多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與治療概況

多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與治療

概況多發(fā)性骨髓瘤:內(nèi)容多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況多發(fā)性骨髓瘤的診斷多發(fā)性骨髓瘤分期及預(yù)后因素多發(fā)性骨髓瘤病理生理學(xué)特點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤的治療多發(fā)性骨髓瘤臨床治療效果起源于骨髓血細(xì)胞，為B淋巴細(xì)胞樣惡性疾病約占所有惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%（列第二位）中位診斷年齡62歲，85%在50歲以后發(fā)病發(fā)病率逐年增加黑人發(fā)病率高于歐裔白種人，東南亞裔發(fā)病率最低男性患者多于女性(2~3:1)多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況多發(fā)性骨髓瘤臨床概況為進(jìn)展性的發(fā)病過(guò)程對(duì)感染抵抗力低痛性骨破壞貧血腎功能不全神經(jīng)功能不全并發(fā)癥高粘血癥最終轉(zhuǎn)化為難治性疾病預(yù)期生存期6-9個(gè)月

以漿細(xì)胞惡性克隆的增殖為特征分泌過(guò)量的單克隆免疫球蛋白溶骨性改變腎衰高粘血癥多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)

單克隆蛋白骨髓浸潤(rùn)細(xì)胞因子釋放骨質(zhì)破壞無(wú)功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛貧血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性多發(fā)性骨髓瘤的診斷診斷性檢查骨髓瘤的診斷性檢查應(yīng)包括:發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞或造血紊亂全血計(jì)數(shù)及血涂片(60%貧血)骨髓活檢(100%)發(fā)現(xiàn)單克隆M蛋白合成(80%)血漿粘度血清及尿的電泳，輔以免疫固定電泳及定量血清白蛋白出現(xiàn)腎功能不全(20%）血清尿素氮,電解質(zhì)及肌酐肌酐清除率血清尿酸出現(xiàn)骨破壞(70%)血鈣骨骼檢查常規(guī)骨x-rays檢查MRI：懷疑有脊髓壓迫得病人CT：骨外病變實(shí)驗(yàn)室檢查

骨骼檢查

多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標(biāo)準(zhǔn)

漿細(xì)胞惡性疾病WHO分類漿細(xì)胞骨髓瘤變異型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒煙型骨髓瘤漿細(xì)胞白血病漿細(xì)胞瘤骨孤立型漿細(xì)胞瘤髓外漿細(xì)胞瘤免疫球蛋白沉積性病變?cè)l(fā)性淀粉樣變系統(tǒng)性輕鏈和重鏈沉積性疾病骨硬化性骨髓瘤(POEMS)重鏈病gHCDaHCDmHCD多發(fā)性骨髓瘤的變異型未定性單克隆免疫球蛋白增多癥

(MGUS)不是惡性狀態(tài)1%個(gè)體可達(dá)25年以上，>3%70歲以上人群有單克隆蛋白表達(dá)出現(xiàn)M蛋白但低于骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多<10%無(wú)溶骨性病變無(wú)骨髓瘤相關(guān)癥狀冒煙型骨髓瘤:與MGUS相似，除外…M蛋白達(dá)到骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多10-30%惰性骨髓瘤:與骨髓瘤相似，除外M蛋白lgG<7g/dLlgA<5g/dL骨病變罕見(jiàn)（<3溶骨病變），無(wú)壓縮骨折Hb、血鈣及肌酐正常無(wú)感染多發(fā)性骨髓瘤

分期及預(yù)后因素分期系統(tǒng)

根據(jù)四個(gè)因素對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行分期血清或尿中M蛋白的數(shù)量血鈣水平血紅蛋白水平溶骨性病變的數(shù)量低腫瘤負(fù)荷、腎功能適當(dāng)（血肌酐小于2

mg/dL）的患者中位生存期大約是5年高腫瘤負(fù)荷、腎功能不全的患者中位生存期為15個(gè)月多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng)

