兒多在新生兒期及2歲以內(nèi)嬰幼兒期起病，目前已上市的尼替西農(nóng)膠囊，新生兒及嬰幼兒臨床使用時存在吞咽困難等難題，口服混懸劑具有以下優(yōu)勢：1）口服混懸液可精準量取給藥，避免藥物浪費；2）草莓味，口感好，患兒接受度高；3）方便嬰幼兒吞服，提高父母和吞咽困難患兒的便利性和依從性零售價格：13827.20元01藥品基本信息用法用量用法：在尼替西農(nóng)治療期間必須限制飲食中酪氨酸和苯丙氨酸攝入量。建議咨詢有先天代謝缺陷兒童管理經(jīng)驗的營養(yǎng)師或醫(yī)生，配制限制酪氨酸和苯丙氨酸的低蛋白飲食起始劑量：本品在成人及兒童的推薦起始劑量為1mg/kg/天，口服，分兩次口服。應(yīng)根據(jù)患者具體情況調(diào)整劑量維持方案：5歲及以上且體重≥20kg的患者在給予穩(wěn)定劑量至少4周后，對于血清和尿液中未檢出琥珀酰丙酮者，每日總劑量可一次口服給藥（1-2mg/kg/天）01藥品基本信息疾病基本情況酪氨酸血癥Ⅰ型為常染色體隱性遺傳病，也被稱為肝腎酪氨酸血癥（HT-1），為延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）缺陷所致，以肝、腎和周圍神經(jīng)病變?yōu)樘卣?，依發(fā)病年齡可分為急性型、慢性型和亞急性型。急性型在生后數(shù)周內(nèi)發(fā)病，未經(jīng)治療多在1歲內(nèi)死亡，亞急性型和慢性型患者2年生存率可達74％～96％。未得到合理治療的患兒肝細胞癌的發(fā)病率為17％～37％，遠高于正常人群。未被發(fā)現(xiàn)或未治療的慢性型兒童大多在10歲以前死亡，死因通常是肝功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)受累或肝細胞癌。琥珀酰丙酮作為診斷本病的“金指標”（串聯(lián)質(zhì)譜）。發(fā)病率及年發(fā)病患者數(shù)根據(jù)指南[1]，HT-1的國外發(fā)病率為1/120000～1/100000。按我國2023年出生人口902萬人計算，年發(fā)病患者總數(shù)約75人（該疾病無明顯種族差異，按新生兒發(fā)病率1/120000）。此外，據(jù)我國大樣本篩查研究數(shù)據(jù)顯示，我國應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜法進行新生兒篩查7,819,662人，發(fā)現(xiàn)酪氨酸血癥14人（注：酪氨酸血癥含Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型），預(yù)估酪氨酸血癥Ⅰ型新生兒患病率低于1/558,547[2]，低于上述指南的數(shù)據(jù)。[1]《罕見病診療指南(2019年版)—酪氨酸血癥》[3]《新生兒酪氨酸血癥篩查及基因譜分析》[2]中國新生兒遺傳代謝病篩查現(xiàn)狀及展望［Ｊ］．罕見病研究,2022,1(1):13-1901藥品基本信息

低齡兒童適宜劑型，配備一組給藥器，精準給藥發(fā)現(xiàn)疾病并接受尼替西農(nóng)治療的以低齡兒童患者為主尼替西農(nóng)口服混懸液更適合低齡兒童精準給藥尼替西農(nóng)口服混懸液不需要稀釋，直接通過口服給藥注射器注入患者口中。提供1ml、3ml和5ml口服給藥注射器，用于量取給藥劑量，口服給藥注射器的最小刻度分別為0.01ml、0.1ml和0.2ml?？诜鞈覄⑼耆苊獯蜷_膠囊并煞費苦心地測量其藥物劑量的需要。除了避免潛在的浪費外，預(yù)計這將大大減輕父母、看護人和醫(yī)療保健專業(yè)人員的時間負擔(dān)。02安全性據(jù)說明書收載的安全性信息尼替西農(nóng)進行了一項207例國際多中心、開放標簽、非對照臨床研究。研究中報告的最常見不良反應(yīng)為血小板減少、白細胞減少和視覺系統(tǒng)病癥，包括結(jié)膜炎、角膜混濁、角膜炎和畏光。沒有患者因藥物不良反應(yīng)而停止治療。在開放標簽、非對照臨床研究中，不考慮因果關(guān)系評估，報告少于1%的不良事件包括：貧血、白細胞增多、紫紺、低血糖、視網(wǎng)膜疾病、支氣管炎、呼吸功能不全、紅斑疹等。上市后藥物不良反應(yīng)：神經(jīng)系統(tǒng)疾?。赫J知功能障礙、學(xué)習(xí)困難。國內(nèi)外安全性信息尼替西農(nóng)已在日本和中國臺灣上市，批準的適應(yīng)癥及用法用量與歐美一致，上市后數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)本品的獲益風(fēng)險發(fā)生明顯變化，考慮人種差異導(dǎo)致的有效性和安全性差異風(fēng)險較低。[1]本品安全性主要以兒科人群為基礎(chǔ)，因為一旦確診為遺傳性酪氨酸血癥1型（HT-1），應(yīng)立即開始接受尼替西農(nóng)治療。從臨床研究和上市后的數(shù)據(jù)來看，沒有跡象表明該藥物的安全性在兒科人群的不同亞群中存在差異，或與成人患者的安全性存在差異。經(jīng)檢索，未發(fā)現(xiàn)各國家5年內(nèi)發(fā)布的有關(guān)本產(chǎn)品致殘致畸、安全性警告、黑框警告、撤市信息等[1]《尼替西農(nóng)口服混懸液申請上市技術(shù)審評報告》不良反應(yīng)發(fā)生率低與尼替西農(nóng)膠囊無差異03有效性國內(nèi)外指南推薦的首選治療藥物，口服混懸劑更適合低齡兒童據(jù)CDE尼替西農(nóng)口服混懸液審評報告尼替西農(nóng)治療可顯著提高患者長期生存率。尼替西農(nóng)治療酪氨酸血癥Ⅰ型(HT-1)患者和歷史對照組患者的長期存活率分別為：0-2月齡，2年存活率88%、29%，4年存活率，88%、29%；0-6月齡，2年存活率，94%、74%，4年存活率，94%、60%；大于6月齡，2年存活率97%、95%，4年存活率93%、96%。與歷史對照相比，尼替西農(nóng)治療6月齡以下患者的長期存活率顯著提高，2月齡以內(nèi)患者存活率提高尤其顯著。真實世界研究數(shù)據(jù)據(jù)歐洲一項跨度15年的多中心研究，該研究共納入315例患者，中位治療時間11.2年(范圍0.7~28.4年)；尼替西農(nóng)的累積暴露量為3172.7患者年。通過新生兒篩查診斷的患者在中位年齡0.8個月時開始接受尼替西農(nóng)治療，而臨床就診的患者則為8.5個月。結(jié)果提示尼替西農(nóng)長期治療耐受性好，大多數(shù)患者在治療過程中臨床狀況總體良好，僅4%(12/315)的患者最終接受肝移植治療或因治療無效死亡，1%(4/315)的患者發(fā)生肝細胞癌。肝、腎、眼、血液系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率很低。[1]地區(qū)指南名稱年份推薦意見中國《罕見病診療指南（2019年版）》2019年—旦診斷酪氨酸血癥Ⅰ型(HT-1)，應(yīng)盡快開始NTBC（尼替西農(nóng)）治療”。美國和加拿大《酪氨酸血癥Ⅰ型診療指南：美國和加拿大共識小組評論和建議》2017年一旦新生兒篩查確診或臨床表現(xiàn)懷疑為HT-1，應(yīng)立即開始使用NTBC（尼替西農(nóng)）治療”。[1]SPIEKERKOETTER

