依普利酮片-藥品臨床應用解讀

依普利酮片目錄基本信息BasicInformation01公平性Fairness05有效性Effectiveness03創(chuàng)新性Innovation04安全性Security02經(jīng)濟性Economy06填補臨床治療空白01-基本信息通用名/商品名依普利酮片/力美通?注冊規(guī)格25mg；50mg是否為OTC藥品/是否獨家非OTC藥品/獨家產品中國大陸首次上市時間2023年8月1日全球首個上市國家，上市時間，批準適應癥美國，2002年9月27日，高血壓/心衰國內已獲批適應癥高血壓。（指南推薦用于治療難治性高血壓）用法用量口服。推薦起始劑量50mg，每日1次。參照藥品及選擇理由螺內酯是醫(yī)保目錄內唯一與依普利酮作用機理相同、適應癥相同的甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑。[1]《中國心血管健康與疾病報告2022》[2]《2024難治性高血壓血壓管理中國專家共識》[3]JHypertens.2014;32:415–422高血壓/難治性高血壓--基本情況我國成人高血壓發(fā)病率約27%，治療率為45.8%[1]。難治性高血壓約占接受治療人群的8.8%[2]，約1100萬人，發(fā)生主要心腦血管事件的風險是原發(fā)性高血壓的2倍[3]

。鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）是治療難治性高血壓的推薦藥物[2]。長期以來，國內只有螺內酯可用，因其不良反發(fā)生應率高，導致停藥率高，心腦血管事件高發(fā)。與-螺內酯-相比依普利酮對鹽皮質激素受體具有更高的選擇性[1]依普利酮發(fā)生高血鉀不良反應發(fā)生率比螺內酯低93.46%依普利酮發(fā)生性相關不良反應發(fā)生率低96.15%[2-6]依普利酮的依從性遠高于螺內酯[7]滿足臨床治療需求鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）是治療難治性高血壓的推薦藥物，長期以來，國內只有螺內酯可用，但因不良反應率較高，有條件的患者選擇“海外風險代購”，大部分不耐受者則被迫停藥。依普利酮的上市，打破了原研產品不進入中國的局面，填補了臨床治療空白，為螺內酯不耐受的難治性高血壓患者長期治療提供了安全的用藥選擇，滿足了臨床需求。[1]JBiolChem.2010;285(39):

29932-29940.

[2]AmJCardiol.1987;60(10):820-825.[3]JClinHypertens2011;13(8):629-31.

[4]螺內酯說明書[5]ExpertOpinPharmacother2022;23(15):1737-1751.

[6]依普利酮說明書[7]AmJTher.2010;17(5):446-54.填補臨床治療空白01-基本信息依普利酮不良反應發(fā)生率遠低于螺內酯02-安全性----副作用更少，依從性更高藥品不良反應監(jiān)測：安全性良好，上市以來未有黑框警告一項來自日本3166人每日服用依普利酮50~100mg觀察12周的上市后監(jiān)測顯示[1]：依普利酮具有良好的用藥安全性。藥品上市后，各國家或地區(qū)藥監(jiān)部門5年內未發(fā)布安全性警告、黑框警告、撤市信息。依普利酮高血鉀發(fā)生率約1.7%，性相關不良反應發(fā)生率＜0.5%，顯著低于螺內酯[2-7]；特殊人群如孕婦不能使用螺內酯，依普利酮可使用[8-10]。文獻報告：高血鉀和性相關不良反應顯著低于螺內酯[1]IntJHypertens.2016:2016:5091951c

[2]依普利酮說明書[3]AmJCardiol.1987;60(10):820-825.[4]JClinHypertens2011;13(8):629-31.

[5]螺內酯說明書[6]ExpertOpinPharmacother2022;23(15):1737-1751.

[7]AmJTher.2010;17(5):446-54.[8]ObstetMed.2021;14(1):35-38.[9]ClinCaseRep.2015;4(1):81-82.[10]EurJEndocrinol.2015;172(1):R23-R30.高血鉀發(fā)生率1.7%（螺內酯發(fā)生率8.6-26%）；性相關不良反應發(fā)生率＜0.5%（螺內酯發(fā)生率5.8%）。說明書：依普利酮安全性極高，無重度不良反應[1][1]依普利酮治療高血壓III期臨床研究報告研究[2]ExpertOpinPharmacother.2008;9(4):509-515.[3]與原研依普利酮的BE研究III期臨床研究—國內多中心、隨機、雙盲對照[1]

283例高血壓患者，隨機接受依普利酮（25mg,Bid）持續(xù)治療8周。依普利酮治療4周后降壓有效率為75.2%，治療8周后有效率為76.6%。對比原研依普利酮的BE研究[3]

中國健康志愿者空腹和餐后狀態(tài)下口服本品（50mg）或原研藥INSPRA?（50mg）BE研究顯示：本品與美國輝瑞原研依普利酮INSPRA?等效

。與螺內酯頭對頭RCT研究—前瞻性、隨機、開放標簽、盲法終點研究[2]