患者生存期-依據(jù)分期多發(fā)性骨髓瘤：疾病進(jìn)程與治療

骨髓瘤的進(jìn)程和治療可以跨度許多年，有些患者可以有一個(gè)疾病惰性期，但最終進(jìn)展到疾病活動(dòng)期，必須要治療。隨治療的進(jìn)行，緩解時(shí)間不斷縮短。預(yù)后因素

檢查 預(yù)后良好?2微球蛋白(?2M) <3mg/mL細(xì)胞遺傳學(xué)因素 13號(hào)染色體正常C反應(yīng)蛋白(CRP) <6mg/mL乳酸脫氫酶(LDH)

≤60歲:100-190U/L >60歲:110-210U/L漿母細(xì)胞形態(tài)學(xué)

無(wú)骨髓微血管密度(MVD) <6個(gè)/視野(400x)漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(PCLI) <1%多發(fā)性骨髓瘤

病理生理學(xué)特點(diǎn)骨髓瘤細(xì)胞淋巴系定向祖細(xì)胞μ

IgMIgMIgDProBcellPreBcell未成熟BcellNaiveBcell長(zhǎng)命漿細(xì)胞(記憶B細(xì)胞)短命漿細(xì)胞(低親和IgM)抗原刺激淋巴結(jié)濾泡中心漿母細(xì)胞MM的病生理學(xué)特性所用MM的表現(xiàn)都基于兩個(gè)原因：漿細(xì)胞腫瘤生長(zhǎng)失控，分泌大量物質(zhì)，引發(fā)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞功能抑制，并分泌破骨激活因子（如TNFb和IL?1b）惡性漿細(xì)胞極度合成和分泌大量單克隆免疫球蛋白MM中最常見(jiàn)的表現(xiàn)為：骨痛，及溶骨改變繼發(fā)的高鈣血癥貧血，及腎功損害繼發(fā)的尿毒癥激素免疫系統(tǒng)損害繼發(fā)的感染IL-6骨髓血管ICAM-1VCAM-1VEGFbFGFTNF

VEGF漿細(xì)胞破骨細(xì)胞多發(fā)性骨髓瘤的粘附分子和生子因子骨髓瘤的致癌基因與抑癌基因:bcl-2凋亡(細(xì)胞程序化死亡)糖皮質(zhì)激素放射烷化劑細(xì)胞因子缺失+bcl-2-正常漿細(xì)胞骨髓瘤細(xì)胞IL-6與

MM白介素6(IL-6)免疫系統(tǒng)的重要生長(zhǎng)因子在骨髓里刺激B細(xì)胞生長(zhǎng)和分化為抗體生成漿細(xì)胞IL-6還是骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)因子旁分泌–由骨髓基質(zhì)細(xì)胞釋放自分泌–由骨髓瘤細(xì)胞釋放將骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合到骨髓基質(zhì)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路NF-kB激活推動(dòng)細(xì)胞周期的進(jìn)展啟動(dòng)抗凋亡蛋白的合成預(yù)防放射導(dǎo)致的骨髓瘤細(xì)胞凋亡骨髓瘤細(xì)胞對(duì)化療有反應(yīng)的主要終結(jié)因素地塞米松可誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡高濃度IL-6可阻斷地塞米松誘導(dǎo)的凋亡多發(fā)性骨髓瘤的治療治療的適應(yīng)證

