高三酰甘油血癥性急性胰腺炎的疾病特征與發(fā)病機(jī)制2025

高三酰甘油血癥性急性胰腺炎的疾病特征與發(fā)病機(jī)制2025劇烈腹痛和器官功能障礙，其中伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和器官功能衰竭的重癥急性胰腺炎(SAP)患者死亡率可高達(dá)20%。國際數(shù)據(jù)顯示，繼膽結(jié)石(60%)和酒精(30%)之后，高三酰甘油血癥(HTG)是引起AP的第三大常見原因，占病例總數(shù)的4%~10%。在我國，HTG已超過酒精成為引發(fā)AP的第二大病因，這種由HTG引發(fā)的AP被稱為高三酰甘油血癥性急性胰腺炎(HTG-AP)。當(dāng)AP患者血清三酰甘油(TG)濃度>11.3mmol/L或血清TG>5.6mmol/L但伴有乳糜血且無其他明確病因時，即可診斷為HTG-AP。國內(nèi)一項納入5146例成人AP患者的研究顯示，2011~2017年HTG-AP的發(fā)生率從21.3%上升至26.0%。本文圍繞筆者團(tuán)隊關(guān)于HTG-AP相關(guān)致病基因研究成果，闡述HTG-APAP的風(fēng)險約為5%,達(dá)到22.6mmol/L時，AP的風(fēng)險增加到10%~20%。在人群特征上，HTG-AP患者中男性約占2/3,平均發(fā)病年齡在40歲左一項關(guān)于HTG-AP復(fù)發(fā)相關(guān)情況的多中心前瞻性隊列研究顯示，161例隨訪患者中37例患者復(fù)發(fā)HTG-AP,復(fù)發(fā)率為23%,其中年齡<40歲和糖尿病史被認(rèn)為是復(fù)發(fā)的潛在危險因素。此外非HTG-AP組，HTG-AP組患者隨著血清TG升高，其吸衰竭、休克、SIRS等并發(fā)癥發(fā)生率也隨之升高，提示HTG是導(dǎo)致AP加重的重要因素，證實(shí)HTG是AP并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素。隊首次嘗試采用泊洛沙姆(poloxamer407,P407)腹腔注射誘導(dǎo)小鼠穩(wěn)定的HTG動物模型，在連續(xù)腹腔注射P407(0.5g/kg)28d后，80%以上小鼠血清TG水平高于67.74mmol/L(6000mg/dl);P407聯(lián)合常規(guī)劑量雨蛙素(50μg/kg)注射時，HTG-AP組小鼠胰腺和肺組織損傷較非HTG-AP組更嚴(yán)重，且AP的嚴(yán)重程度與HTG持續(xù)時間和程度呈正相關(guān)；P407聯(lián)合極低劑量雨蛙素(5μg/kg)注射也可引起HTG小鼠提示HTG增加了小鼠AP的易感性。此外，筆者團(tuán)隊研究顯示HTG還會顯著延緩AP的修復(fù)進(jìn)程。通過P407腹腔注射和構(gòu)建GPIHBP1KO基因小鼠兩種手段建立HTG-AP模型，非HTG-AP組小鼠AP造模7d后胰腺病理組織已基本恢復(fù)至正常形態(tài)，而HTG-AP組小鼠7d后仍可見胰腺壞死，且HTG-AP組小鼠參與AP修復(fù)的纖維炎癥反應(yīng)和腺泡細(xì)胞增 和ApoE可激活LPL。血癥(I型)和原發(fā)性混合性HTG(V型)以乳糜微粒升高為特征，臨癥綜合征(MFCS)。FCS為LPL色體隱性遺傳病，發(fā)病率非常罕見，患病率為1/(20000~300000),其特征是5個典型FCS基因LPL、ApoC2、ApoA5、LMF1、GPIHBP1此外FCS患者終生復(fù)發(fā)胰腺炎的風(fēng)險同樣增加，當(dāng)血清TG>11.2國內(nèi)曾報道3例妊娠期高三酰甘油血癥性急性胰腺炎(HTG-APIP),患者出現(xiàn)雙等位LPL突變，血漿LPL活性水平從12.5%~25.0%不等。筆者所在研究中心也發(fā)現(xiàn)1例罕見的雙等位LPL變異卻只喪失部分LPL功能且臨床癥狀相較FCS表型更輕。對該患者基因測序分析發(fā)現(xiàn)其C.809g>A(p.Arg270His)和C.331g>C(p.Val111Leu)發(fā)生錯義變留32.3%的LPL活性而不影響LPL現(xiàn)的唯一有利于LPL的突變體，可促進(jìn)LPL的分泌，增加LPL與脂蛋白和細(xì)胞表面受體的相互作用，AAV1-LPL-S447X也被用于治療LPL基因缺陷的嚴(yán)重HTG和復(fù)發(fā)性AP患者。筆者團(tuán)隊采用GPIHBP1KO基因小動物血清TG水平均顯著降低，肝素治療后血漿LPL蛋白水平和活性顯著升高，同時GPIHBP1KO大鼠的自發(fā)性HTG-AP的易感性和疾病嚴(yán)重程度降低或減輕。