正常組織的放射生物學分解.ppt

1、正常組織的臨床放射生物學,中山大學腫瘤醫(yī)院 放療科 韓 非,2,前 言,3,放射腫瘤學的內容,4,實驗生物學與臨床生物學的關系,爭論: 增殖能力與生存能力 我國研究現(xiàn)狀 我科研究現(xiàn)狀,5,放射腫瘤學的發(fā)展特點,放射治療技術的改進，放射物理學的迅猛發(fā)展，腫瘤診斷水平提高，治療效果“越來越好” 腫瘤（尤其頭頸部癌）的局控率明顯增加 生存時間延長 生活質量在治療效果的評價方面日益重要,6,放射生物學的意義,放射治療的兩大基本原則 最大程度地殺滅腫瘤 最大程度地保護正常組織 正常組織的放射生物學效應對放療方案的設計、實施和修改影響巨大,7,復發(fā)是最嚴重的并發(fā)癥?,Eagle Pigeon,8,目 的,

2、掌握和熟悉正常組織在放射治療中和放射治療后的生物學效應，是臨床醫(yī)師更好運用各種放射治療方案所必須考慮的重點之一 如何使正常組織和重要器官在接受放射治療時能夠避免或盡量減少照射劑量是當今放射腫瘤學的一個重要內容,9,正常組織的增殖動力學,10,各組成細胞群的動力學為基礎,人體正常組織受一種自動穩(wěn)定控制系統(tǒng)的控制，正常情況下細胞群的增殖相當于細胞群的丟失 當組織處于穩(wěn)定狀態(tài)時，新生和死亡的細胞數(shù)相等 但當某一細胞群失去平衡時這種自動控制作用將使細胞加快增殖，以迅速補充缺損,11,不同組織的細胞群按增殖和生長活動可分為四大類,快更新組織（fast renew tissue） 具有未分化的干細胞（un

3、differentiated stem cell，USC），包括造血細胞、小腸上皮、表皮、輸精上皮和淋巴生成細胞等 慢更新組織（slow renew tissue） 更新時間很長，包括肝、腎、呼吸道、內分泌器官和結締組織等 非更新組織 偶有分裂，在成年人這種分裂不足以自我更新，包括骨、脂肪和平滑肌等 無更新組織 細胞完全沒有分裂，組織無法更新，包括神經細胞、睪丸的足細胞和心肌細胞等,12,放射損傷的決定因素,損傷的表現(xiàn)取決于細胞內干細胞的耗盡程度 損傷發(fā)展的過程、程度及嚴重性取決于干細胞中前體細胞的分化速度和方式以及干細胞增殖速度,13,放射損傷的組織效應模式,結構等級制模式(hierarch

4、ical model) 至少存在兩個層次的細胞：干細胞層次和成熟細胞層次 與照射劑量無關 大多數(shù)上皮性早反應組織經歷的模式 靈活模式（flexible model) 無明確細胞分化層次和嚴格細胞等級制度 與照射劑量相關 混合模式,14,早反應組織和晚反應組織,分類基礎 增殖動力學 靶細胞存活公式對/比值的推算 臨床上將正常組織分為兩大類：早反應組織（early response tissue）和晚反應組織（late response tissue） 兩者在放射損傷的表現(xiàn)方面有明顯的區(qū)別,15,早反應組織,快更新組織 主要表現(xiàn)為放射急性反應，照射損傷出現(xiàn)時間較早，損傷后主要通過同源干細胞增殖、分

5、化來補充 大多數(shù)正常組織與腫瘤組織都屬于早反應組織,16,晚反應組織,慢更新組織 主要表現(xiàn)為放射晚期反應，一般都有纖維細胞和其他結締組織過度增生，形成廣泛纖維化，尚有血管內皮細胞的損傷造成血供減少和器官功能的緩慢喪失 損傷后不是干細胞增殖分化的結果，而是由附近的功能細胞進入分裂周期，通過細胞復制來代償,17,加速再增殖理論,經射線照射后可引起細胞群的再增殖，在一定的劑量作用下還可能存在加速再增殖，這種加速再增殖在其他治療方式（例如外科、化療、加溫治療等）所致的損傷時很少出現(xiàn)或根本沒有，不同組織加速再增殖的開始時間存在較大的差異,18,3“A”學說（Dorr）,治療一段時間后，組織細胞在接受一定

