藥理學(xué)課件之 氨基糖苷類抗生素ppt課件

1、.,1,氨基糖苷類抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）,.,2,Selman A. Waksman,.,3,發(fā)展史,1943年發(fā)現(xiàn)的鏈霉素，這一結(jié)構(gòu)系從鏈霉菌分泌物中分離獲得，主要應(yīng)用于對(duì)結(jié)核病的治療。鏈霉素有比較嚴(yán)重的耐藥性問題，且會(huì)損害第八對(duì)腦神經(jīng)造成耳聾。 1957年，人們從卡那霉素鏈霉菌中提取出卡那霉素，用于治療革蘭氏陰性菌感染，為了解決卡那霉素耐藥菌株的問題，人們?cè)诳敲顾氐幕A(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)了阿米卡星、妥布霉素等新藥。 1963年，人們從小單孢菌發(fā)酵液中分離了慶大霉素，這是一種氨基糖苷類物質(zhì)的混合物，有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對(duì)低的毒性，應(yīng)用比較廣

2、泛。 1970年代，人們又從鏈霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等比較早的氨基糖苷類藥物更加安全。,.,4,講 授 內(nèi) 容,一、氨基糖苷類抗生素的共性 二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用,.,5,.,6,一、氨基糖苷類抗生素的共性,（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似 （二）體內(nèi)過程相似 （三）抗菌譜相似 （四）抗菌機(jī)理相似 （五）耐藥性相似 （六）不良反應(yīng)相似,.,7,一、氨基糖苷類抗生素的共性,【基本結(jié)構(gòu)】 氨基糖苷類抗生素是由苷元和氨基糖分子通過氧橋連接而成。 氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元） 氨基糖苷,.,8,一、氨基糖苷類抗生素的共性,【抗菌機(jī)理】 抑制蛋白質(zhì)合成的全過程(起始、延伸、終止) 靜止期殺菌藥

3、1. 起始階段：抑制30S亞基始動(dòng)復(fù)合物和70S亞基始動(dòng)復(fù)合物的形成 2. 延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，致A位歪曲，mRNA錯(cuò)譯，阻止移位； 3. 終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止70S 亞基的解離。阻礙多核糖體解聚和組裝,核糖體耗竭,.,9,氨基糖苷類抗菌機(jī)理示意圖,.,10,aminoglycosides,Target : 核糖體30亞基,細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,rRNA,.,11,肽鏈延伸階段,起始階段,終止階段,R,轉(zhuǎn)肽酶 移位酶,.,12,肽鏈延伸階段,起始階段,終止階段,R,aminoglycosides,.,13,細(xì)菌核糖體,真核細(xì)胞核糖體,.,14,aminogly

4、cosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷類抗菌機(jī)制,干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性 破壞細(xì)菌體屏障保護(hù)作用,.,15,G- cell envelope,.,16,一、氨基糖苷類抗生素的共性,【耐藥性】 1.產(chǎn)生鈍化酶 磷酸轉(zhuǎn)移酶,核苷轉(zhuǎn)移酶,乙酰轉(zhuǎn)移酶； 2.細(xì)胞膜通透性下降 如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥； 3.修飾靶蛋白（P10蛋白）如結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素耐藥； 4.缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能 如厭氧菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥。,.,17,aminoglycosidesresistance氨基糖苷類耐藥性,耐藥機(jī)制： 鈍化酶 modifying enzyme Acetylase,AC 乙酰化酶

5、Adenylase,AD 腺苷化酶 Phosphorylase, P 磷酸化酶,.,18,.,19,aminoglycosidesresistance氨基糖苷類耐藥性,耐藥機(jī)制： 鈍化酶 不同鈍化酶滅活不同的藥物不完全交叉耐藥 同一種鈍化酶滅活多種藥物完全交叉耐藥 膜對(duì)藥物通透性降低,.,20,G- cell envelope,.,21,一、氨基糖苷類抗生素的共性,【體內(nèi)過程】 1.吸收：為有機(jī)強(qiáng)堿，口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒； 2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布于細(xì)胞外液; 在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高； 可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障； 3.消除：不被代謝，原形腎小球?yàn)V過排泄

