甲狀腺疾病實驗室檢查及臨床意義

1、甲狀腺疾病實驗室檢查及臨床意義,甲狀腺概述甲狀腺疾病實驗室檢查甲狀腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）測定TSH測定甲狀腺自身抗體（TPOAb、TgAb和TRAb）測定甲狀腺球蛋白（Tg）測定,內(nèi)容,甲狀腺解剖及組織學(xué)甲狀腺激素的合成、儲存、釋放，轉(zhuǎn)運，代謝，調(diào)控甲狀腺功能的生理變化,甲狀腺概述,人體內(nèi)最大的具有特異性內(nèi)分泌功能的器官。蝶型，重10-30g，每側(cè)葉2.5-4cm(長)*1.5-2cm(寬)*1-1.5cm(厚)。血供豐富，血流速約5ml/g/min。甲亢時腺體血流明顯增加，在腺體下極表面聞及雜音，甚至觸及震顫。主要由甲狀腺濾泡構(gòu)成，濾泡內(nèi)含膠質(zhì)。濾泡細(xì)胞合成甲狀腺球蛋白(T

2、g),并排入濾泡腔。T4和T3在細(xì)胞膠質(zhì)面的Tg上合成。甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌降鈣素。,甲狀腺解剖和組織學(xué),甲狀腺激素,碘,酪氨酸（Tyr）,反T3：3,3,5-T3,生物活性很大程度上取決于碘原子位置，T3效力是T4的3-8倍，反T3是無活性的代謝產(chǎn)物。,胃腸I-,血液I-,I-,過氧化酶(TPO),Io,TG,酪氨酸（Tyr）,碘化,MIT,DIT,縮合偶聯(lián),MIT+DIT,DIT+DIT,T3,T4,TG,腺泡腔,貯存,合成,釋放,活化,蛋白水解酶,T3,T4,MIT：一碘酪氨酸DIT：二碘酪氨酸TG：甲狀腺球蛋白,攝取,血液,甲狀腺激素合成、貯存、釋放,T4與T3釋放入血之后，以兩種形式

3、在血液中運輸，一種是與血漿蛋白結(jié)合（99%）另一種則呈游離狀態(tài)兩者之間互相轉(zhuǎn)化，維持動態(tài)平衡三種主要甲狀腺激素轉(zhuǎn)運蛋白：甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG，運載循環(huán)中甲狀腺激素的70%）甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(TBPA)白蛋白,甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運,T3與20%的T4在肝內(nèi)降解，和葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后，經(jīng)膽汁排入小腸，在小腸內(nèi)重吸收極少，絕大部分被小腸液進(jìn)一步分解，隨糞便排出。其余80%的T4在外周組織脫碘酶（5脫碘酶或5脫碘酶）作用下，生成T3（占45%）與rT3（占55%，95以上rT3來自T4在外周的脫碘作用）。,甲狀腺激素的代謝,T4的代謝清除率為每天10%，血漿t1/2為7天（若患者幾天不能經(jīng)口

4、服藥暫停給藥不會造成損害），故L-T4補充時可每天服藥1次，治療2-4周后復(fù)查。T4血藥濃度易通過血清FT4和TSH水平檢測。T3的血漿t1/2為1天。rT3的血漿t1/2為0.2天。T3和rT3的快速清除主要其與甲狀腺結(jié)合蛋白的親和力較低,經(jīng)典下丘腦-垂體-甲狀腺軸垂體和外周的脫碘酶調(diào)節(jié)T4、T3的作用甲狀腺本身對激素合成的自我調(diào)節(jié)：以適應(yīng)碘攝取波動于50ug-數(shù)mg時仍保持正常的甲狀腺激素分泌。機體對碘攝取不足的主要適應(yīng)機制是優(yōu)先合成T3而不是T4TSH受體的自身抗體對甲狀腺功能的刺激或抑制,甲狀腺功能的調(diào)控,下丘腦TRH,垂體TSH,甲狀腺T3、T4,下丘腦腺垂體甲狀腺軸,(一).妊娠期

5、甲狀腺功能孕期第一階段：雌激素影響使TBG使TT3、TT4的，結(jié)構(gòu)與TSH相似的HCG升高導(dǎo)致游離T3、T4輕度升高，TSH輕度下降。孕期第二、三階段：母體血容量，胎盤中的型脫碘酶對T3、T4的滅活，導(dǎo)致T4需求增加，母體GFR,加大對碘化物的排泄，加上胎兒所需的碘由母體提供，在低碘地區(qū)可致T4、TSH升高和甲狀腺腫。,甲狀腺功能的生理改變,TBG濃度從孕610周開始增加,在孕2024周達(dá)到平臺,并持續(xù)妊娠的全過程由于TBG濃度的增加,血清總T4(TT4)、總T3(TT3)的濃度增加妊娠期母體血清TSH水平在妊娠早期最低,妊娠中期以后逐漸回升妊娠期FT4高峰出現(xiàn)在812周,較基值增加10%15

