醫(yī)學(xué)知識(shí) 病例討論-T大顆粒淋巴細(xì)胞白血病 學(xué)習(xí)課件

病例男性患者，54y主訴：頭暈伴乏力盜汗三月余現(xiàn)病史：患者02年體檢發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞比例增高（占50%-60%），白細(xì)胞，血紅蛋白，血小板計(jì)數(shù)正常。無不適主訴。外周血涂片：分葉核19%，成熟淋79%，成熟單2%

骨髓涂片：白細(xì)胞總數(shù)正常，淋巴比例增高，形態(tài)正常流式檢測(cè)T細(xì)胞亞群：CD4/CD8比例倒置

外院檢查結(jié)果

門診定期隨訪，淋巴細(xì)胞比例比例維持在50%～65%病例現(xiàn)病史：2008年1月無明顯誘因下出現(xiàn)乏力盜汗，1月20日起出現(xiàn)眼瞼及面部水腫，一月內(nèi)體重下降十余斤。血常規(guī)：×109/L,Hb:55g/L,PLT:198×

109/L

LY:65%,Ret:0.35%

入院查體：神志清楚，精神萎，貧血貌體溫oC；呼吸16次/分；血壓110/70mmHg淺表淋巴結(jié)未及腫大。胸骨無壓痛。脈搏120次/分，律齊；各瓣膜區(qū)未聞雜音腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢不腫。

外周血涂片：桿狀核4%，分葉核32%，成熟淋60%，可見顆粒淋巴細(xì)胞。

骨髓涂片：骨髓增生活躍，紅系增生明顯減低，中晚幼紅比例減低，形態(tài)正常。紅系占0.8%，粒系占66.8%，粒紅比：77：1。白細(xì)胞總數(shù)減低，淋巴比例增高，可見顆粒淋巴細(xì)胞?？紤]：純紅再障？a:LGL-CE染色陽性（陽性率50%)b：LGL-ACP染色強(qiáng)陽性

入院各項(xiàng)檢查：血生化：ALB4g/Lmmol/LIBIL

6mmol/L

ALT22umol/L

AST21umol/Lumol/L

Crmmol/Lmmol/L血清學(xué)指標(biāo)：β2-MGmg/L

CRPmg/L

SF1260ug/lg/L

IgA

1.68g/L

g/L其他檢查：

Coombs試驗(yàn):直接(-)間接(-)EBV(-)CMV(-)

輸血前八項(xiàng)：（-）風(fēng)濕系列檢查（-)

B超：肝內(nèi)膽管壁鈣化，肝區(qū)回聲稍粗，膽囊切除，脾大。

流式檢查結(jié)果：

R1門淋巴細(xì)胞占98.7%，表達(dá)：

CD3:97.3%CD19:1.3%CD16+CD56:2%

CD4:8.7%CD8:88.7%

CD5:90%

CD23(-)

FMC7(-)

CD20:2.8%

CD22:1.9%CD38:90%CD7:75.6%

CD57:36%

CD16

(-)

CD2:80%

淋巴細(xì)胞比例增高，其中CD3+CD8+CD57+比例明顯增高

PCR檢測(cè)TCR基因重排：（+）流式測(cè)Vβ譜系：R1門細(xì)胞87.3%CD3+：97.8%TCRVβ

譜系見明顯異常：TCRVb18占23.3%(正常1.0%）診斷：T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病伴純紅再障

診療經(jīng)過：初始治療：08年4月起予CsA150mgq12h

觀察五個(gè)月療效不明顯，Hb持續(xù)在40～60g/L間斷輸注紅細(xì)胞支持治療

改變方案：08年9月起予MP方案：MTX20mgqw，潑尼松1mg/kgqd治療三個(gè)月后血紅蛋白逐步上升治療五個(gè)月，血紅蛋白恢復(fù)正常MTX目前減至2.5mgqw，隨訪兩年血象正常，癥狀完全緩解

診療經(jīng)過：T-LGL白血?。焊艣rLGLs((largegranularlyphocytes)占正常人外周血單個(gè)核細(xì)胞10-15%，其中大部分（85%）來自于CD3（-）NK細(xì)胞，小部分（15%）來自于CD3（+）T細(xì)胞

T-LGLs為胸腺后、抗原激活細(xì)胞毒性CD8（+）T淋巴細(xì)胞LGL白血病分類:

T細(xì)胞LGL白血?。赫糒GLL的85%

（T細(xì)胞LGL白血病中侵襲性亞型）侵襲性NK細(xì)胞白血病慢性NK細(xì)胞白血病(慢性NK細(xì)胞增多)

LGLL病因并不清楚自身抗原或病毒抗原刺激T細(xì)胞慢性激活導(dǎo)致單一克?。–D8+細(xì)胞毒T細(xì)胞）極度擴(kuò)張T-LGLL常伴有數(shù)個(gè)不同的自身免疫性癥狀，且高表達(dá)病毒感染及慢性抗原刺激介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)基因----支持上述觀點(diǎn)LGL凋亡機(jī)制異常：

FAS/FAS-L、JAK/STAT3、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、MAPK/ERK,以及PDGF/RTK等通路異常。T-LGL白血?。翰∫虿±鞹-LGL白血病：疾病演化一般臨床過程呈惰性，生存期長(zhǎng)達(dá)10年：