6、原形經(jīng)腎排泄，尿中濃度很高，腎功能不全時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量及時(shí)間,.,22,一、氨基糖苷類抗生素的共性,【抗菌譜】 G-菌 對(duì) G-桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用； 對(duì) G-球菌效差 耐藥金葡菌：有效 2. G+菌 鏈球菌：無效 3、結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、腸球菌、厭氧菌：無效,.,23,抗菌特點(diǎn),屬靜止期殺菌藥 對(duì)需氧菌有效（氧依賴性的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程），對(duì)厭氧菌無效（天然耐藥） 有濃度依賴性（峰濃度）：給藥后3090min達(dá)峰濃度。 在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng),.,24,抗菌特點(diǎn),抗菌后效應(yīng)（PAE）：本類藥對(duì)G-桿菌明顯。體外試驗(yàn)結(jié)果，一般是13h，體內(nèi)PAE試驗(yàn)更長。 首次接觸效應(yīng)（Fi

7、rst expose effect, FEE）：抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）后才會(huì)起作用。本類藥有明顯的FEE。,.,25,一、氨基糖苷類抗生素的共性,【臨床應(yīng)用】 敏感需氧革蘭氏陰性桿菌所致的全身感染 嚴(yán)重時(shí)與其他藥合用 2. 聯(lián)合用藥治療革蘭氏陽性菌感染 常與耐酶青霉素、利福平或萬古霉素合用 3、結(jié)核桿菌和非典型分支桿菌感染 鏈霉素 阿米卡星,.,26,一、氨基糖苷類抗生素的共性,【不良反應(yīng)】 耳毒性：損害第8對(duì)腦神經(jīng)，包括： 前庭神經(jīng)損害：眩暈、 頭昏、惡心、嘔吐； 耳蝸神經(jīng)損害：耳

8、鳴、聽力降低 、甚至永久性耳聾 機(jī)制：藥物阻礙毛細(xì)胞糖代謝和能量利用，使細(xì) 胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙，毛細(xì)胞受損 預(yù)防： 詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力； 避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用； H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。,.,27,聾啞人為何逐年增多？,報(bào)道：我國每年新增三萬名聾啞兒童，在一對(duì)夫婦只有一個(gè)孩子的今天，為何聾啞人為何逐年增多？ 先天性 92例 21.30% 432例 后天性 322例 74.50% 疾病致聾 34例 10.56% 322例 藥物致聾 288例 89.44%,鏈霉素 202 例 70.14

9、% 聯(lián)合用藥51例17.7% 三歲以前致聾 95.84%,不合理用藥67.33%,.,28,一、氨基糖苷類抗生素的共性,【不良反應(yīng)】 腎毒性 表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等； 機(jī)制：經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，損害近曲小管上皮細(xì)胞 預(yù)防：避免與腎毒性的藥物合用， 如第一代頭孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等；,.,29,【不良反應(yīng)】 3. 神經(jīng)肌肉麻痹：氨基苷類可阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)-肌肉接頭， 原因：可能是氨基苷類與Ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+ 競爭鈣結(jié)合部位，阻止Ca2+參與乙酰膽堿的釋放所致 防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明 不宜靜脈給藥；腎功能減退，血鈣過低， 重癥肌無力，合用肌松劑、全麻藥

10、易發(fā)生,一、氨基糖苷類抗生素的共性,.,30,一、氨基糖苷類抗生素的共性,【不良反應(yīng)】 4、過敏反應(yīng)（以鏈霉素多見） 表現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞 、皮疹、藥熱、過敏性休克等 特點(diǎn)：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮試 （2）葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素,.,31,.,32,二、主要氨基糖苷類抗生素,第一個(gè)用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個(gè)抗結(jié)核藥。 【抗菌譜】對(duì)結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無效 【耐藥性】細(xì)菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性 【臨床應(yīng)用】（1）兔熱病、鼠疫首選 （2）結(jié)核病：+ 其他抗結(jié)核藥 （3）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素 （4）布魯菌病 (合用多西環(huán)素) 【不良反應(yīng)】