6、%,然后下降,20周回到非妊娠水平,(二)胎兒甲狀腺功能第11周胎兒下丘腦、垂體產(chǎn)生TRH、TSH，甲狀腺開始攝碘第18-20周胎兒甲狀腺開始分泌甲狀腺激素。第26周胎兒甲狀腺功能完整建立。出生前血清T4(妊娠第3540周達(dá)峰)，F(xiàn)T4，血清TSH(妊娠第2428周達(dá)峰)，但T3維持低水平，因胎盤型脫碘酶，T4轉(zhuǎn)換為rT3。由胎兒甲狀腺和外周組織產(chǎn)生的T3十分有限。胎兒發(fā)育所需的T3都是依靠型脫碘酶在組織局部使T4轉(zhuǎn)換為T3而提供的。,(三)新生兒甲狀腺功能新生兒為適應(yīng)宮外環(huán)境，出生后環(huán)境溫度降低，TSH，30min48h達(dá)峰值，一周后恢復(fù)。T4、T3受TSH刺激,數(shù)小時內(nèi)升高，12天達(dá)高峰，

7、12周下降，4周后降到成人水平。(四)老年人甲狀腺功能一般FT4在正常范圍內(nèi)，TSH稍低，T3水平下降(T4轉(zhuǎn)換率降低)，T3/T4趨于降低。,甲狀腺疾病是臨床常見病和多發(fā)病。甲狀腺疾病可按甲狀腺功能情況分為二大類。甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能減退甲狀腺疾病根據(jù)其病變性質(zhì)可分為四大類。1）單純性甲狀腺腫2）甲狀腺炎3）甲狀腺腫瘤4）甲狀腺發(fā)育異常,甲狀腺疾病,2010年中國首次十城市社區(qū)居民的甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查,來源：2010年滕衛(wèi)平教授等10城市流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果,甲狀腺疾病,全國性流調(diào)的結(jié)果，我國現(xiàn)有至少9000萬甲減患者、1000萬甲亢患者、1000萬甲癌患者和2億甲狀腺結(jié)節(jié)患者（3億甲狀

8、腺疾病患者）整體治療率不足5%全社會重視甲狀腺疾病、共同增強甲狀腺健康意識，學(xué)習(xí)疾病防治知識,甲狀腺周,2007年9月，甲狀腺國際聯(lián)盟建立“世界甲狀腺日”，選定5月25日為“世界甲狀腺日”。2009年由國際甲狀腺聯(lián)盟發(fā)起的，每年5月25日所在的周，為“國際甲狀腺知識宣傳周”，又稱甲狀腺周（InternationalThyroidAwarenessWeek）旨在提高公眾對于甲狀腺疾病的知曉率，從而提高和改善甲狀腺疾病的就診率和治療率。2017年-第九屆國際甲狀腺疾病防治宣傳周主題為“其實不怪你，查查甲狀腺”,甲狀腺指南,2006年AACE/ACE甲狀腺結(jié)節(jié)管理指南，2010、2016年更新200

9、7年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會中國甲狀腺疾病診治指南2009年美國甲狀腺協(xié)會(ATA)甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南，2015年更新2011年ATA妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷與治療指南，2017年更新妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病的診治指南2012年中華醫(yī)學(xué)會甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南2012年中華醫(yī)學(xué)會妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南2016年ATA甲亢和其他病因?qū)е碌募谞钕俣景Y診治指南2017中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會成人甲狀腺功能減退癥診治指南,甲狀腺概述甲狀腺疾病實驗室檢查甲狀腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）測定TSH測定甲狀腺自身抗體（TPOAb、TgAb和TRAb）測定甲狀腺球蛋白（Tg

10、）測定,內(nèi)容,血清甲狀腺激素測定TT3、TT4、FT3和FT4,甲狀腺素（T4）全部由甲狀腺分泌三碘甲腺原氨酸（T3）20%直接來自甲狀腺,80%在外周組織中由T4經(jīng)脫碘代謝轉(zhuǎn)化而來。,TT3、TT4、FT3和FT4,循環(huán)T4約99.98%與特異的血漿蛋白相結(jié)合甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）6075%甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(TBPA)1530%白蛋白(ALB)10%游離T4（FT4）僅約0.02%循環(huán)中T3約99.7%特異性與TBG結(jié)合游離T3(FT3）約0.3%,TT3、TT4、FT3和FT4,結(jié)合型甲狀腺激素是激素的貯存和運輸形式游離型甲狀腺激素是甲狀腺激素的活性部分直接反映甲狀腺功能狀態(tài)不受

