影響毒性作用的因素

1、第四章 影響毒性作用 的因素,.,2,毒性作用是毒物與生物(人或動(dòng)物)機(jī)體相互作用的結(jié)果。 毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強(qiáng)度主要受五個(gè)方而的影響： 1、毒物因素； 2、毒物與機(jī)體所處的環(huán)境條件； 3、機(jī)體因素。 4、聯(lián)合作用 5、暴露因素,.,3,.,4,.,5,第一節(jié) 毒物因素,毒物的生物學(xué)活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化特性有關(guān)系，也受毒物的劑型、不純物含量、穩(wěn)定性等影響。,.,6,一、化學(xué)結(jié)構(gòu),毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定毒物的理化性質(zhì)和毒物的化學(xué)活性，后兩者又決定毒物的毒性，因此化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變可引起毒性作用的變化。 結(jié)構(gòu)與毒性之間是什么關(guān)系？是否有規(guī)律可循？,.,7,結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系是構(gòu)效關(guān)系 構(gòu)效關(guān)系研究的

2、好處： 1、開發(fā)高效低毒的新化合物 2、從分子水平推測(cè)新化合物的毒作用機(jī)制 3、預(yù)測(cè)新化合物的毒性效應(yīng)和安全限量,.,8,構(gòu)效關(guān)系,（一）取代基的影響 取代基不同，毒性不同 例如，苯的急性毒性為 麻醉作用，慢性毒性為 抑制造血功能,.,9,.,10,.,11,.,12,（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型,六六粉有7種異構(gòu)體分別稱為：、-六六六，另有一對(duì)旋光異構(gòu)體。其中常用的是-、-、-、-六六六又被稱為甲體、乙體、丙體和丁體六六六。-六六六又稱為林丹,.,13,-、-六六六急性毒性強(qiáng) -六六六慢性毒性大 -、-、六六六對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)的興奮作用 -、-六六六對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用,.,14,二取代苯

3、,.,15,.,16,.,17,.,18,飽和脂肪烴，甲烷和乙烷是惰性氣體，僅僅在高濃度時(shí)引起單純窒息作用，從丙烷開始，碳原子愈多，則麻醉作用愈大。但碳原子數(shù)超過9時(shí)，麻醉作用反而下降。 一般情況下，碳原子數(shù)相同時(shí)，毒性大小為： 直連支鏈，成環(huán)開鏈，總體是：成環(huán)直連支鏈,（三）.同系物的碳原子數(shù),.,19,碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和度越大，毒性越大 如， 毒性：乙炔乙烯乙烷,（四）.不飽和度,.,20,（五）.與營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源物質(zhì)的相似性,與營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源物質(zhì)越相似越容易進(jìn)入體內(nèi) 如：氟尿嘧啶與尿嘧啶 鉻、錳與鐵 鉛與鈣,.,21,.,22,化學(xué)物質(zhì)的理化特性對(duì)于它在外環(huán)境中的穩(wěn)定性，進(jìn)入機(jī)體的機(jī)

4、會(huì)與體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過程均有重要影響。,二、理化性質(zhì),.,23,（一）.溶解度,.,24,脂水分配系數(shù)(lipo-hydro partition coefficient),為化合物在脂相和水相間達(dá)到平衡時(shí)的濃度比值 P=Co/Cw 公式:脂水分配系數(shù)以P表示，化合物在有機(jī)相中濃度Co，在水相的濃度Cw 脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。,.,25,1、毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。 如雄黃(As2S2)及雌黃(As2S3)溶解度較砒霜(As2O3)小3萬倍，其毒性亦小。,.,26,2、影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等

5、主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。,.,27,3、脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。,.,28,（二）.粒子大小,包括顆粒大小和分子大小 分散度指物質(zhì)被分散的程度 顆粒 ，分散度 。 毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。,.,29,（三）.揮發(fā)性,吸入毒物的毒性除與其半數(shù)致死濃度大小有關(guān)外，與其揮發(fā)性的大小亦有關(guān) 例如，苯與苯乙烯的LC50均為45mgL左右，但苯的揮發(fā)性較苯乙烯大11倍，故其危害性遠(yuǎn)較苯乙烯為大。,.,30,（四）、密度,密閉的、空氣不流通的空間，有毒氣體因密度不同而分層,.,31,（五）電離度,電