提示利用AAV靶向表達(dá)LPL可能是治療由GPIHBP1缺多因素共同參與的MFCS較FCS更為常見，且受原發(fā)性和繼發(fā)性因素的共同作用。其中原發(fā)性因素主要包括顯著相關(guān)的5種典型TG代謝基因 (LPL、ApoC2、ApoA5、LMF1、GPIHBP1)中的一個雜合變異，以及某些與TG升高相關(guān)的單核苷酸突變(SNPs)累積，后者可間接影響HTG脂蛋白的代謝。目前對于SNPs具體如何影響TG水平尚不明確，但SNPs增加了HTG的易感性，這在嚴(yán)重HTG患者中已得到證實(shí)。繼發(fā)性筆者所在研究中心對15例HTG-APIP患者進(jìn)行基因篩查，結(jié)果顯示其中10例患者均發(fā)生ApoA5p.G185C基因突變，其中ApoA5c.553G>T突變(rs2075291)中T等位基因頻率在HTG-APIP1例LPLp.S124P突變患者呈典型復(fù)發(fā)性HTG-APIP,對其進(jìn)行全外顯子測序，顯示124位點(diǎn)的絲氨酸突變?yōu)楦彼?，氨基酸結(jié)構(gòu)域改變，使得患者在剖宮產(chǎn)前的LPL濃度僅為正常人濃度的2.93%,活性僅為正常女性活性的11.59%,證明S124P為有害突變。高濃度的FFA會自發(fā)聚合并形成具有表面活性劑性質(zhì)的膠束結(jié)構(gòu)，攻擊Patel等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺脂肪酶對內(nèi)臟脂肪細(xì)胞TG的脂解可促進(jìn)輕癥AP進(jìn)展為重癥AP。與C57BL/6小鼠比較，肥胖小鼠的FFA、炎癥因子水平明顯升高，且伴有多器官功能衰竭，并于造模后2~3d全部死亡；但給存率顯著提高。提示胰腺脂肪酶通過分解肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生的FFA可加重AP病情。體外研究中Transwell體系共培養(yǎng)腺泡細(xì)胞和脂肪細(xì)胞時，培養(yǎng)基中FFA濃度明顯增高，并伴有大量腺泡細(xì)胞壞死，也提示了但是需要指出的是，不同類型的脂肪酸對腺泡細(xì)胞的損傷程度有所不同。Khatua等用不飽和脂肪酸(UFAs)和飽和脂肪酸分別喂養(yǎng)小鼠并構(gòu)建相關(guān)炎癥因子表達(dá)增加更高。體外實(shí)驗(yàn)也表明，原代AP時當(dāng)TG水平達(dá)到10~20mmol/L,血液中形成乳糜微粒，即大直徑減少，可引起胰腺缺血，局部栓塞及血栓形成鈣峰-鈣平臺型鈣信號，又被稱為腺泡細(xì)胞“鈣超載”。病理性的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加是AP最重要的啟動過程之一，普遍認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加會引起細(xì)胞內(nèi)酶原激活、細(xì)胞空泡化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過孔增加、ATP合成下降、壞死通路激活等一系列AP相關(guān)的病變。鈣超載盡管是多種病因?qū)е翧P病理生理機(jī)制的共同通路，但HTG高濃度UFAs會誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度持續(xù)升高，胰蛋白酶活化和細(xì)胞損傷，蛋白激酶C表達(dá)增加。TranCa2+非依賴性線粒體損傷，且隨著UFAs和培養(yǎng)基中脂肪抵抗素濃度的升高而大幅增加。同時大量的UFAs抑制腺泡細(xì)胞線粒體復(fù)合物I和V,降低ATP水平，從而誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞線粒體毒性。因此UFAs通過細(xì)胞內(nèi)鈣釋放和抑制線粒體復(fù)合物I和V誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞壞死。胞趨化因子、丙二醛、一氧化氮和過氧化氫化劑與氧化劑比值失衡，引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)FFA主要通過蛋白激酶C激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生?；钚匝蹙哂屑?xì)胞毒性并導(dǎo)致胰腺壞死，同時可激活多種信號通路如NF-K三、小結(jié)與