骨髓增生異常性腫瘤

骨髓增生異常性腫瘤匯報(bào)人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)骨髓增生異常性腫瘤一、概述名稱(chēng)：骨髓增生異常性腫瘤（myelodysplasticneoplasms），又稱(chēng)骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）。疾病本質(zhì)：一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系腫瘤性疾病，以血細(xì)胞減少和形態(tài)發(fā)育異常為特征。發(fā)病情況：任何年齡男、女均可發(fā)病，約80%患者年齡大于60歲。骨髓增生異常性腫瘤二、病因和發(fā)病機(jī)制1.原發(fā)性病因：確切病因尚不明確。2.繼發(fā)性病因：與密切接觸烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、放射線、有機(jī)毒物等有關(guān)。3.疾病發(fā)展核心：是起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病。異?？寺〖?xì)胞在骨髓中分化、成熟障礙，導(dǎo)致病態(tài)、無(wú)效造血。呈現(xiàn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)。4.相關(guān)異常因素：部分患者存在造血細(xì)胞基因突變、表觀遺傳學(xué)改變、染色體異常、骨髓造血微環(huán)境異常，這些異常參與疾病多因素、多步驟、連續(xù)動(dòng)態(tài)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。骨髓增生異常性腫瘤三、分型及臨床表現(xiàn)1.FAB協(xié)作組分型：依據(jù)外周血、骨髓中的原始細(xì)胞比例、形態(tài)學(xué)改變及單核細(xì)胞數(shù)量分為5型：難治性貧血（refractoryanemia，RA）。環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血（RAwithringedsideroblast，RAS/RARS）。難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAwithexcessblast，RAEB）。難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型（RAEBintransformation，RAEB-t）。慢性粒-單核細(xì)胞性白血?。╟hronicmyelomonocyticleukemia，CMML）。MDS的FAB分型FAB類(lèi)型外周血骨髓RA原始細(xì)胞＜1%原始細(xì)胞＜5%RAS原始細(xì)胞＜1%原始細(xì)胞＜5%，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞＞有核紅細(xì)胞15%RAEB原始細(xì)胞＜5%原始細(xì)胞5%～20%RAEB-t原始細(xì)胞≥5%原始細(xì)胞＞20%而＜30%；或幼粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體CMML原始細(xì)胞＜5%，單核細(xì)胞絕對(duì)值＞1×109/L原始細(xì)胞5%～20%骨髓增生異常性腫瘤三、分型及臨床表現(xiàn)2.WHO第五版分型：強(qiáng)調(diào)從遺傳角度定義疾病分型，明確MDS伴低原始細(xì)胞（MDS-LB）和MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS-IB）兩個(gè)類(lèi)型，刪除“MDS，不能分類(lèi)”類(lèi)型。引入“骨髓增生異常性腫瘤”術(shù)語(yǔ)取代“骨髓增生異常綜合征”，強(qiáng)調(diào)腫瘤性質(zhì)。骨髓原始細(xì)胞達(dá)20%是MDS與AML診斷的截?cái)嘀?，MDS-IB2在治療方面等同于AML。MDS第五版WHO分型分型原始細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)基因突變MDS伴特定遺傳學(xué)異常MDS伴低原始細(xì)胞和孤立5q缺失（MDS-5q）骨髓＜5%且外周血＜2%孤立5q?，或伴除-7和7q?外的1種其他異常MDS伴低原始細(xì)胞和SF3B1突變（MDS-SF3B1）1骨髓＜5%且外周血＜2%不伴5q?、-7或復(fù)雜核型SF3B1MDS伴T(mén)P53雙等位基因失活（MDS-biTP53）骨髓和外周血＜20%多為復(fù)雜核型≥2個(gè)TP53突變，1個(gè)TP53突變伴1個(gè)TP53拷貝數(shù)缺失或拷貝中性雜合性缺失形態(tài)學(xué)定義的MDSMDS伴低原始細(xì)胞（MDS-LB）骨髓＜5%且外周血＜2%低增生MDS（MDS-h）2MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS-IB）MDS-IB1骨髓5%～9%或外周血2%～4%MDS-IB2骨髓10%～19%或外周血5%～19%或出現(xiàn)Auer小體MDS伴纖維化（MDS-f）骨髓5%～19%；外周血2%～19%骨髓增生異常性腫瘤三、分型及臨床表現(xiàn)3.臨床表現(xiàn)：貧血：幾乎所有患者有，癥狀如乏力、疲倦。感染風(fēng)險(xiǎn)：約60%患者有中性粒細(xì)胞減少且功能低下，易發(fā)生感染，約20%患者死于感染。血小板減少：40%-60%患者存在，疾病進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)進(jìn)行性血小板減少。骨髓增生異常性腫瘤四、實(shí)驗(yàn)室檢查1.血象和骨髓象血細(xì)胞情況：持續(xù)一系或多系血細(xì)胞減少，具體指標(biāo)為血紅蛋白＜100g/L、中性粒細(xì)胞＜1.8×10?/L、血小板＜100×10?/L。骨髓增生程度：多數(shù)活躍以上，少部分呈增生減低。2.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查異常情況：40%-70%的MDS有克隆性染色體核型異常，多為缺失性改變，常見(jiàn)的有+8、-5/del（5q）、-7/del（7q）、del（20q）