11、耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性 過敏性休克，亦有腎毒性，已少用,鏈霉素（Streptomycin）,.,33,1、患者，男，40歲，牧民，近二個(gè)月乏力、發(fā)熱出汗、游走性關(guān)節(jié)痛，熱呈弛張型，發(fā)病以來，曾有35天的間歇，之后仍發(fā)生如前，用PG治療三周無效，病人有接觸流產(chǎn)羊病史，未接種過任何疫苗，該病人宜選用： A PG+紅霉素 B 多西環(huán)素+鏈霉素 C 氯霉素+PG D 慶大霉素+羧芐西林 E 阿米卡星+紅霉素,.,34,二、主要氨基糖苷類抗生素,臨床最常用的氨基糖苷類抗生素 對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌作用強(qiáng)，金葡菌有效，結(jié)核桿菌療效差或無效； 2. 耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多

12、見,慶大霉素（Gentamycin）,.,35,臨床應(yīng)用 合用-內(nèi)酰胺類嚴(yán)重G-桿菌感染，或病因未明G-桿菌混合感染，腸球菌、G-桿菌或銅綠假單胞菌所致心內(nèi)膜炎 合用羧芐西林銅綠假單胞菌感染 合用甲硝唑或氯霉素盆腔、腹腔需氧與厭氧菌混合感染 尿路、人工心瓣膜術(shù)前，口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備 眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染,.,36,二、主要氨基糖苷類抗生素,1.抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)結(jié)核桿菌有效， 對(duì)綠膿桿菌無效； 2.耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌 易耐藥； 3.臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥。,卡那霉素（Kanamycin）,.,37,二、主要氨基糖苷類抗生素,抗菌譜最廣的

13、氨基糖苷類，對(duì)結(jié)核、綠膿桿菌均有效； 對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性 用于對(duì)常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染首選,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）,.,38,二、主要氨基糖苷類抗生素,妥布霉素：對(duì)綠膿桿菌的作用較慶大強(qiáng)，且無交叉耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴(yán)重感染。 奈替米星：對(duì)G+球菌的作用強(qiáng)于其他氨基糖苷類，不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥。耳毒性、腎毒性最小。 新 霉 素：耳毒性、腎毒性最大 禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、 腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者。 大觀霉素：對(duì)淋球菌高敏 用于耐青霉素菌株和對(duì)青霉素過敏的淋病患者（淋必治） 。,.,39,第二節(jié) 多粘菌素類,多粘菌素B與粘菌素

14、（多粘菌素E） 為多粘桿菌和粘桿菌培養(yǎng)液中提取的多肽類抗生素，為陽離子型表面活性劑。,.,40,多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E）,1. 僅對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)大，尤其綠膿桿菌為窄譜殺菌劑 2. 抗菌機(jī)理：增加胞漿膜的通透性 3. 少用，主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染 4. 毒性大： 腎毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反應(yīng) 神經(jīng)毒性：如頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎 變態(tài)反應(yīng)：如皮疹、瘙癢、藥熱 其他： 如肝毒性,.,41,藥理作用及機(jī)制,窄譜（某些G-菌）慢效殺菌藥。只對(duì)一些G-有效（繁殖期，靜止期）,機(jī)制： 其所含的親水基團(tuán)和親脂基團(tuán)與細(xì)胞膜作用，破壞細(xì)菌的

15、細(xì)胞外膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，使通透性增加，菌體重要成分漏出而使細(xì)菌死亡。,.,42,體內(nèi)過程,口服不吸收，肌注。穿透力差，腦脊液、胸腔、關(guān)節(jié)腔、感染灶內(nèi)濃度低。經(jīng)腎排泄，緩慢，連續(xù)用藥易致蓄積中毒。,.,43,臨床應(yīng)用,銅綠假單胞菌引起的敗血癥、尿路和燒傷創(chuàng)面感染；G-桿菌引起的腦膜炎、敗血癥；口服用于腸道術(shù)前準(zhǔn)備和消化道感染；局部用于創(chuàng)面等處感染。,.,44,不良反應(yīng),1.腎毒性常見且明顯。損傷腎小管上皮 急性腎小管壞死、腎衰。 2. 神經(jīng)毒性有輕、重表現(xiàn)。 3. 過敏反應(yīng) 4. 肌注有局部疼痛，靜注致靜脈炎，可誘 發(fā)粒細(xì)胞減少和肝毒性。,.,45,小結(jié)（一）,1、氨基糖苷類抗生素的共性（六個(gè)相似） 2、氨基糖苷類抗菌譜 3、氨