醫(yī)學(xué)資料 阿帕替尼肺癌領(lǐng)域研究新進(jìn)展學(xué)習(xí)課件

2017阿帕替尼肺癌領(lǐng)域研究新進(jìn)展12017ASCO阿帕替尼8項(xiàng)肺癌領(lǐng)域研究被大會(huì)收錄2017WCLC阿帕替尼8項(xiàng)研究被大會(huì)收錄2腫瘤十大特征：誘導(dǎo)血管生成是重要環(huán)節(jié)之一Hanahan&Weinberg.Cell2011逃避生長(zhǎng)抑制逃避免疫攻擊無限的復(fù)制能力腫瘤促進(jìn)的炎癥激活浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移基因組不穩(wěn)定和突變抵抗細(xì)胞死亡異常細(xì)胞能量持續(xù)的增殖信號(hào)血管生成血管生成的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制血管生成抑制因子anti-angiogenesis血管生成促進(jìn)因子Pro-angiogenesis血管生成：血管生成抑制因子vs血管生成促進(jìn)因子內(nèi)皮抑素(Endostatin)血管抑素凝血酶敏感蛋白-1血管抑制因子Canstatin腫瘤抑素(Tumstatin)干擾素alphaVEGFFGF、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子PDGF-BB,PDGF-CCEGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1a

白介素-8,胎盤生長(zhǎng)因子血管生成素-1,-2VEGF在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)時(shí)期均發(fā)揮重要作用已知VEGF存在于整個(gè)腫瘤生命周期中1隨著腫瘤的發(fā)展，它能旁路激活血管生成的通路1VEGF被認(rèn)為是一種遺傳學(xué)上穩(wěn)定的蛋白，對(duì)突變相對(duì)較不敏感2,3VEGF存在于整個(gè)腫瘤生命周期中1,4,5References:1.FolkmanJ.In：DeVitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005:2865-2882.2.MukhopadhyayD,DattaK.SeminCancerBiol.2004;14:123-130.3.HicklinDJ,EllisLM.JClinOncol.2005;23:1011-1027.4.HanrahanV,CurrieMJ,GunninghamSP,etal.JPathol.2003;200:183-194.5.FontaniniG,VignatiS,BoldriniL,etal.ClinCancerRes.1997;3:861-865VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2在血管內(nèi)皮激活，效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3主要與淋巴管的生成相關(guān)?？寡苌芍委熡兄?/p>

1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1-3抑制新血管的生長(zhǎng)1-3,8一致提高緩解率4-7持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)8-10減少腹水和積液2,3,11,14-20對(duì)現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11-13腫瘤新生血管與正常血管的比較腫瘤新生血管正常血管JainRK.Science.2005,307:58-62.腫瘤血管無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不勻，分支過多血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常、重疊生長(zhǎng)、突入管腔，細(xì)胞間隙增寬,有很多開口血管泄漏增加，打破血管滲出與淋巴回流之間的平衡，組織間流體靜力壓升高導(dǎo)致血流紊亂、酸性物質(zhì)堆積，損害血流灌注，乏氧，阻礙藥物輸送和擴(kuò)散滲漏的腫瘤血管高組織間液壓限制血液灌注藥物輸送低氧VEGFHIF-1α↓↓↑↑血管結(jié)構(gòu)異常是否可以使腫瘤血管正常化？JainRK.NatMed2001;7:987-989.JainRK,Science2005;307:58-62.JainRK.SciAm2008;298:56-63.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.正常血管促血管生成和抗血管生成信號(hào)通路的平衡致使生成規(guī)則的血管網(wǎng)絡(luò)，大血管規(guī)則的逐級(jí)分流至小血管異常腫瘤血管過量的促血管生成因子，主要是VEGF，導(dǎo)致血管過度生長(zhǎng)，排列雜亂無章，血管直徑增大，生成許多無功能的微血管血管正?；种芕EGF等促血管生成信號(hào)可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化阿帕替尼增強(qiáng)吉非替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤活性研究名稱：阿帕替尼增強(qiáng)吉非替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌的抗腫瘤活性研究目的：探索阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼在NSCLC中的作用及可能的機(jī)制研究單位：北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院研究者：梁莉教授研究設(shè)計(jì)：實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?shí)驗(yàn)指標(biāo)4種NSCLC細(xì)胞株:A549，H1975，H1650，HCC827H1975細(xì)胞移植瘤模型阿帕替尼、吉非替尼單藥的IC50阿帕替尼與吉非替尼聯(lián)合的IC50阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼的體內(nèi)藥效關(guān)鍵蛋白的表達(dá)實(shí)驗(yàn)藥物阿帕替尼吉非替尼2017ASCOAnnualMeetinge2008611結(jié)果2017ASCOAnnualMeetinge20086與其它細(xì)胞相比，H1975細(xì)胞對(duì)于吉非替尼聯(lián)合阿帕替尼最敏感，具有最低的IC50值（0.44±0.09）在H1975移植瘤模型中，吉非替尼聯(lián)合阿帕替尼對(duì)腫瘤體積的抑制作用較吉非替尼和阿帕替尼單藥明顯增強(qiáng)聯(lián)合治療對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用強(qiáng)于單藥：聯(lián)合用藥使Ki67和PNCA的表達(dá)顯著降低EGFR,pEGFR,VEGFR,pVEGFR,VEGFA,p-mTOR,t-mTOR,p-AKT,t-AKT,p-Erk和t-Erk的表達(dá)顯著降低CD31表達(dá)降低，提示抗血管生成作用增強(qiáng)12研究結(jié)論阿帕替尼在體內(nèi)和體外均顯著增強(qiáng)吉非替尼對(duì)NSCLC的抗腫瘤作用，表明阿帕替尼聯(lián)合EGFR-TKI在臨床治療NSCLC方面有巨大的潛力。2017ASCOAnnualMeetinge1406913臨床研究篇臨床研究篇

阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC回顧性研究阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期NSCLC回顧性研究阿帕替尼單藥治療晚期NSCLC回顧性研究14

EGFRTKI耐藥后聯(lián)合阿帕替尼二線治療的前瞻性研究阿帕替尼治療二線及以上化療失敗小細(xì)胞肺癌患者的前瞻性研究阿帕替尼聯(lián)合S-1作為晚期肺鱗癌二線或后線治療的回顧性研究阿帕替尼單藥治療晚期NSCLC的回顧性研究研究性質(zhì)：?jiǎn)伪?、單中心、回顧性臨床研究研究目的：觀察阿帕替尼治療晚期NSCLC的療效與安全性研究單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院（國(guó)家癌癥中心）主要研究者：石遠(yuǎn)凱教授許建萍教授研究設(shè)計(jì)：入組標(biāo)準(zhǔn)：1、晚期NSCLC；2、一線及以上化療治療失敗;3、2015年8月至2016年5月期間服藥；觀察療效與安全性阿帕替尼500mgqd共計(jì)25例患者*入組*其中有7例患者為晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者2017ASCOAnnualMeetinge2056215結(jié)果（1）：阿帕替尼對(duì)中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移灶有明顯效果療效評(píng)價(jià)病人例數(shù)（n=7）%PR00SD457.1PD342.9中樞病灶縮小中樞病灶增大1214.38.0在7例腦轉(zhuǎn)移患者中，阿帕替尼DCR為57.1%；對(duì)于顱內(nèi)病變，其RR為0%，DCR為57.1%，其中1名患者雖然顱外轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，但顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶用藥后縮小。2017ASCOAnnualMeetinge2056216結(jié)果（2）：阿帕替尼早期使用，患者獲益更多全部患者的中位PFS為5.17月二線7.37個(gè)月V.S三線及以上5.17個(gè)月，提示早期應(yīng)用阿帕替尼明顯改善晚期非小細(xì)胞肺癌的PFS。2017ASCOAnnualMeetinge2056217結(jié)果（3）：阿帕替尼具有較好的安全性，未見3/4級(jí)不良事件主要的不良事件集中在高血壓、乏力、手足皮膚反應(yīng)。未觀察到出血和血栓事件。全部患者耐受性好，未觀察到3/4級(jí)不良事件。不良事件病人例數(shù)

(N=25)百分率(%)高血壓1872手足皮膚反應(yīng)624乏力624肝功能損傷520惡心312心悸282017ASCOAnnualMeetinge2056218研究結(jié)論阿帕替尼對(duì)于晚期NSCLC患者是有效的治療方案，且耐受性良好，并將為伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者提供新的治療選擇。2017ASCOAnnualMeetinge2056219EGFRTKI耐藥后聯(lián)合阿帕替尼二線治療的