。檢測(cè)技術(shù)：利用熒光原位雜交技術(shù)（FISH）可提高細(xì)胞遺傳學(xué)異常的檢出率。MDS的常見(jiàn)形態(tài)發(fā)育異常細(xì)胞結(jié)構(gòu)

紅系細(xì)胞粒系細(xì)胞

巨核系細(xì)胞細(xì)胞核

細(xì)胞核

核出芽核間橋核碎裂多核核多分葉巨幼變核分葉減少（假Pelger-Hu?t；pelgeriod）不規(guī)則核分葉增多小巨核細(xì)胞核少分葉多核（正常巨核細(xì)胞為單核分葉）細(xì)胞質(zhì)

環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞空泡PAS染色陽(yáng)性胞體小或異常增大顆粒減少或無(wú)顆粒假Chediak-Higashi顆粒Auer小體骨髓增生異常性腫瘤四、實(shí)驗(yàn)室檢查3.病理檢查檢查意義：骨髓病理活檢能提供骨髓內(nèi)細(xì)胞增生程度、巨核細(xì)胞數(shù)量、原始細(xì)胞群體、骨髓纖維化及腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等重要信息

。臨床作用：有助于排除其他可能導(dǎo)致血細(xì)胞減少的因素或疾病。4.免疫學(xué)檢查檢查方法：通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)。臨床價(jià)值：可發(fā)現(xiàn)MDS患者骨髓細(xì)胞表型存在異常，對(duì)低危組MDS與非克隆性血細(xì)胞減少癥的鑒別診斷有一定價(jià)值。骨髓增生異常性腫瘤四、實(shí)驗(yàn)室檢查5.分子生物學(xué)檢查常見(jiàn)基因突變：包括TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、SF3B1等。應(yīng)用價(jià)值：基因的突變狀態(tài)對(duì)MDS的鑒別診斷和危險(xiǎn)分層有重要作用。骨髓增生異常性腫瘤五、診斷與鑒別診斷（一）診斷診斷依據(jù)：基于患者血細(xì)胞減少及其癥狀，結(jié)合細(xì)胞形態(tài)發(fā)育異常、細(xì)胞遺傳學(xué)異常以及病理學(xué)改變來(lái)判斷。注意事項(xiàng)：形態(tài)發(fā)育異常雖為MDS特征之一，但不能僅據(jù)此確診。且MDS診斷無(wú)“金標(biāo)準(zhǔn)”，屬于除外性診斷，需排除其他相似疾病。骨髓增生異常性腫瘤五、診斷與鑒別診斷（二）鑒別診斷1.慢性再生障礙性貧血（CAA）主要鑒別類(lèi)型：低增生MDS。鑒別要點(diǎn)：低增生MDS網(wǎng)織紅細(xì)胞可正?；蛏?，外周血可見(jiàn)有核紅細(xì)胞，骨髓形態(tài)發(fā)育異常顯著，早期細(xì)胞比例不低或增加，40%-60%患者存在核型異常；而CAA通常無(wú)這些表現(xiàn)。骨髓增生異常性腫瘤五、診斷與鑒別診斷（二）鑒別診斷2.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）相似癥狀：可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和形態(tài)發(fā)育異常。鑒別要點(diǎn)：PNH患者外周血細(xì)胞表面錨鏈蛋白缺失，Ham試驗(yàn)呈陽(yáng)性，并有血管內(nèi)溶血的特征。骨髓增生異常性腫瘤五、診斷與鑒別診斷（二）鑒別診斷3.巨幼細(xì)胞貧血相似之處：MDS患者細(xì)胞有巨幼變，與巨幼細(xì)胞貧血易混淆。鑒別要點(diǎn)：巨幼細(xì)胞貧血由葉酸、維生素B12缺乏引起，補(bǔ)充后貧血可改善；MDS患者葉酸、維生素B12水平正常，使用葉酸、維生素B12治療無(wú)效