6、離度影響其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),.,32,（六）血/氣分配系數(shù),血/氣分配系數(shù) ，氣態(tài)物質(zhì)越容易被吸收,.,33,在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，包括原料、雜質(zhì)、副產(chǎn)物、溶劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、著色劑等其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對(duì)此若不加注意，可影響對(duì)一些化合物毒性的正確評(píng)定。,三、不純物含量及毒物的穩(wěn)定性,.,34,工業(yè)品往往混有溶劑，未參加合成反應(yīng)的原料、原料中雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等。商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些雜質(zhì)有可能影響、加強(qiáng)、甚至改變?cè)衔锏亩拘曰蚨拘孕?yīng)。 例如除草劑2，4，5-三氯苯氧乙酸(2，4，5-trichlorophenoxy aceti

7、c acid，2，4，5-T)，由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對(duì)位-二惡烷(TCDD二噁英)(30 mg/g)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2，4，5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。,.,35,.,36,第二節(jié) 機(jī)體因素,各種動(dòng)物對(duì)同一毒物的反應(yīng)不一。不同物種、品系(strain)和個(gè)體對(duì)毒性的易感性(susceptibility)可以有質(zhì)與量的差異。 如苯可以引起兔白細(xì)胞減少，對(duì)狗則引起白細(xì)胞升高；-萘胺能引起狗和人膀胱癌，但對(duì)大鼠、兔和豚鼠則不能；反應(yīng)停對(duì)人和兔有致畸作用，對(duì)其他哺乳動(dòng)物則基本不能。又如小鼠吸入羰基鎳的LC50為20.78 mg/m3，而

8、大鼠吸入的LC50為176.8 mg/m3 ，其毒性比為1:8。,.,37,有人據(jù)154種化合物的毒性試驗(yàn)，所用動(dòng)物有3-6種，結(jié)果見小鼠敏感者有38種，家兔敏感者28種，狗敏感者44種，可見動(dòng)物對(duì)于不同毒物的敏感性有明顯差異。人對(duì)毒物的作用一般比動(dòng)物敏感。 環(huán)境中某些毒物在一定條件(相同劑量及接觸條件)下作用于人群，其中個(gè)體之間的反應(yīng)會(huì)有很大差異，可從無任何作用到出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷以至死亡。以服用藥物為例，同一種藥物，經(jīng)肝臟代謝出現(xiàn)于血漿中的半量數(shù)之間，可有3-11倍之差。即使在雙生子,.,38,之間亦不例外。這對(duì)于藥效、毒副反應(yīng)都會(huì)產(chǎn)生明顯影響；那些出現(xiàn)異乎常人反應(yīng)的人被認(rèn)為對(duì)毒作用有敏感性(s

9、usceptibility)，又稱為高危個(gè)體(high risk individual)。 毒作用敏感性形成原因是多方面的。較重要的是：代謝酶的遺傳多態(tài)性；修復(fù)能力差異；受體因素；宿主的其它因素。 一、代謝酶的多態(tài)性 許多種外源性化學(xué)物質(zhì)的代謝酶都具有多態(tài)性。,.,39,(一)I相酶 1.氧化代謝酶 純化的細(xì)胞色素P-450有30余種，其中多種酶參與外源性物質(zhì)代謝。這些酶的多態(tài)性使代謝功能出現(xiàn)很大差異，并影響到對(duì)某些毒物的敏感性。,.,40,如細(xì)胞色素P-450亞型CYP1A1主要催化多環(huán)芳烴(PAH)氧化成酚類及環(huán)氧化物。它的活性可為B(a)P及三甲基膽蒽所誘導(dǎo)。鹵族芳烴(如TCDD)、黃酮

10、類、吲哚類、色氨酸的光衍生物以及紫外線均可誘導(dǎo)CYP1A1活性增高。,.,41,2.酯酶 酯酶參與多種化學(xué)毒物的水解。這些酶存在一些變異型，血液膽堿酯酶(AchE)就是一例。,.,42,3.環(huán)氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) EH的作用具有二重性，它既是活化酶參與B(a)P的代謝，又與P-450酶系一起使之最后生成終致癌物。EH活性有明顯的個(gè)體差異，因而對(duì)攝取苯妥英與其它解痙藥后所產(chǎn)生致畸效應(yīng)的敏感性亦有不同。EH活性低者，獲得出生缺陷的可能性較大。,.,43,(二)相酶 1.谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GST) 許多種疏水性及親電物質(zhì)通過GST與谷胱甘肽結(jié)合形成硫醚酸經(jīng)尿排出體外。