11、血清TBG濃度變化影響總T4（TT4）、總T3（TT3）為結(jié)合型與游離型之和。主要反映結(jié)合型激素，受TBG影響很大。,TT3、TT4、FT3和FT4,正常成人血清TT4水平為64154nmol/L（512g/dl）TT3為1.22.9nmol/L（80190ng/dL）（不同實驗室及試劑盒略有差異）正常成人血清FT4為925pmol/L（0.71.9ng/dL）FT3為2.15.4pmol/L（0.140.35ng/dL）（不同方法及實驗室差異較大）,T4、T3標(biāo)準(zhǔn)值,游離激素估計值,目前大多數(shù)臨床實驗室測定FT4和FT3所采用方法(免疫測定或指數(shù)法)并非直接測定游離激素測定結(jié)果仍受甲狀腺激素

12、結(jié)合蛋白濃度的影響稱為“游離激素估計值”更為合適即FT4E和FT3E蛋白質(zhì)濃度高時FT4E過高估計FT4蛋白質(zhì)濃度低時FT4E過低估計FT4,甲亢時增高，甲減時降低，一般平行變化甲亢TT3增高常較TT4增高出現(xiàn)更早TT3對輕型甲亢、早期甲亢及甲亢治療后復(fù)發(fā)診斷更敏感T3型甲亢診斷主要依賴于TT3，TT4可不增高T4型甲亢診斷主要依賴于TT4，TT3可不增高甲減TT4在甲減診斷中起關(guān)鍵作用TT4降低更明顯，早期TT3可正常注意：許多嚴(yán)重的全身性疾病可有TT3降低，并非甲減,TT4、TT3反映甲狀腺功能狀態(tài)最佳指標(biāo),凡是能引起血清TBG水平變化的因素均可影響TT4、TT3測定結(jié)果，對TT4的影響較

13、大使TBG增高而導(dǎo)致TT4和TT3測定結(jié)果假性增高的因素：妊娠、病毒性肝炎、遺傳性TBG增多癥某些藥物（雌激素、口服避孕藥、吩噻嗪、三苯氧胺等）使TBG降低而導(dǎo)致TT4和TT3測定結(jié)果假性降低的因素：低蛋白血癥、遺傳性TBG缺乏癥多種藥物（雄激素、糖皮質(zhì)激素、生長激素、利福平等）有上述情況時應(yīng)測定游離甲狀腺激素,影響TT4、TT3的因素,血清FT4和FT3測定敏感性和特異性較好穩(wěn)定性較差，且目前檢測方法尚不精確。受疾病及藥物等因素影響疾病影響：血清TBG明顯異常、家族性異常白蛋白血癥、內(nèi)源性T4抗體及某些NTI(如腎衰）等藥物影響：胺碘酮、肝素等FT4苯妥英鈉、利福平等FT4如結(jié)果有疑問可參考

14、總激素測定值或用其他方法重測,影響FT4、FT3的因素,FT4，F(xiàn)T3測定一定優(yōu)于TT4、TT3測定嗎？,目前常規(guī)使用的間接測定法(免疫測定法)與最精準(zhǔn)的直接檢測法比較，血清FT4、FT3的結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在不一致性，有時免疫測定法的偏倚甚至達(dá)到40而血清T4、T3測定結(jié)果在血清甲狀腺素結(jié)合蛋白沒有變化時相當(dāng)穩(wěn)定。用現(xiàn)有的檢測方法，在有些情況FT4、FT3并不一定比T4、T3水平更能真實地反映甲狀腺功能的狀態(tài)。當(dāng)FT4、FT3測定可能出現(xiàn)偏倚時，需要測定T4、T3水平。,血清TSH測定,TSH測定方法,建議選擇第三代以上的TSH測定方法RMA免疫放射分析,ICMA免疫化學(xué)發(fā)光,TRIFA時間分辨免疫

15、熒光分析法,TSH測定較FT3和FT4更為敏感血清TSH測定值的變化先于FT3和FT4,TSH測定的重要性,Alog/linearinverserelationshipbetweenserumTSHandFT4，F(xiàn)T4水平與TSH濃度的成對數(shù)/線性負(fù)相關(guān)，即FT4微小變化可引起血清TSH顯著變化，甲功異常時TSH異常更早。,TSH正常值參考范圍0.3-5.0mIU/L95%嚴(yán)格篩選的甲狀腺功能正常志愿者TSH值0.42.5mIU/L建議將血清TSH上限降低到2.5mIU/L（未達(dá)成共識）TSH值0.10.4mIU/L老年人心房纖顫和心血管疾病危險性可能增加需關(guān)注TSH正常值參考范圍的調(diào)整及變化

