硝苯地平簡介

1、硝苯地平簡述硝苯地平是第一代鈣拮抗劑，為抗高血壓、防治心絞痛藥物，是20世紀(jì)80年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點是：起效快，峰谷比值高，導(dǎo)致了神經(jīng)體液活化，經(jīng)多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定。硝苯地平在價格上也占據(jù)了強(qiáng)有力的優(yōu)勢。但藥效時間短，血壓波動大，尚有負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用。增加冠心病患者的死亡率。物化性質(zhì)： 硝苯地平分子結(jié)構(gòu) 原料藥硝苯地平通用名硝苯地平分子式C17H18N2O6英文名NIFEDIPINE分子量346.34化學(xué)名稱2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯CAS號21829-25-4性 狀黃色結(jié)晶性粉末密 度1.31g/cm3

2、熔 點171-175沸 點450.3（760mmHg）水溶性0.1g/100ml（19.5），不溶儲 存遇光分解，須密封避光保存溶解性不溶于水，易溶于丙酮、氯仿、乙酸乙酯、溶于熱甲醇，微溶于冷乙醇藥品類別降血壓藥類屬第一代鈣拮抗劑制劑類別片劑、膠囊劑、噴霧劑水解性結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，易水解用途本品為長效冠脈擴(kuò)張藥，能增加冠脈血流量，減少心肌耗氧量。用于急慢性冠脈功能不全，或是心絞痛及心肌梗塞。不穩(wěn)定性遇光極不穩(wěn)定，分子內(nèi)可發(fā)生光化學(xué)歧化反應(yīng)，且降解的產(chǎn)物其中一種對人體有害，故在生產(chǎn)、使用及貯存時應(yīng)注意避光。生產(chǎn)企業(yè)舉例：威海迪素制藥有限公司、青島黃海制藥有限責(zé)任公司功能主治 硝苯地平緩釋片硝苯地平

3、是鈣拮抗劑中的一種，其擴(kuò)張冠狀動脈和周圍動脈作用最強(qiáng)，抑制血管痙攣效果顯著，是變異型心絞痛的首選藥物，臨床適用于預(yù)防和治療冠心病心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。由于能降低后負(fù)荷，對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜于長期服用。另外，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人，其療效優(yōu)于受體阻滯劑。 用法用量口服：1次510mg，每日3次。急用時可舌下含服。對慢性心力衰竭，每6小時20mg。咽部噴藥：每次1.52mg（約噴34下）?？膳浜侠钍纤庂N使用，效果會更好。 藥理作用1.選擇性抑制心肌細(xì)胞膜的鈣內(nèi)流，阻斷心肌細(xì)胞

4、興奮- 收縮偶聯(lián)，減弱心肌收縮力減少心肌能量及氧的消耗，通過防止鈣超負(fù)荷直接保護(hù)心肌細(xì)胞。 2.抑制血管，支氣管和子宮平滑肌的興奮-收縮偶聯(lián)，擴(kuò)張全身血管（包括肺、肝、腎、腦、股及腸系膜動脈）和冠脈。其擴(kuò)張血管平滑肌的機(jī)制較復(fù)雜。 1）阻止鈣內(nèi)流； 2）阻礙細(xì)胞壁內(nèi)鈣的釋放； 3）阻斷血管膜上-腎上腺能受體； 4）抑制磷酸二酯酶的活性； 5）與鈣調(diào)節(jié)素相作用； 6）激活Na+，K+ -ATP酶； 7）激活鈣離子泵； 3.抑制血小板聚集 硝苯地平在濃度50ug/ml時能抑制ADP和膠原誘導(dǎo)的人血小板聚集。 注意事項： 1. 硝苯地平的血管擴(kuò)張作用會導(dǎo)致血壓的明顯下降。下列患者慎用：低血壓患者、心

5、力衰竭患者，需要調(diào)整糖尿病治療的糖尿病患者，接受透析治療的惡性高血壓患者和不可逆腎衰竭患者。 2. 因為硝苯地平無-腎上腺受體阻滯的活性，因此不能防止以前服用的任何- 受體阻滯劑突然停藥的反跳危險，因此，對需停用-受體阻滯劑的患者應(yīng)逐漸減量，最好不少于810天，以免發(fā)生反跳。 3.已有少數(shù)報道關(guān)于病人在服藥30分鐘內(nèi)出現(xiàn)由于心肌缺血導(dǎo)致的心絞痛。 4.低血壓。絕大多數(shù)患者服用硝苯地平后僅有輕度低血壓反應(yīng)，個別患者出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓癥狀。這種反應(yīng)常發(fā)生在劑量調(diào)整期或加量時，特別是合用?-受體阻滯劑時。在此期間需監(jiān)測血壓，尤其合用其他降壓藥時。 5.心絞痛和/或心肌梗死極少數(shù)患者，特別是嚴(yán)重冠脈狹窄