T-LGLL約2/3患者發(fā)生：

中性粒細(xì)胞減少：發(fā)生率達(dá)80%，反復(fù)細(xì)菌感染,45%患者存在嚴(yán)重粒缺

109/L)

紅細(xì)胞減少：發(fā)生率達(dá)50～60%，純紅再障的最主要病因！

血小板減少：發(fā)生率約20%

，嚴(yán)重的血小板減少:少見B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重減輕）：發(fā)生率20～40%

輕中度脾腫大：發(fā)生率20～50%，淋巴結(jié)腫大少見免疫異常：25%~50%，如類風(fēng)關(guān)，干燥綜合征等

T-LGL白血?。号R床表現(xiàn)

LGL計(jì)數(shù):WHO：通常LGL計(jì)數(shù)可>2.0

109/L（正常

109/L)LGLs外周血計(jì)數(shù)為×109/L者懷疑LGL白血病，外周血涂片中檢測(cè)作用不大。流式細(xì)胞術(shù)，免疫組化，分子克隆研究可檢測(cè)出正常多克隆造血背景中克隆性的LGLsBM浸潤(rùn)程度（LGL細(xì)胞）與細(xì)胞減少程度和系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重性無相關(guān)關(guān)系BM活檢免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)85%患者有LGLs侵襲血液學(xué)變化：T-LGL白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)：

B.特征性免疫表型表達(dá)A.外周血T細(xì)胞LGL持續(xù)擴(kuò)張細(xì)胞克隆性D.臨床表現(xiàn)25～30%患者循環(huán)LGL<0.5

109/L大部分LGL淋巴細(xì)胞增多：2～20

109/L

共表達(dá)CD3+CD8+CD57+TCRαβ+偶爾伴有少見免疫表型TCR基因重排---PCR、SouthernblotTCRVβ特征—流式和單抗T細(xì)胞LGL白血病：血細(xì)胞減少、脾大、類風(fēng)關(guān)

流式測(cè)TCR-Vβ特征PB-LGL<0.5*109/LPB-LGL<0.5*109/LPBLGL>0.5*109/L

↓

↓↓TCR基因重排（-）TCR基因重排（+）TCR基因重排（+）↓↓↓免疫表型免疫表型免疫表型CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD57（+）CD57（+）CD57（+）↓↓↓無（同左）無（同左）有癥狀（一個(gè)或多個(gè)）↓↓

診斷診斷確診確診不太可能可能觀察等待即可治療6個(gè)月重復(fù)檢查觀察等待a.老人或器官移植后患者：可予以BM活檢有一定價(jià)值無（B癥狀、血細(xì)胞減少、感染、RA、巨脾）

T-LGL白血病診斷流程

鑒別診斷：短暫或慢性LGL增多增多癥偶可見于病毒感染正常個(gè)體或自身免疫病，隔6個(gè)月復(fù)查可進(jìn)行鑒別健康老年人可見伴寡克隆和多克隆LGLS器官移植者可見克隆性CD3+LGL群體與侵襲性的T-LGL白血病相鑒別：侵襲性病程；常表達(dá)

NK細(xì)胞表面標(biāo)記CD56；不伴有自身免疫性疾病

T-LGL白血病與自身免疫性疾?。篢-LGLL患者40～60%可表現(xiàn)為免疫異常，包括：RF（+）、ANAS（+）、多克隆Ig、CIC、抗中性粒細(xì)胞抗體T-LGLL最常并發(fā)自身免疫性疾病：

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎FELTY綜合征-----25～33%患者-----類風(fēng)關(guān)、中性粒細(xì)胞減少、巨脾（類似T細(xì)胞LGLL伴類風(fēng)關(guān)）二者均有HLA-DR4單倍體高表達(dá)---二者可能為同一疾病不同臨床癥侯LDMTX可控制二者關(guān)節(jié)炎和LGL白血病

T-LGLL伴發(fā)其他自身免疫性疾?。?/p>

SLE、橋本甲狀腺炎、干燥綜合征

、Sjogren綜合征

T-LGL白血病與骨髓衰竭綜合征：

免疫介導(dǎo)骨髓衰竭綜合征包括AA，PNH，MDS和LGLs白血病，以全血細(xì)胞減少為特征，也可以表現(xiàn)為一系或二系血細(xì)胞減少。

AA，PNH和MDS可以同時(shí)或先后出現(xiàn)，患者體內(nèi)大都可以檢測(cè)到寡克隆擴(kuò)增的CTL細(xì)胞，一些患者為L(zhǎng)GLs樣擴(kuò)增或與LGL白血病同時(shí)存在。免疫抑制劑ATG或環(huán)孢素治療有效，表明有它們共同的發(fā)病機(jī)制：抗原驅(qū)動(dòng)CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)導(dǎo)致造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞破壞是骨髓衰竭共同的發(fā)病機(jī)制

治療流程臨床癥狀（出現(xiàn)于60%~70%的患者）：反復(fù)感染、類風(fēng)關(guān)、嚴(yán)重B癥狀、異常血液學(xué)參數(shù)：（

109/LHb<100g/L、PLT<50

109/L）臨床試驗(yàn)

有無II期：MTX10mg/m2qw連續(xù)4月；潑尼松1mg/kg×30d漸減量II期：CsA5~10mg/kgqd

MTX10mg/m2qw或CTX50~100mgqdCsA5~10mg/kgqd4