16、,TSH正常值,TSH測定的臨床應(yīng)用,甲狀腺疾病的篩選：敏感，穩(wěn)定，TSH-firststrategy診斷亞臨床甲狀腺疾病只有TSH才能查出輕度（亞臨床）甲狀腺功能紊亂（TSH異常但FT4正常）人群調(diào)查報告發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減和甲亢分別占10%和2%監(jiān)測原發(fā)性甲減L-T4替代治療TSH靶值0.22.0mIU/L0.53.0mIU/L（老年人）,TSH測定的臨床應(yīng)用,監(jiān)測分化型甲狀腺癌（DTC）L-T4抑制治療,基于雙風(fēng)險評估的DTC患者術(shù)后TSH抑制治療,TSH測定的臨床應(yīng)用,甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征（euthyroidsicksyndrome，ESS）患者TSH檢測：建議采用較寬的TSH參考范圍

17、(TSH0.0210mIU/L)并聯(lián)合應(yīng)用FT4/TT4測定。中樞性甲減的診斷：原發(fā)性甲減當(dāng)FT4低于正常時，血清TSH值應(yīng)大于10mIU/L（負(fù)反饋）若TSH正常或輕度增高，應(yīng)疑及中樞性甲減。,TSH測定的臨床應(yīng)用,不適當(dāng)TSH分泌綜合征的診斷：甲狀腺激素水平增高而TSH正?；蛟龈哒咝杩紤]本病但首先要排除結(jié)合蛋白異常和測定技術(shù)問題,間接反映甲狀腺功能，測定結(jié)果受垂體功能影響糖皮質(zhì)激素能短暫地抑制TRH刺激下的TSH釋放生長抑素抑制TRH的分泌,TSH測定的不足,血甲狀腺激素與促甲狀腺激素的“非平衡期”在病理狀態(tài)下，TSH未能完全反映甲狀腺功能，甲狀腺激素和TSH的反饋需要一個過渡時間來重新適

18、應(yīng)、重新調(diào)節(jié)。在這段時期，血FT3、FT4和TSH濃度出現(xiàn)矛盾現(xiàn)象，F(xiàn)T3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的現(xiàn)象（滯后效應(yīng)）,TSH測定的不足,甲狀腺疾病治療中（甲亢采用ATD治療期或甲減L-T4治療期），TSH水平變化遲于FT4水平變化。,TSHomaorTHresistance,中樞甲減,NTI,原發(fā)甲減,甲亢,甲狀腺自身抗體測定TPOAb、TgAb和TRAb,國際推薦的命名甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）TSH受體抗體（TRAb）甲狀腺抗體測定的標(biāo)準(zhǔn)化主張采用MRC國際參考試劑,甲狀腺自身抗體抗體,TPOAb,甲狀腺過氧化物酶（TPO）是一種僅在甲狀腺細(xì)

19、胞表達(dá)的跨膜蛋白TPOAb是一組針對不同抗原決定簇的多克隆抗體TPO是甲狀腺微粒體抗原的主要成分，TPOAb是甲狀腺微粒體抗體（TMAb）的活性成分可能對甲狀腺細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，參與組織破壞過程，與甲狀腺功能低下有關(guān),診斷自身免疫性甲狀腺疾病自身免疫性甲狀腺疾病的危險因素干擾素-、白介素-2或鋰治療期間出現(xiàn)甲減的危險因素在胺碘酮治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的危險因素Downs(唐氏）綜合征患者出現(xiàn)甲減的危險因素妊娠期間甲狀腺功能異常或產(chǎn)后甲狀腺炎的危險因素流產(chǎn)和體外授精失敗的危險因素,TPOAb測定的臨床應(yīng)用,一組針對Tg不同抗原決定簇的多克隆抗體認(rèn)為TgAb對甲狀腺無損傷作用Tg和TgAb均

20、高度異質(zhì)性，測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化困難測定方法經(jīng)歷與TPOAb相似的改進(jìn)，敏感性顯著增高。,TgAb(甲狀腺球蛋白抗體),自身免疫甲狀腺疾病的診斷意義與TPOAb基本相同抗體滴度變化與TPOAb具有一致性在分化型甲狀腺癌(DTC)患者，TgAb測定主要用作血清Tg測定的輔助檢查血清中即使存在低水平TgAb也可干擾大多數(shù)方法所進(jìn)行Tg測定，進(jìn)行Tg測定的每一份血清標(biāo)本均應(yīng)同時測定TgAb,TgAb測定的臨床應(yīng)用,廣義的TRAb至少有三大類：TSH受體抗體（狹義TRAb）也稱TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白（TBII)。TRAb陽性提示存在針對TSH受體的自身抗體，不能說明抗體具有刺激或抑制功能。TSH刺激抗體