11、GST還可在細(xì)胞內(nèi)與膽紅素及一些有機(jī)陰離子結(jié)合。 已知、三種類型GST均有多態(tài)性。GST參與氧化烴類包括B(a)P的代謝，因而有學(xué)者認(rèn)為這類缺乏與肺癌敏感性有密切關(guān)系。,.,44,2.其它相酶 包括硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)等。以NAT為例，不同NAT表型的人與服用異煙肼出現(xiàn)副反應(yīng)的輕重關(guān)系，以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)肼類的神經(jīng)毒性，與藥物有關(guān)的紅斑性狼瘡，芳香胺類所致膀胱癌與NAT代謝表型有密切關(guān)系。,.,45,二、修復(fù)功能的個(gè)體差異 機(jī)體所有大分子在其損傷后都會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個(gè)新的部分予以填補(bǔ)，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得

12、以恢復(fù)。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個(gè)體差異。,.,46,聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶(polyADP-ribosepolymerase，PARP)是另一類參與DNA斷裂修復(fù)的酶。每當(dāng)DNA出現(xiàn)斷裂時(shí)，PARP先與斷裂部位結(jié)合，并出現(xiàn)聚(二磷酸腺苷-核糖)合成和自身修飾，然后才使其它修復(fù)酶與斷裂部位接近，并出現(xiàn)切割修復(fù)，使斷裂得以重接。 三、受體與毒作用敏感性 蛋白質(zhì)對(duì)于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特異性與敏感性結(jié)果會(huì)影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體,.,47,蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物

13、作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表而上分布的數(shù)量在不同個(gè)體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。 由于骨骼肌鈣釋放通道受體的缺陷所致，正常受體內(nèi)氨基酸序列上的精氨酸變成了半胱氨酸。 二惡烷(TCDD)是另一類通過活化受體起作用的物質(zhì)，它可以結(jié)合到Ah受體上使之活化。Ah受體活化后，與轉(zhuǎn)錄因子(Ah受體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)形成異種二聚體。,.,48,這種三元復(fù)合物結(jié)合到DNA的調(diào)控序列上，使某些蛋白(例如CYP1A1、1A2)的表達(dá)出現(xiàn)改變，而其中某些蛋白與毒物的活化過程有關(guān)。 另一方而，受體可以出現(xiàn)變異型，其生物活性會(huì)產(chǎn)生變化，因而影響對(duì)于相應(yīng)外源化學(xué)物的反應(yīng)。,.,49,四、宿主其它因素對(duì)于毒

14、作用敏感性影響 宿主的健康狀況(疾病、免疫狀態(tài))、生理狀況(年齡、性別等)、營養(yǎng)狀況、生活方式等因素對(duì)于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響，是研究毒作用敏感性不可忽略的方面。,.,50,(一)健康狀況 一些遺傳缺陷或遺傳與毒作用敏感性有關(guān)系。例如著色性干皮病(XP)、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張(AT)和先天性全血細(xì)胞減少癥(FA)都是常染色體隱性遺傳病，由DNA損傷的修復(fù)缺陷，上述疾病的雜合子對(duì)紫外線、烷化劑或某些化學(xué)致癌物作用的敏感性增高。,.,51,當(dāng)一種疾病對(duì)于機(jī)體所產(chǎn)生的損害和某種毒物作用的部位或方式相同，一旦接觸這種毒物，往往會(huì)加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。 例如患有嚴(yán)重肝炎與肝硬化的病人，