開(kāi)始治療的適應(yīng)證骨髓瘤是不能治愈的是否需要治療?MGUS&無(wú)癥狀骨髓瘤:觀察，不開(kāi)始治療每3個(gè)月定期體檢血及尿中M蛋白定量出現(xiàn)新的發(fā)展征象時(shí)進(jìn)行骨髓及骨檢查化療用于有癥狀骨髓瘤病人的治療隨機(jī)對(duì)照研究顯示早期干預(yù)沒(méi)有帶來(lái)益處治療的適應(yīng)證以下情況下推薦給予治療M蛋白升高相關(guān)器官和組織損傷引起臨床癥狀(CRAB)C–鈣升高(>10mg/L)R–腎功不全(肌酐>2mg/dL)A–貧血(Hb<10g/dL)B–骨病變(溶骨性改變或骨質(zhì)疏松)中性粒細(xì)胞減少神經(jīng)損傷多發(fā)性骨髓瘤治療的目的治療目的針對(duì)疼痛的緩解及其他疾病癥狀控制疾病的活動(dòng)防止進(jìn)一步的器官損傷延長(zhǎng)無(wú)病生存期(DFS)延長(zhǎng)總生存期(OS)盡可能長(zhǎng)時(shí)間地維持正?；顒?dòng)能力和QOLMM療效標(biāo)準(zhǔn)和疾病狀態(tài)療效判定是根據(jù)可測(cè)量疾病的存在或消失，由以下變化決定：血和尿中的M蛋白含量骨髓中漿細(xì)胞百分比漿細(xì)胞瘤、溶骨性病變或其他癥狀的存在常用的療效判定標(biāo)準(zhǔn)SWOG(西南腫瘤工作組)標(biāo)準(zhǔn)：使用時(shí)間較久，現(xiàn)為改良的SWOG標(biāo)準(zhǔn)，Bladé標(biāo)準(zhǔn)：較新，但更為嚴(yán)格。表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):改良SWOG標(biāo)準(zhǔn)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):EBMT-11

Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-23Salmonetal.JCO,1983;1:453-461MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):EBMT-21

Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-23Salmonetal.JCO,1983;1:453-461MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):Bladé標(biāo)準(zhǔn)(1)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):Bladé標(biāo)準(zhǔn)(2)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):Bladé標(biāo)準(zhǔn)(3)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)歐洲多發(fā)性骨髓瘤治療流程所有MM病人100%I期27%(0-70%)II期和/或

III期73%(30-100%)進(jìn)展TTP:1-3年一線治療92%(60-100%)觀察(觀察&等待)多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇多發(fā)性骨髓瘤的新藥及研發(fā)中的藥物多發(fā)性骨髓瘤的一線治療

干細(xì)胞移植（一線或二線治療）對(duì)較年輕患者是重要和有效的治療手段自體HSCT通常<60歲“生理”年齡和體力狀況很重要可達(dá)65-70歲?以馬法蘭作為預(yù)處理異體限于55歲以下的病人移植相關(guān)死亡發(fā)生率高以CTX+TBI作為預(yù)處理HSCT一線作為較年輕、低風(fēng)險(xiǎn)患者的選擇

更多在首次緩解后進(jìn)行二線治療后的解救治療部分病人接受二次移植有應(yīng)用更普遍的趨勢(shì)MM二線治療二線方案C-VAMP

[cyclophosphamide+vincristine+doxorubicin+methylprednisolone]，準(zhǔn)備進(jìn)行移植VMCPVEDCEPFMD必須輔以有效的支持治療MM三線治療手段治療重點(diǎn)為穩(wěn)定病情維持生活質(zhì)量和體力狀況支持治療病人多在12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展多發(fā)性骨髓瘤

臨床治療效果多發(fā)性骨髓瘤:治療現(xiàn)狀復(fù)發(fā)療效短暫生存期1-3年診斷生存期3-5年生存期<12個(gè)月不治療復(fù)發(fā)及難治對(duì)所有治療抵抗通常為致死性生存6-9個(gè)月

一線：VADMP

移植5年死亡率:75%;10年死亡率:95-98%二線：難治:

支持或姑息治療

試驗(yàn)性治療.緩解率50-75%全部會(huì)復(fù)發(fā)臨床需要有效的治療方法VELCADE可滿足這項(xiàng)需要復(fù)發(fā)后的治療取決于緩解時(shí)間和既往治療。緩解率和持續(xù)時(shí)間隨方案的序貫應(yīng)用而遞減一線治療的緩解率

(N=200)

Attal,etal.,NEJM1996復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤臨床治療中的難題或遲或早都會(huì)出現(xiàn)生存期短，預(yù)后差6-9個(gè)月難治性疾病是主要的預(yù)后因素移植作為