21、（TSAb)具有刺激TSH受體、引起甲亢的功能，是Graves病的致病性抗體。TSH刺激阻斷抗體（TSBAb)具有占據(jù)TSH受體、阻斷TSH與受體結(jié)合而引起甲減的功能，是部分自身免疫甲狀腺炎的致病性抗體。個別自身免疫性甲狀腺疾病患者可以出現(xiàn)TSAb和TSBAb交替出現(xiàn)的現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)為甲亢與甲減的交替變化。,TRAb(TSH受體抗體),測定TRAb(指TBII)采用放射受體分析法(RRA)，為目前大多數(shù)臨床實驗室常規(guī)檢測的項目。測定TSAb和TSBAb采用生物分析法，通常僅用于研究工作一般來說，存在高滴度TRAb的患者TSAb也陽性。,TRAb測定方法,有助于初發(fā)Graves病及“甲狀腺功能正

22、常的Graves眼病”的診斷。（新診斷的GD患者80%96%TRAb陽性）對預(yù)測抗甲狀腺藥物治療后甲亢復(fù)發(fā)有一定意義，抗體陽性者預(yù)測復(fù)發(fā)的特異性和敏感性為50%，抗體陰性的預(yù)測意義不大。對于有Graves病或病史的妊娠婦女，有助于預(yù)測胎兒或新生兒甲亢的可能性。,TRAb測定的臨床應(yīng)用,甲狀腺自身抗體在各類人群中的陽性比率,甲狀腺球蛋白測定,由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌，是甲狀腺激素合成和儲存的載體。血清Tg水平升高與以下三個因素有關(guān)：甲狀腺腫甲狀腺組織炎癥和損傷TSH、hCG或TRAb對甲狀腺刺激,甲狀腺球蛋白（Tg）,血清Tg正常參考范圍,當(dāng)TSH正常時，1g甲狀腺組織穩(wěn)定釋放1ug/LTg入血

23、TSH0.1時，1g甲狀腺組織穩(wěn)定釋放0.5ug/LTg入血,非腫瘤性疾病甲狀腺腫大多數(shù)甲亢狀態(tài)時Tg升高甲狀腺物理損傷，如手術(shù)繼發(fā)、細(xì)針抽吸等評估甲狀腺炎的活動性，如亞急性甲狀腺炎（炎癥活動期血清Tg水平增高）診斷口服外源甲狀腺激素所致的甲狀腺毒癥（Tg不增高）,血清Tg測定的臨床應(yīng)用,分化型甲狀腺癌（DTC）人體內(nèi)Tg只來自于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞或濾泡上皮來源的腫瘤細(xì)胞。由于血清Tg測定對甲狀腺疾病病因診斷缺乏特異性價值，目前臨床上多用于監(jiān)測分化型甲狀腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。其監(jiān)測價值的高低與甲狀腺組織剩余的多少密切相關(guān)。當(dāng)體內(nèi)完全無甲狀腺組織殘留時，監(jiān)測價值最大。,血清Tg測定的臨床應(yīng)用,血

24、清Tg測定的臨床應(yīng)用,DTC患者接受甲狀腺近全部切除和放射碘治療后，血清Tg應(yīng)當(dāng)不能測到。如果在隨訪中Tg增高，說明原腫瘤治療不徹底或者復(fù)發(fā)。反之，當(dāng)體內(nèi)存在大量的甲狀腺組織時，血清Tg的監(jiān)測價值就大大降低，這時血清Tg的水平可能更反映的是甲狀腺組織的大小。,血清Tg測定的臨床應(yīng)用,當(dāng)一個甲狀腺結(jié)節(jié)患者術(shù)前出現(xiàn)血清Tg輕度升高不一定表示存在著甲狀腺癌腫，而術(shù)后血清Tg不低，不一定表示癌腫復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。要結(jié)合臨床，特別是甲狀腺的情況進(jìn)行綜合的分析。血清Tg水平還受到血清TgAb水平的影響，在評價分化型甲狀腺癌時，需要同時測定血清TgAb水平如TgAb陽性，Tg測定結(jié)果往往不可靠。,非甲狀腺疾病住院患者的甲狀腺功能試驗,嚴(yán)重疾病患者常有甲