6、患者，在服用硝苯地平或加量期間，降壓后出現(xiàn)反射性交感興奮而心率加快，心絞痛或心肌梗塞的發(fā)生率增加。可用利尿劑治療。對于伴充血性心力衰竭的患者，需分辯水腫是否由于左室功能進(jìn)一步惡化所致。 6.對診斷的干擾。應(yīng)用本品時偶可有堿性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，一般無臨床癥狀，但曾有報道膽汁淤積和黃疸;血小板聚集度降低，出血時間延長;直接Coomb實驗陽性伴/不伴溶血性貧血。 7.外周水腫。10%的患者發(fā)生輕中度外周水腫，與動脈擴(kuò)張有關(guān)。水腫多初發(fā)于下肢末端。 藥代動力學(xué)硝苯地平口服或舌下含化后，90%以上迅速地被吸收，在2- 3分鐘內(nèi)即出現(xiàn)在血漿，口服后

7、一小時血漿藥物濃度達(dá)到高峰，血漿半衰期為4-5小時，90%以上與血漿蛋白相結(jié)合代謝為無作用物，75%由尿排出，15%由糞便排出，血漿有效濃度為1-10ug/ ml，口服10-20mg后6小時其血漿濃度仍超過有效濃度，其最高血漿水平并不與臨床療效及時作用直接相關(guān)，故臨床應(yīng)用不需進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測。 藥物相互作用1.硝酸酯類與硝苯地平片合用控制心絞痛發(fā)作，有較好的耐受性。 硝苯地平控釋片降壓平穩(wěn)2.-受體阻滯劑絕大多數(shù)患者合用硝苯地平片有較好的耐受性和療效，但個別患者可能誘發(fā)和加重低血壓、心力衰竭和心絞痛。 3.洋地黃硝苯地平片可能增加血地高辛濃度，提示在初次使用、調(diào)整劑量或停用硝苯地平片時應(yīng)監(jiān)測

8、地高辛的血藥濃度。 4.蛋白結(jié)合率高的藥物如雙香豆素類、苯妥英鈉、奎尼丁、奎寧、華法林等與硝苯地平片同用時，這些藥的游離濃度常發(fā)生改變。 5.西咪替丁與硝苯地平片同用時硝苯地平片的血漿峰濃度增加，注意調(diào)整劑量。1 臨床新用途1.原發(fā)性肺動脈高壓 肺動脈高壓可能與肺動脈血管平滑肌收縮作用有關(guān)，實驗證明硝苯地平能抑制肺動脈血管痙攣的作用。Melot觀察了2例肺動脈高壓的病人，舌下含服硝苯地平 20mg，60分鐘后1例肺動脈壓有中度下降，1例無改變；但2例均見肺循環(huán)和體循環(huán)阻力下降，心排出量增加，血液氧合改善。 2.心力衰竭 由于硝苯地平有擴(kuò)張體循環(huán)血管的效應(yīng)，因而在左心衰竭時可作為減低后負(fù)荷藥物來

9、使用。有資料報道上海市第三人民醫(yī)院用硝苯地平治療不同病因引起的充血性心衰竭29 例；心肌梗塞7例；高血壓心臟病及慢性腎炎尿毒癥各1例；風(fēng)心聯(lián)合瓣膜病11；哦；擴(kuò)張型心肌病9例。結(jié)果：心梗高血壓心臟病及慢性腎炎尿毒癥合并左心衰竭的9例病人都迅速取得滿意療效，對風(fēng)心及擴(kuò)張型心肌病合并左心衰各7例療效亦滿意，但作用不及前者迅速。Klugman認(rèn)為本藥用于冠心病并發(fā)心力衰竭者 最為適宜。其治療心力衰竭作用機(jī)制，一是擴(kuò)張冠脈，改善心肌供氧，提供心肌的機(jī)械效能；二是擴(kuò)張體循環(huán)血管，降低后負(fù)荷而增加心排血量。此外硝苯地平可減少二尖瓣活主動脈瓣活主動脈瓣關(guān)閉不全時的飯流量并增加向前排血量，也有利于心功能改善。