6、損傷刺激，正常組織和腫瘤內部會出現(xiàn)三種情況 干細胞加速分裂（Accelerated stem cell division） 不對稱丟失（Asymmetry loss） 流產分裂（Abortive division） 它們相互影響，使組織發(fā)生比治療前要快幾倍的再增殖,19,臨床上加速再增殖的表現(xiàn)有,分段放療的療效比連續(xù)放療的療效差； 肺腫瘤治療后短期內復發(fā)，復發(fā)時間遠遠小于腫瘤倍增時間 臨床觀察到頭頸腫瘤的放療時間延長，腫瘤復發(fā)比例增加 頭頸腫瘤放療前與放療中的腫瘤細胞倍增時間由最初的60天左右縮短至4天左右 正常組織加速再增殖理論上應該存在且與腫瘤組織類似 常規(guī)分割，單純放療的鼻咽癌患者，在放

7、療DT40Gy以后，口腔粘膜反應程度會有所減輕 具體是組織細胞群再增殖還是加速再增殖的作用更大無定論,20,正常組織放射敏感性,21,放射敏感性定義,放射敏感性是指一切照射條件完全嚴格一致時，機體器官或組織對輻射反應的強弱或速度快慢不同；若反應強、速度快，其敏感性就越高，反之則低 細胞放射生物學角度來看，放射敏感性定義為造成一次擊中所需的輻射量（劑量）越小，放射敏感性越高 BT 定律,22,根據(jù)放射敏感性來將全身正常組織分為四大類（1）,高度敏感組織 劑量范圍為10002000cGy 包括生殖腺卵巢、睪丸，發(fā)育中的乳腺，生長中的骨和軟骨，骨髓等 中度敏感組織 劑量范圍為20004500cGy

8、胃，小腸，結腸，腎，肺，肝，甲狀腺，垂體，生長中的肌肉，淋巴結等,23,根據(jù)放射敏感性來將全身正常組織分為四大類 （2）,低度敏感組織 劑量范圍50007000cGy 皮膚，口腔粘膜，食管，直腸，唾液腺，胰腺，膀胱，成熟的骨和軟骨，中樞神經系統(tǒng)，脊髓，眼，耳，腎上腺等 不敏感組織 劑量范圍7500cGy以上 輸尿管，子宮，成人乳腺，成人肌肉，血液，膽道，關節(jié)軟骨和周圍神經，肺尖可耐受60009000cGy的劑量，常規(guī)劑量放療對這些組織基本不發(fā)生嚴重并發(fā)癥,24,組織放射敏感性的放射生物學因素,再增殖和加速再增殖 氧效應（再氧化） 再修復 細胞周期再群體化,25,放射線對正常組織的影響,26,放

9、射線生物損傷的機理,放射線作用于組織，組織內細胞群會發(fā)生一系列物理、化學和生物反應 射線作用于生物體，產生了大量的快速運動電子，許多電子能夠使吸收介質的其他原子電離，破壞機體內不可缺少的化學鍵，造成一系列后果，最終表現(xiàn)為生物損傷,27,生物損傷的表現(xiàn),生物損傷 微觀上表現(xiàn)為細胞死亡，細胞內結構和細胞連接組成的改變 宏觀上表現(xiàn)為組織功能暫時或永久的喪失 不同類型細胞其死亡的定義也有不同 已分化不再增殖的細胞，如神經細胞、肌肉細胞、分泌細胞指功能的喪失 增殖性細胞，指喪失持續(xù)增殖的能力，即失去完整的增殖能力,28,基于放射損傷的器官分類（1）,類器官 包括骨髓、肝、胃、小腸、腦、脊髓、心臟、肺、腎