前瞻性研究研究性質(zhì)：?jiǎn)伪?、單中心、前瞻性臨床研究研究目的：觀察EGFR突變型患者在EGFRTKI耐藥后聯(lián)合阿帕替尼治療的有效性與安全性研究單位：北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院主要研究者：梁莉教授研究設(shè)計(jì)：主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：OS，DCR，ORR，生活質(zhì)量入組標(biāo)準(zhǔn)：1)

病理證實(shí)為腺癌者;2)

服用EGFR-TKI超過6個(gè)月者;3)

影像學(xué)顯示進(jìn)展者;4)

血小板、肝腎功能正常者；5)

無尿蛋白者；疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展/死亡/不可耐受毒性EGFRTKI治療阿帕替尼聯(lián)合EGFRTKI治療排除標(biāo)準(zhǔn)：控制不好的高血壓；出血傾向，包括痰中帶血；有出血史；外科手術(shù)6周之內(nèi)；2017ASCOAnnualMeetinge2052920結(jié)果（1）：EGFRTKI耐藥后聯(lián)用阿帕替尼，mPFS延長(zhǎng)至4.6個(gè)月，ORR和DCR為28.6%和100%患者數(shù)量（%）入組例數(shù)16例*可評(píng)價(jià)例數(shù)14例PR4例（28.6%）SD10例（71.4%）ORR28.6%DCR100%*已入組的16例患者中，有2例分別在第4天和第10天由于不良反應(yīng)而停止用藥，由于用藥時(shí)間過短，不納入療效分析的范圍。中位PFS為4.6月2017ASCOAnnualMeetinge2052921結(jié)果（2）：EGFRTKI聯(lián)合阿帕替尼不良反應(yīng)可控可耐受不良事件1-2級(jí)患者數(shù)（%）3級(jí)患者數(shù)（%）4級(jí)患者數(shù)（%）高血壓10（62.5%）5（31.3%）0手足皮膚反應(yīng)4（25.0%）1（6.3%）0乏力10（62.5%）2（12.5%）0腹瀉8（50.0%）1（6.3%）0主要的不良事件集中在高血壓、乏力、手足皮膚反應(yīng)以及腹瀉。高血壓可通過降壓藥物得到控制。無4級(jí)或以上嚴(yán)重不良反應(yīng)。已入組的16例患者均可進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)2017ASCOAnnualMeetinge2052922研究結(jié)論阿帕替尼聯(lián)合EGFRTKI是EGFRTKI耐藥的晚期NSCLC患者的新治療選擇之一。2017ASCOAnnualMeetinge2052923阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC

回顧性研究研究名稱：阿帕替尼聯(lián)合埃克替尼治療?？颂婺崮退幍耐砥贜SCLC回顧性研究研究性質(zhì)：?jiǎn)伪?、單中心、回顧性臨床研究研究目的：觀察?？颂婺崮退幒?，埃克替尼聯(lián)合阿帕替尼治療的療效與安全性研究單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院（國(guó)家癌癥中心）主要研究者：石遠(yuǎn)凱教授許建萍教授研究設(shè)計(jì)：入組標(biāo)準(zhǔn)：晚期NSCLC；服用埃克替尼，影像學(xué)顯示進(jìn)展者;3)血小板、肝腎功能正常者；觀察療效與安全性阿帕替尼500mgqd聯(lián)合?？颂婺?25mgtid治療共計(jì)27例患者*入組2017ASCOAnnualMeetinge2052824結(jié)果（1）：進(jìn)展后聯(lián)合治療中位PFS可達(dá)5.33個(gè)月全部患者的mPFS為5.33月，mOS尚未達(dá)到二線患者的mPFS、mOS尚未達(dá)到三線及以上患者的mPFS為5.33月2017ASCOAnnualMeetinge2052825結(jié)果（2）：阿帕替尼聯(lián)合埃克替尼可獲得較高的疾病控制率評(píng)價(jià)指標(biāo)全組患者（n=27）二線治療患者（n=14）三線及以上治療患者（n=13）ORR

11.1%7.1%15.4%DCR81.5%78.6%84.6%研究顯示，對(duì)于三線及以上治療患者的客觀反應(yīng)率ORR更高，疾病控制率DCR也更高。2017ASCOAnnualMeetinge2052826統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，埃克替尼單藥治療在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展的患者的中位PFS為7.37月?？颂婺釂嗡幹委熢?個(gè)月以上發(fā)生疾病進(jìn)展的患者的中位PFS為2.60月結(jié)果（3）：?？颂婺?月內(nèi)出現(xiàn)緩慢進(jìn)展后，加用