15、可見肝內(nèi)細(xì)胞P-450含量下降50；患有急性化學(xué)性肝壞死的病人血漿內(nèi)苯巴比妥、安替比林的半減期延長一倍。腎功能下降或衰竭時(shí)，許多化學(xué)物的排泄半減期以延長，從而影響藥效和毒性。,.,52,免疫狀態(tài)對(duì)于某些毒作用的反應(yīng)性質(zhì)和程度有直接影響，過低或過高的免疫反應(yīng)水平都可能帶來不良的后果。,.,53,(二)生理狀態(tài) 年齡對(duì)于敏感性是一種重要的影響因素，各個(gè)系統(tǒng)和器官的功能狀態(tài)在不同年齡有明顯的差異。 新生兒對(duì)于大多數(shù)的毒物來說都比成年人敏感。新生大鼠對(duì)于多數(shù)的受試藥物或毒物的致死效應(yīng)的敏感性比成鼠高出約0.120倍。,.,54,幼兒的血腦屏障發(fā)育不完備，因此幼兒攝入磺胺酰胺時(shí)，由于它先與血漿蛋白結(jié)合，

16、使血內(nèi)膽紅素游離并通過發(fā)育不完全的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而造成損害。 老年人對(duì)于毒作用的敏感性常明顯高于中、青年人，這與老年人多個(gè)系統(tǒng)或器官的功能出現(xiàn)下降有關(guān)。代謝速度變慢，使游離毒物在體內(nèi)停留的時(shí)間延長。,.,55,(三)生活方式 酗酒、吸煙等生活習(xí)慣本身對(duì)于機(jī)體的有害影響是已知的，當(dāng)這些的人在接觸其它毒物時(shí)，一般認(rèn)為可能會(huì)增加某些毒物作用的敏感性。,.,56,(四)營養(yǎng)條件 機(jī)體的營養(yǎng)狀況對(duì)于毒物的代謝、儲(chǔ)存和毒性都有密切影響。例如低蛋白食物可使微粒體酶活性下降。脂肪酸缺乏可減少為微粒體酶的水平和活性，使乙基嗎啡等代謝減少。,.,57,近年有一些學(xué)者研究了限量飲食(dietary res

17、triction，DR)對(duì)于動(dòng)物的影響。DR是指給予動(dòng)物應(yīng)有飼料量的60，但補(bǔ)充足夠的維生素和礦物質(zhì)。有人認(rèn)為它可以延長動(dòng)物的壽命，對(duì)于腫瘤的自然發(fā)生和化學(xué)誘痛有抑制作用。動(dòng)物試驗(yàn)證明了DR可增加大鼠肝和腎臟的GST活性，使致癌物所形成的加合物減少。因此，DR在什么條件下發(fā)生這種有益作用，DR對(duì)人類是否也有同樣作用？,.,58,造成機(jī)體對(duì)于毒物敏感的原因看來是多方面的。這些因素之間相互影響，最后形成一個(gè)綜合的機(jī)體敏感性。,.,59,第二節(jié) 環(huán)境因素,.,60,一、氣象條件 二、季節(jié)或晝夜節(jié)律 三、毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑 四、毒物的容積和濃度 五、溶劑 六、噪聲、振動(dòng)和紫外線 七、防護(hù)措施,.,61

18、,一、氣象條件 1.溫度 環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變某些生理功能(通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等)并影響毒物的吸收、代謝、毒性等。,.,62,有人比較了58種化合物在不同環(huán)境溫度8、26和36)下對(duì)于大鼠LD50的影響。結(jié)果表明，55種化合物在36高溫環(huán)境下毒性最大，26環(huán)境下毒性最小。 化合物在36高溫環(huán)境下毒性最大，26環(huán)境下毒性最小。引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8時(shí)毒性最高。,.,63,一般在正常生理狀況下，高溫引起動(dòng)物皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮膚和經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減

19、少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。,.,64,2.氣濕 高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時(shí)間。,.,65,3.氣壓 一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。,.,66,.,67,二、季節(jié)或晝夜節(jié)律 生物體的許多機(jī)能活動(dòng)常有周期性的波動(dòng)。毒物的毒性可因每日紿藥的時(shí)間不同或給藥的季節(jié)不同而有差異。人排出某些藥物的速度亦顯示有晝夜節(jié)律。 例如口服水楊酸，于早上8時(shí)服，排出速度慢，在體停留時(shí)間最長，而晚上8時(shí)服，排出速度快，在體內(nèi)停留時(shí)間最短。這種機(jī)能活動(dòng)的晝夜節(jié)律有的是受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制，如切除腎上腺后的大鼠其晝夜節(jié)律變得不明顯；有的是受外環(huán)境因素如進(jìn)食、睡眠、光、溫度等所調(diào)節(jié)。,.,68,此外，某些毒物的毒性尚有季節(jié)性的差