10、和胎兒等 多為人體的重要器官，如果受到照射的話，在一定劑量下可能會產生嚴重的放射損傷，甚至影響患者的生命 臨床計劃設計時應盡量避免不照射或少照射,29,基于放射損傷的器官分類（2）,類器官 包括皮膚、口腔、咽部、食管、直腸、唾液腺、膀胱、子宮、睪丸、卵巢、生長期軟骨、兒童骨、成人軟骨、成人骨、眼（視網膜、角膜、晶體）、內分泌腺（甲狀腺、腎上腺、垂體）、周圍神經、耳（中耳、內耳）等 可以耐受一定的放射劑量，產生中度的放射損傷，損傷后可能導致一定的功能障礙，但基本對生命無嚴重影響 臨床計劃設計可在腫瘤劑量充足的條件下考慮減少此類器官的照射量,30,基于放射損傷的器官分類（3）,類器官 包括肌肉、淋

11、巴結和淋巴管、大動靜脈、關節(jié)軟骨、子宮、陰道、乳腺等 組織的耐受量大多高于腫瘤的致死量，照射后一般不產生或產生輕度的放射損傷 臨床計劃設計時常優(yōu)先考慮腫瘤的致死量，而不著重考慮此類器官的耐受和損傷問題,31,正常組織器官的耐受量,定義：產生臨床可接受的綜合癥的劑量 最小耐受量（TD5/5） 是指在標準治療條件下，照射后5年內放射合并癥發(fā)生率不超過5（實際工作中指發(fā)生率為15）所對應的放射劑量 最大耐受量（TD50/5） 是指標準治療條件下，照射后5年內放射合并癥發(fā)生率不超過50（實際工作中指發(fā)生率為2530）所對應的放射劑量,32,耐受劑量的正確認識,只能代表一種幾率 非標準條件的照射方式的影

12、響 再程放療的影響 精確設計和精確治療 年齡的影響 全身性疾病的影響 其他治療手段的影響（化療、生物修飾劑甚至手術） 醫(yī)生記錄及評價標準的影響,33,正常組織的放射耐受量（cGy）,34,正常組織的放射耐受量（cGy）,35,正常組織的放射耐受量（cGy）,36,正常組織的放射耐受量（cGy）,37,正常組織的放射耐受量（cGy）,38,劑量體積與放射耐受量,39,串聯(lián)器官與并聯(lián)器官,正常器官組織的耐受量是與劑量和體積兩者均相關聯(lián)的，許多器官的損傷可能與照射劑量或照射體積的多少密切相關，正常組織放射并發(fā)癥的發(fā)生概率（NTCP）依賴于組織的放射性類型 各器官損傷實質是射線破壞了器官的“功能元單位

13、”，根據(jù)“功能元單位”的性質，可以將全身器官分成以下四種類型,40,串聯(lián)器官,器官的功能單位呈“串行”相連接，其中一個單位的損傷會導致其它功能單位的功能障礙 如脊髓、腦干、視神經等，這類器官的損傷程度與全結構中最大劑量相關,41,并聯(lián)器官,器官的功能單位以“并行”形式相連接，某一功能單位的損傷不會引起周圍功能單位的功能障礙 如肝臟、肺臟，腮腺，顳葉等等。該類器官的損傷程度與全器官中受損的功能單位數(shù)量多少有關，即與某個平均劑量水平的受照射體積大小有關,42,串并聯(lián)器官,器官中既含有串聯(lián)的功能單位，又有并聯(lián)的功能單位，兩者之一損害會影響另一種功能單位 如心臟，心肌系統(tǒng)屬并聯(lián)結構，冠脈系統(tǒng)屬串聯(lián)結構

14、，任一結構損傷都會立即引起另一結構的繼發(fā)性損傷，而且兩者相互影響，加重整個器官的功能障礙,43,混合器官,同串并聯(lián)器官類似，此類器官中亦同時存在兩種功能單位，但彼此之間損傷相對較獨立，除非損傷嚴重情況下，當一種性質損傷發(fā)生時，另一種性質損傷可以不出現(xiàn) 如腎臟。腎單位為并聯(lián)結構，腎集合管等卻為串聯(lián)結構，此類器官屬混合器官,44,總劑量與正常組織的放射損傷,放射總劑量與正常組織的損傷密切相關，劑量越高，放射損傷的幾率也越大。臨床設計應保證在組織受量最低的同時盡量給予腫瘤組織最高的劑量 放療的總劑量主要與組織的急性反應相關，急性放射反應的輕重程度基本上與總劑量的多少成正比，當然劑量達到一定的域值時，