10、 3.雷諾氏現(xiàn)象 Smith報告一組雙盲對照資料：17例病人病程2-3年，治療前日發(fā)作1-10次，平均2.8次/日，用硝苯地平10mg/每日4次或安慰劑各兩周，12例有效，5例無效，全組在用安慰劑階段發(fā)作平均2.5次/日，而在用藥階段1.3次/日，程度也減輕Rodeheffer報告一組15例，5例雷諾氏現(xiàn)象無其他全身性疾病，1例為紅斑性狼瘡有冷凝球蛋白血癥雷諾氏現(xiàn)象，9 例又全身性硬化雷諾氏現(xiàn)象這些患者其發(fā)生雷諾氏癥狀病程平均為5.9年。每例患者皆先用安慰劑兩周，再采用雙盲交叉自身對照，隨機(jī)分配硝苯地平及安慰劑，每日三次，每次一粒膠囊（含藥的膠囊，每粒內(nèi)含硝苯地平10mg）連服3天若無不良反應(yīng)

11、，改為每日三次，每次2粒，連用一周再交替換安慰劑或硝苯地平，分別用于藥和安慰劑的不同階段記錄血管痙攣的狀況，指動脈壓以及手指對冷的蒼白變化等評價療效。結(jié)果：用藥期15例種僅2例改善，13例無變化，做冷水（15攝氏度）激發(fā)試驗，在用安慰劑階段全組有11例手指蒼白改變，而其中的五例在用硝苯吡啶時沒有發(fā)生。2 4.偏頭痛 由于硝苯地平能治療雷諾氏現(xiàn)象，提示了它在治療某些血管痙攣疾病的價值。Kahan 報告8例伴有特發(fā)性雷諾氏現(xiàn)象的偏頭痛患者采用雙盲隨機(jī)自身交叉對照試驗，病人接受硝苯地平每日3次，每次10mg，連續(xù)一個月，再更換安慰劑（每日3次）一個月，或先給安慰劑一個月在給硝苯地平一個月，記錄偏頭痛

12、發(fā)作的頻率和發(fā)作的程度（以0-10記分作判斷標(biāo)準(zhǔn)“0” 表示最小，“10”表示最大），結(jié)果用安慰劑期發(fā)作頻率為7.62 1.30，而用硝苯地平期為1.501.5，統(tǒng)計學(xué)處理有顯著差異。說明硝苯地平能顯著減少偏頭痛發(fā)作的頻率和程度。 5.支氣管哮喘 哮喘發(fā)作時氣道平滑肌收縮，腺體分泌亢進(jìn)而引起呼吸道阻塞的一系列癥狀.氣道平滑肌收縮作用也有賴于鈣離子，哮喘發(fā)作時膽堿能受體敏感，引起迷走神經(jīng)興奮，使大量乙酰膽堿釋放，導(dǎo)致氣道平滑肌上的鈣離子專用通道(即受體幻化鈣離子通道Receptor Operated Calcium Channel)開放鈣離子內(nèi)流增加，同時使細(xì)胞內(nèi)Cgmp水平升高，后者有促進(jìn)肌膜

13、及肌漿網(wǎng)釋放鈣離子進(jìn)入肌漿，進(jìn)一步使鈣離子內(nèi)流增加，其結(jié)果致氣道平滑肌的興奮-收縮偶聯(lián)加強(qiáng)，平滑肌張力增高，引起強(qiáng)烈的收縮。硝苯地平有拮抗鈣離子作用，從而阻斷了鈣離子專用通道，抑制氣道平滑肌收縮偶聯(lián)，使平滑肌松弛，腺體分泌減少，因此可用于治療哮喘，Corri-s比較硝苯地平對運動性哮喘肌組胺誘發(fā)哮喘的緩解作用。8例運動性哮喘患者，隨機(jī)分成2組，給硝苯地平和安慰劑進(jìn)行4次試驗，每例在服用硝苯地平20mg或安慰劑后運動試驗或組胺激發(fā)試驗。結(jié)果在用硝苯地平之后，運動性哮喘的嚴(yán)重程度明顯減輕，運動誘發(fā)FEV1下降平均為6%，而用安慰劑后運動誘發(fā)的FEV1下降24%。氣道對組胺的反應(yīng)性減弱，用硝苯地平后為1.68mg，而用安慰劑后為0.46mg/ ml，說明了硝苯地平有直接抑制支氣管平滑肌收縮或有阻止肥大細(xì)胞釋放組胺等介質(zhì)作用。3 不良反應(yīng) 硝苯地平引起的牙齦增生硝苯地平的不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高，（據(jù)5008名病人統(tǒng)計，副反應(yīng)發(fā)生率17%）但易于耐受，且隨劑量的減小輕，常見的不良反應(yīng)為頭暈及頭痛，其次有發(fā)熱感，面朝紅，足部水腫及液體潴留等，這些實際上是廣泛性的血管擴(kuò)張影響。不良反應(yīng)一般在用藥后1.2周出現(xiàn)，以后逐漸消退，一般副作用發(fā)生后不需停藥。 5Terry報告3081例心絞痛患者因不能耐受