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al.

Long-term

safety

and

outcomes

in

hereditary

tyrosinaemia

type

Ⅰ

with

nitisinone

treatment:

a

15-year

non-interventional,

multicentre

study[J].

Lancet

Diabetes

Endocrinol,

2021,

9(7):

427-435.[2]

《罕見病診療指南（2019年版）》.中國國家衛(wèi)生健康委員會[3]ChinskyJM,etal,.DiagnosisandtreatmentoftyrosinemiatypeI:aUSandCanadianconsensusgroupreviewandrecommendations.GenetMed.2017Dec;19(12).上述臨床研究顯示，發(fā)現(xiàn)疾病并接受尼替西農(nóng)治療的以低齡兒童為主04創(chuàng)新性[1

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non-interventional,

multicentre

study[J].

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Diabetes

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2021,

9(7):

427-435.創(chuàng)新性原研原裝進口新藥，以化學(xué)藥品5.1類獲批上市。獲得“含有尼替西農(nóng)的液體藥物組合物”發(fā)明專利，專利號：ZL201280030236.9，專利期至2032年6月。相較于膠囊，口服混懸劑是低齡兒童適宜劑型，更便捷、依從性高，更適合嬰幼兒及兒童服用，可精準控制給藥劑量。與尼替西農(nóng)膠囊相比，尼替西農(nóng)口服混懸液的中位Tmax提前約3小時，更高效。尼替西農(nóng)是目前全球范圍內(nèi)批準用于治療酪氨酸血癥Ⅰ型(HT-1)的唯一有效藥物。尼替西農(nóng)的出現(xiàn)改變了HT-I的治療選擇困境。瑞典原研進口，通過優(yōu)先審評審批程序批準上市尼替西農(nóng)是治療HT-1的首選藥物，已經(jīng)在英、法、德、意等全球多個國家/地區(qū)獲批上市05公平性患者人群少，基金影響小，臨床管理難度低彌補藥品目錄短板對公共健康的影響臨床管理難度低符合“?；尽痹瓌t酪氨酸血癥Ⅰ型是兒童高度致死性疾病，多在新生兒期及2歲以內(nèi)嬰幼兒期起病。在尼替西農(nóng)上市批準前，患兒多由肝衰竭并發(fā)癥早期夭折。尼替西農(nóng)治療后，患兒出現(xiàn)肝或腎臟并發(fā)癥的風(fēng)險降低，可顯著提高酪氨酸血癥Ⅰ型患者的存活率和生命質(zhì)量。尼替西農(nóng)是目前治療酪氨酸血癥Ⅰ型唯一有效藥物，填補國內(nèi)臨床藥物的空白，挽救中國酪氨酸血癥Ⅰ型患者生命，具有重要臨床和社會意義。我國年發(fā)病患者總數(shù)少，按2023年出生人口902萬人計算，年發(fā)病患者總數(shù)約75人（按新生兒發(fā)病率1/120000），對醫(yī)?；鹩绊懶?。若本品能列入醫(yī)保目錄將有效保障酪氨酸血癥Ⅰ型患者急切用藥需求。HT-1患兒多在新生兒期及2歲以內(nèi)嬰幼兒期起