15、都可能會引起組織器官的慢性損傷,45,單次劑量與正常組織的放射損傷,單次劑量與正常晚反應組織晚期損傷程度明顯相關 單次劑量大者，組織器官的出現(xiàn)嚴重晚期放射損傷的幾率會明顯增加 常規(guī)放療的單次劑量指1.82.0Gy，但低分割的定義為2.5Gy，臨床實踐中也把2.02.5Gy看作常規(guī)分次劑量的范圍之內。超過2.5Gy者放射晚期損傷就會明顯增加,46,整體器官受照射的耐受劑量（TD5/5TD50/5）,47,正常組織器官靶細胞耐受劑量（單次照射劑量，整個器官）,48,正常組織器官靶細胞耐受劑量（單次照射劑量，整個器官）,49,照射體積與正常組織的放射損傷,傳統(tǒng)的臨床經驗常用組織器官所接受的放療劑量來

16、判斷各器官將來出現(xiàn)并發(fā)癥的機會 近年來研究的重點除照射劑量外，體積因素亦越來越被臨床醫(yī)師重視 一種聯(lián)系整體（整個器官）和局部（部分體積）損傷的新架構正在逐漸建成，損傷的出現(xiàn)可能性通過劑量體積直方圖（Dose Volume Histograms, DVHs）而體現(xiàn),50,體積與正常組織耐受量（單位：cGy）,51,體積與正常組織耐受量（單位：cGy）,52,體積與正常組織耐受量（單位：cGy）,53,放射反應與放射損傷,54,放射治療的毒副作用,正常組織器官受到一定劑量的射線照射后，在一定的時間內會出現(xiàn)不同的反應，即放射治療的毒副作用 傳統(tǒng)稱之為“放射性炎癥”，如“放射性皮炎”、“放射性口腔炎”

17、、“放射性肺炎”、“放射性肝炎”、“放射性腎炎”、“放射性結腸炎”等 以上未反映出放射效應的病理特點，在射線作用開始之時，并無典型炎癥表現(xiàn)，而大多表現(xiàn)為該組織器官的毛細血管擴張、通透性增加，影響該組織器官的部分功能，從而引起臨床癥狀。 同一癥狀可同時出現(xiàn)于不同的組織器官，同一組織器官可有多種放射反應（損傷）的表現(xiàn),55,放射效應分類,按照時間順序，將放射效應分為三種 療中和療后6個月發(fā)生的放射反應為急性反應 612個月亞急性反應 12個月以后則為晚反應。晚反應表現(xiàn)不同于細胞動力周期的特點（更新速率的快慢）與所給予的劑量有關,56,急性放射反應,在放療過程中出現(xiàn)的放射性損傷，臨床指放療開始第一天

18、至放療結束后90天內所發(fā)生的放射性損傷 全身各器官組織的急性放射反應在不同的個體、不同時期、不同照射條件下發(fā)生的幾率和嚴重程度也不盡相同 對早期效應來說，靶細胞的特征通常是很清楚的，增殖較快的細胞數(shù)量及速度決定了急性反應的損傷程度,57,晚反應,RTOG/EORTC將晚期放射并發(fā)癥的觀察時間定義為放射治療結束第90天后，與上述的放射反應分類有所不同 實質細胞耗竭后無力再生而最終導致纖維化，或者說晚反應應該看作是成纖維細胞的直接效應，它所產生的晚期反應被假設包括成纖維細胞的內在敏感性，血管損傷，成纖維細胞激活，產物過度和膠原降解下降,58,晚反應產生的分子機制,放射誘發(fā)的長久性細胞因子級聯(lián)效應。