雙側特發(fā)性醛固酮增多癥患者，隨機服用依普利酮（25mgbid滴定至200mg/d）和螺內酯（25mgbid滴定至400mg/d）持續(xù)治療24周。研究表明，依普利酮的降壓速度較螺內酯快，降壓達標率分別為（82.4%vs76.8%），不耐受螺內酯者轉用依普利酮后血壓達標。Eplerenone：依普利酮Spironolactone：螺內酯收縮壓下降舒張壓下降03-有效性----安全性加持下降壓達標更快，療效顯著57例難治性高血壓患者，在標準治療基礎上（CCB+RASi+D）隨機接受依普利酮50mg/d或安慰劑治療12周。依普利酮顯著降低日間/夜間收縮壓（P<0.05），動態(tài)清醒時收縮壓（P=0.04）、清醒時舒張壓（P=0.004）和24小時舒張壓（P=0.02）。在難治性高血壓患者中，使用依普利酮可有效降低血壓特別是家庭和門診清醒血壓。治療難治性高血壓①—隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究[1]52例難治性高血壓患者，在接受ACEI/ARB基礎上，接受依普利酮（25-100mg/d）治療12周。較基線，服用依普利酮后，診室、24h、清醒、睡眠，收縮壓/舒張壓下降均超過10/5mmHg（P＜0.001）。依普利酮在治療難治性高血壓中表現(xiàn)出顯著的療效。治療難治性高血壓②—前瞻性、隨機、開放標簽、平行對照試驗[2][1]JClinHypertens,2016;18(12):1250-1257.[2]JournaloftheAmericanSocietyofHypertension2008,2(6):462–468.[3]ExpertOpinPharmacother.2008;9(4):509-515.102例難治性高血壓合并重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者，在標準降壓基礎上（CCB/RASi/D等），隨機接受依普利酮50mg/d（n=51）或安慰劑（n=51）治療6個月。依普利酮組的夜間收縮壓、舒張壓和動態(tài)血壓分別下降14.4、6.4和9.5mmHg（P<0.001），非杓型血壓患者數(shù)量減少，左室肥厚和呼吸暫停低通氣指數(shù)均下降。依普利酮顯著降低該類患者的血壓參數(shù)并改善晝夜血壓節(jié)律。治療難治性高血壓③—隨機對照研究[3]

03-有效性----安全性加持下的降壓達標更快，療效顯著2023ESH動脈高血壓管理指南[1]

對難治性高血壓的治療，由于螺內酯可導致男性乳房發(fā)育、脹痛、性功能障礙和女性月經(jīng)不調，而依普利酮對孕激素和雄激素受體影響小，可替代螺內酯降壓（Ⅱ,B）2017高血壓合理用藥指南第2版[2]

依普利酮：高選擇性醛固酮受體拮抗劑，由于不拮抗雄激素和孕激素受體，不良反應較螺內酯明顯減少，可用于不能耐受螺內酯或長期維持治療者（Ⅰ，A）2023中國老年高血壓管理指南[4]

常用降壓藥物包含鹽皮質激素受體拮抗劑（螺內酯和依普利酮），其中螺內酯有增加男性乳腺增生和勃起功能障礙的風險。2024難治性高血壓血壓管理中國專家共識[3]

對于難治性高血壓，可選擇鹽皮質激素受體拮抗劑：如依普利酮。[1]JHypertens.2023;41(12):1874-2071.[2]中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）,2017;9(7)：28-126[3]中華高血壓雜志.網(wǎng)絡首發(fā)時間：2024-06-0411:42:23[4]中華高血壓雜志.2023;31(6):508-538.03-依普利酮---多項指南優(yōu)先推薦使用治療難治性高血壓依普利酮納入第三批鼓勵仿制藥品目錄[1]

[1]/xcs/s3574/202311/8d2807fa09244f1a884c389c9cef3d90.shtml[2]/yaozs/s7656/202312/b6617e087d9a424fa2ef844c00c7cf43.shtml國家衛(wèi)健委：鼓勵仿制藥品，優(yōu)先審評審批，優(yōu)先納入醫(yī)保藥品目錄[2]04-創(chuàng)新性----自主研發(fā)、創(chuàng)新工藝，填補臨床空白化學結構的革命性變化[1]

對MR的高選擇性源于其甾體母核的兩個關鍵結構變化：在碳9和碳11之間添加了（S,S）-環(huán)氧殘基；在碳7處以甲基酯取代了硫乙酸酯。[1]IntJCardiol.2015:200:3-7.制劑及制備方法獲中國專利依普利酮原料起始于從植物提取的薯蕷皂素，經(jīng)過十一步反應得到中間體坎利酮，再經(jīng)過七步反應得到依普利酮，其制劑及制備方法獲國家專利（專利號ZL201910211403.3）。自主研發(fā)、創(chuàng)新工藝，實現(xiàn)原料制劑一體化。破局原研藥卡脖子問題，國內尚無企業(yè)可以仿制，填補臨床空白。04-創(chuàng)新性----自主研發(fā)、創(chuàng)新工藝，填補臨床空白關鍵結構創(chuàng)新：顯著提高了安全性和選擇性，有安全性加持下的依普利酮療效更可靠，符合國家鼓勵生育的政策方針。本品相較于目錄中同類產品螺內酯的安全性優(yōu)勢明顯，納入醫(yī)保將有利于滿足難治性高血壓長期安全治療的降壓管理需求，降低患者經(jīng)濟負擔，為難治性高血壓患者提供更優(yōu)的鹽皮質激素受體拮抗劑，惠及更多有需求的患者。符合“保基本”原則現(xiàn)行醫(yī)保目錄中包含的甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）只有螺內酯，而依普利酮作為新一代MRA，因其良好的選擇性而具有更少的副作用、更好的安全性和更高的依從性，納入醫(yī)?？商钛a國內臨床治療空白，滿足螺內酯不耐受和需要長期治療患者的用藥需求。彌補“醫(yī)保目錄”短板對公共健康的影響難治性高血壓的心腦血管事件風險高于普通高血壓，治療推薦使用鹽皮質激素受體拮抗劑，但長