。骨髓增生異常性腫瘤六、治療及預(yù)后（一）治療及預(yù)后概述1.病程與預(yù)后特點(diǎn)：MDS患者自然病程和預(yù)后差異極大，風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)治療決策極為關(guān)鍵。2.預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)：IPSS-R：修訂的MDS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)，依據(jù)患者血細(xì)胞減少數(shù)量、骨髓原始細(xì)胞比例以及染色體核型來(lái)評(píng)估預(yù)后，指導(dǎo)治療方案的選擇。IPSS-M：近期國(guó)際預(yù)后工作組提議將MDS相關(guān)的31個(gè)基因突變納入，形成新的IPSS-M預(yù)后模型。3.治療策略依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層：IPSS-R≤3.5分的患者，治療重點(diǎn)為改善造血、提升生活質(zhì)量；IPSS-R＞3.5分的較高危組患者，主要目標(biāo)是改善自然病程。。修訂的MDS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS-R）評(píng)分細(xì)胞遺傳學(xué)*骨髓原始細(xì)胞/%血紅蛋白/（g/L）中性粒細(xì)胞絕對(duì)值/（×10?/L）血小板/（×10?/L）0

極好

≤2≥100≥0.8≥1000.5＜0.850～＜1001好

＞2～＜580～＜100＜501.5＜802

中等5～103差

＞104極差注：*極好：del（11q），-Y；好：正常核型，del（20q），del（12p），del（5q）/del（5q）附加另一種異常；中等：+8，del（7q），i（17q），+19及其他1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立克隆的染色體異常；差：-7，inv（3）/t（3q）/del（3q），-7/7q-附加另一種異常，復(fù)雜核型（3個(gè)）；極差：復(fù)雜核型（3個(gè)以上）。IPSS-R危險(xiǎn)度分類(lèi)：極低危（verylow，VL）：≤1.5分，低危（low，L）：＞1.5～≤3分，中危（intermediate，Int）：＞3～≤4.5分，高危組（high，H）：＞4.5～≤6分，極高危（veryhigh，VH）：＞6分。骨髓增生異常性腫瘤六、治療及預(yù)后（二）具體治療方法1.支持治療血液成分輸注：嚴(yán)重貧血者輸注紅細(xì)胞，有出血癥狀者輸注血小板；粒細(xì)胞減少和缺乏者注意防治感染。祛鐵治療：長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致鐵過(guò)載的患者需進(jìn)行祛鐵治療。2.促造血治療：可考慮使用促紅細(xì)胞生成素（EPO）、雄激素等，部分患者使用后造血功能可得到改善。骨髓增生異常性腫瘤六、治療及預(yù)后（二）具體治療方法3.生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑沙利度胺及來(lái)那度胺：對(duì)伴單純del（5q）的MDS有較好療效。ATG和/或環(huán)孢素：適用于少部分極低危組MDS。4.去甲基化藥物：如阿扎胞苷和地西他濱，能逆轉(zhuǎn)MDS抑癌基因啟動(dòng)子DNA過(guò)甲基化，改變基因表達(dá)。約90%阿扎胞苷治療有效的患者在6個(gè)療程內(nèi)獲得治療反應(yīng)，可減少輸血量、提高生活質(zhì)量，并延遲向AML轉(zhuǎn)化。骨髓增生異常性腫瘤六、治療及預(yù)后（二）具體治療方法5.聯(lián)合化療：IPSS-R評(píng)分＞3.5分的MDS患者，可