19、照射后細胞成份（如膜、胞漿體和DNA等）的損傷啟動了細胞間對話，從而使基因表達發(fā)生了改變 遺傳異質性所支配的宿主反應和劑量效應 照射體積外免疫細胞的大量涌入所致的照射體積內的急性、自發(fā)免疫樣反應 放射的遠地伴隨效應。激活的巨噬細胞的遷徙可以產生某種物質敏化其他細胞而產生遠地伴隨效應,59,急性反應和晚反應的關系,晚反應的發(fā)生率和嚴重程度與急性反應不一定完全相關，因為兩者的細胞存活曲線斜率是不同的，說明兩種反應并非是同一事件的不同階段 RTOG/EORTC定義，從另一角度表明，急性放射反應與晚反應不是序貫發(fā)生的，有可能在放療期間就有某種器官組織的晚反應出現(xiàn)。 這是由正常器官組織早反應和晚反應的發(fā)

20、生機制不同決定的,60,放射反應和放射損傷的區(qū)別,放射反應是允許的、不可避免的、對病人的功能影響不大、也不會危及病人生命 放射損傷是不允許的、通過精心設計是可避免的、對病人的功能影響較大、甚至危及病人的生命 有些情況下，為了控制或治愈腫瘤，必須造成一定的損傷，但如果不影響病人功能或損傷可以補救，為了治愈腫瘤仍應該給予積極治療,61,各器官組織放射效應的特點,62,急性全身放射反應(Acute effects of whole-body irradiation),電離輻射對整個機體的影響不僅從動物實驗獲得許多數(shù)據(jù)，對人類本身的全身照射也有不少珍貴的研究資料 放射線照射所致人體全身的反應主要有表現(xiàn)

21、在兩個方面： 早期致死效應 前驅放射綜合征,63,早期致死效應,指因受到特別高強度的照射，在幾周內發(fā)生的死亡 動物實驗，大多數(shù)動物的急性照射所致死亡可以分為三種不同的方式 劑量非常高，超過10，00015，000cGy時，幾小時內就出現(xiàn)死亡，并出現(xiàn)神經和心血管的破壞，這種死亡機制稱為中樞神經系統(tǒng)綜合征(The Central Nervous System Syndrome) 劑量為中等水平5001200cGy時，死亡在幾天內發(fā)生，這種死亡和廣泛的血性腹瀉及胃腸粘膜破壞有關，稱為胃腸道綜合征(The Gastrointestinal Syndrome)。 受低劑量250500cGy水平照射時，由

22、于造血器官的影響，死亡在照射后幾周內發(fā)生，這種死亡形式稱為骨髓死亡(Bone Marrow Death)或造血綜合征(The Hematopoietic Syndrome) 中樞神經系統(tǒng)綜合征的確切死因尚未明了，另兩種死亡的機制是由于關鍵的自身更新組織的干細胞（胃腸上皮細胞和循環(huán)血細胞）的枯竭而致,64,皮膚,作用主要靶 皮膚的功能單位，即真皮乳頭細胞血管簇及相應的真皮和表皮部分。該功能單位的放射劑量效應決定了皮膚的劑量效應 損傷機制 皮膚屬于快更新組織，照射后容易發(fā)生損傷。皮膚放射反應是最常見到、最早見到的損傷。當皮膚基底細胞數(shù)目下降時，真皮毛細血管直徑增大但管腔變窄，然后再擴寬，出現(xiàn)紅斑反

23、應 隨著放射劑量的增加，常規(guī)分次照射時，當照射劑量小于20Gy時，皮膚損傷主要為脫毛，組織學改變?yōu)槊壹毎芷茐?，開始出現(xiàn)時間約為118天 典型的急性皮膚損害可分為紅斑、充血、干性脫皮和濕性脫皮四個過程,65,骨髓,作用主要靶 造血干細胞 損傷機制 外周血象不能真正反應造血干細胞損害和骨髓環(huán)境的改變，因此并不能反應骨髓保存的造血能力 當占造血功能1015的骨髓受照射時，未受照射的骨髓祖細胞加速再增殖造血代償了人體的需求，此時放射對造血功能的損傷就不易表現(xiàn)出來 當局部照射劑量50Gy后，由于骨髓的纖維化而致微血管的血供發(fā)生不可逆改變，局部造血功能就可能產生永久性損害,66,血管,作用主要靶 內皮