阿帕替尼可獲得較長(zhǎng)的PFS2017ASCOAnnualMeetinge2052827結(jié)果（4）：研究結(jié)果顯示阿帕替尼安全性良好主要的不良事件集中在高血壓、乏力等。全部患者耐受性好，未觀察到3/4級(jí)不良事件。不良事件病人例數(shù)

(n=27)百分率(%)高血壓1244.4乏力1037.0肝功能損傷829.6食欲下降622.2手足皮膚反應(yīng)518.5惡心311.1心悸13.7腹瀉13.72017ASCOAnnualMeetinge2052828研究結(jié)論阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委煼桨笇?duì)于?？颂婺崮退幍耐砥贜SCLC患者療效確切，且耐受性良好。對(duì)于使用?？颂婺?月內(nèi)即出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的患者，加用阿帕替尼后有較長(zhǎng)的PFS，這提示阿帕替尼可以部分逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI耐藥，尤其對(duì)于短期內(nèi)出現(xiàn)耐藥的患者，?？颂婺峄A(chǔ)上早期加用阿帕替尼可以帶來更大獲益。2017ASCOAnnualMeetinge2052829阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期NSCLC的回顧性研究TheEfficiencyofApatinibPlusS-1asLaterlineChemotherapyforAdvancedNon-small-CellLungCancer.阿帕替尼聯(lián)合替吉奧后線治療NSCLC患者的有效性研究30Authors:ZhiyongWu,GuanghaiDai,JianyuWu,YanrongWangPLAGeneralHospital,Beijing/China回顧性分析二線或三線化療失敗的NSCLC患者15例阿帕替尼250mgqd+替吉奧40/60mgbidd1-14（21天為1周期）疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)2017WCLCPoster10069阿帕替尼聯(lián)合S-1治療療效顯著，耐受性良好

2016年3月30日至2017年6月1日，共納入15例患者，12例可評(píng)估；12例患者可進(jìn)行有效性評(píng)估，ORR=50%，DCR=83%，中位PFS=3個(gè)月最常見AE為高血壓(41.6%，5/12)，口腔黏膜炎(50%，6/12)，手足綜合征(33%，4/12)，乏力(33%，4/12)主要的3級(jí)或4級(jí)AE有高血壓（16.6%，2/12），口腔黏膜炎（8.3%，1/12）和乏力（8.3%，1/12）312017WCLCPoster10069AProspectiveStudyofApatinibinAdvancedSmallCellLungCancerPatientsFailedfromTwoorMoreLinesofChemotherapy阿帕替尼治療二線及二線后化療失敗小細(xì)胞肺癌患者的前瞻性研究32Authors:YutaoLiu;XingshengHu;ShengyuZhou;PengLiu;JunlingLi;YanWang;XuezhiHao;YuankaiShi*DepartmentofMedicalOncology,BeijingKeyLaboratoryofClinicalStudyonAnticancerMolecularTargetedDrugs,NationalCancerCenter/CancerHospital，ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing,100021，China二線及二線后化療失敗的小細(xì)胞肺癌患者(n=25)治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受阿帕替尼500mg主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS）阿帕替尼治療二線及以上SCLC前瞻性研究2017WCLCPoster10041332016年11月10日至2017年6月18日，共入組10例患者10例患者均可進(jìn)行有效性評(píng)估，第一周期末首次療效評(píng)價(jià)：1例患者PR，8例患者SD，1例患者PD基線特征數(shù)量.(%)患者10年齡，歲中位年齡53年齡范圍36~67性別男性7（70%）女性3（30%）ECOG評(píng)分0019(90%)21(10%)入組前化療線數(shù)25(50%)≥35(50%)阿帕替尼治療二線及以上SCLC顯示有效2017WCLCPoster10041截至2017年6月18日，4例患者進(jìn)展出組，6例患者仍繼續(xù)治療不良反應(yīng)可管理可耐受，1例患者發(fā)生3級(jí)高血壓，1例患者發(fā)生3級(jí)蛋白尿34阿帕替尼治療二線及以上SCLC耐受性良好

阿帕替尼治療二線及二線后化療失敗小細(xì)胞肺癌患者療效可期待，不良反應(yīng)可耐受可管理，值得進(jìn)一步探索2017WCLCPoster10041阿帕替尼聯(lián)合S-1治療晚期肺鱗癌二線或后線的回顧性研究TheEfficiencyandSafetyofApatinibplusS-1asSecond-LineorLaterlineChemotherapyforAdvancedSquamousCellLungC