24、細胞，細胞間質和基膜 損傷機制 放射線所致血管損害與其他病因所造成的血管損害相比較，除立即出現(xiàn)代血管通透性改變之外，其他一系列改變都是在一定時間之后才出現(xiàn) 微循環(huán)結構容易受損，大動脈損傷不常見,67,心臟,作用主要靶 毛細血管內皮細胞、間皮細胞、纖維母細胞 損傷機制 心包損害表現(xiàn)為壁層和臟層心包出現(xiàn)纖維化，前者較嚴重，最終可形成遷延性的放射性纖維化。纖維素性滲出液可導致纖維母細胞的進入并為膠原所代替而最終機化 心臟本身受累較少見，但性質嚴重，其特征是斑片狀彌漫纖維化，主要累及左心室前壁，右心室前壁較少。成人的心肌細胞不再分裂，對放射不敏感，心肌直接受放射損傷并不多見 心臟損傷與阿霉素等藥物有協(xié)

25、同作用,68,肺,作用主要靶 型肺泡細胞、血管內皮細胞 損傷機制 在臨床放射治療時，肺經常是一個限制劑量的組織。成人的肺是一個穩(wěn)定的組織，它的毛細血管系統(tǒng)細胞增殖非常慢，因而放射效應不會很快表現(xiàn)出來。Phillips等用X射線照射小鼠的肺，發(fā)現(xiàn)在劑量20Gy時，照射3個月以內，肺的組織形態(tài)很少改變，損傷的延緩出現(xiàn)是與已知的肺部毛細血管緩慢的細胞更新相一致 放線菌素D、阿霉素、博來霉素、亞硝基脲（BCNU）和干擾素（、和）可能加重放射性肺炎,69,脊髓,作用主要靶 少突膠質細胞和血管內皮細胞 損傷機制 放射性脊髓病發(fā)病機制的解釋一般都概括為神經纖維和髓內血管改變，最近研究發(fā)現(xiàn)神經膠質細胞反應也參

26、予發(fā)病機制 同時于鞘內或靜脈應用氨甲喋呤、順鉑或依托泊甙（VP16）可能增加神經毒性,70,腦,作用主要靶 神經膠質細胞、神經元細胞、血管內皮細胞 損傷機制 放射性腦損害的發(fā)病機制主要有四種學說。但發(fā)病機制可能是綜合性的 放射線直接引起中樞神經系統(tǒng)損害； 血管受損引起缺血性改變是原發(fā)的，腦軟化壞死是繼發(fā)于血管改變的結果； 自身免疫反應機制； 自由基損傷。 腦放射性損傷的病理特征通常表現(xiàn)為：血管系統(tǒng)的改變和由于少突膠質細胞死亡而造成的脫髓鞘 化學、生物修飾劑的影響基本同脊髓,71,周圍神經,作用主要靶 神經纖維細胞、血管內皮細胞 損傷機制 放射對周圍神經的早期作用包括照射后兩天內出現(xiàn)的血管通透性

27、改變，生物電變化，酶變化等。晚期可見神經纖維被纖維組織所替代、脫髓鞘和神經纖維化。潛伏期1022個月，劑量越高，潛伏期越短,72,唾液腺,作用主要靶 腺泡上皮細胞 損傷機制 唾液腺受到照射后，腺泡發(fā)生退行性變性，唾液流量逐步減少、成份改變、PH值也發(fā)生變化，從而影響整個口腔內環(huán)境,73,肝,作用主要靶 中央靜脈或/和血管竇的內皮細胞 損傷機制 單純放射性肝損害主要表現(xiàn)為亞急性放射性肝?。≧ILD），屬一種靜脈阻塞性病變（VOD），病理組織學改變是：中央?yún)^(qū)附近血管竇嚴重充血，肝細胞板萎縮，甚至從內向外消失，Kupffer細胞腫脹，但肝上靜脈和腔靜脈則不受影響。RILD的臨床癥狀為腹水和肝區(qū)不適，堿性磷酸酶上升至正常310倍，其特點是無黃疸性腹水和不成比例的堿性磷酸酶異常升高，在兒童還有血小板減少癥。潛伏期2周3個月 BCNU、CCNU可導致膽汁淤積和肝壞死,74,腎臟,作用主要靶 多種靶結構 損傷機制 由于腎臟具有許多高度特化功能的亞器官，一