利伐沙班片與常見(jiàn)抗凝藥用法與區(qū)別

1、利伐沙班片的用法簡(jiǎn)介,.,利伐沙班，是全球首個(gè)口服生物可利用的Xa因子抑制劑，由拜耳和強(qiáng)生合作開(kāi)發(fā)。目前，拜瑞妥已獲全球120多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，在2014年的全球銷(xiāo)售超過(guò)21億美元。2015年6月中國(guó)上市,Xa因子是一種絲氨酸蛋白酶 ,在凝血過(guò)程中起關(guān)鍵作用。,一、作用機(jī)制直接抑制Xa因子,小分子抑制劑 無(wú)需輔助因子 特異性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心 同時(shí)抑制游離的、結(jié)合的Xa因子 抑制凝血酶的生成作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)增階段 對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集無(wú)直接作用，不影響初級(jí)止血功能,.,.,.,.,內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶,膠原,組織 因子,凝

2、血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,血小板 聚集,凝血酶是凝血過(guò)程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集,組織因子,VIIa,利伐沙班,纖維蛋白原,IIa 因子(凝血酶 ),纖維蛋白,II 因子 (凝血酶原),抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成,XIIa,XIa,Xa,IXa,直接抑制 Xa因子的優(yōu)勢(shì),Adapted from Weitz 27:282-289.,.,三、禁忌癥,對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過(guò)敏的患者 有臨床明顯活動(dòng)性出血的患者 具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者 孕婦及哺乳期婦女,禁用于哪些患者,利伐

3、沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問(wèn)題的患者不能服用該藥物。,.,四、利伐沙班的用法用量,按照說(shuō)明書(shū)：推薦劑量為口服10mg，每日1次，每次1片。,如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)于手術(shù)后610小時(shí)之間進(jìn)行。,10mg,口服,一日一次,.,包裝規(guī)格,10 mg/片，5片/盒,.,療程,髖關(guān)節(jié)大手術(shù)患者： 5周,膝關(guān)節(jié)大手術(shù)患者： 2周,五、使用療程,.,國(guó)內(nèi)權(quán)威指南對(duì)VTE預(yù)防的推薦,10-35,2009年中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南推薦： THR、TKR術(shù)后抗凝藥物預(yù)防性治療時(shí)間最短10天。 THR、TKR術(shù)后凝血過(guò)程持續(xù)激活可達(dá)4周

4、，術(shù)后VTE的危險(xiǎn)性可持續(xù)3個(gè)月，抗凝藥物預(yù)防性治療時(shí)間可延長(zhǎng)至35天。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì).中華骨科雜志.2009;29(6):602-604.,THR：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) TKR：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù),天,.,國(guó)外權(quán)威指南對(duì)VTE預(yù)防的推薦,10-35,ACCP：美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì) THR：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) TKR：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù),2008年ACCP第八版指南推薦： THR、TKR術(shù)后抗凝藥物預(yù)防性治療時(shí)間應(yīng)為10-35天。,Geerts WH,et al.Chest.2008;133:381S-453S.,美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）,天,.,肝損害患者,腎損害患者,脊柱/硬膜

5、外麻醉或穿刺患者,老年人,六、特殊人群中應(yīng)如何使用？,極端體重患者,.,輕度肝損害（Child Pugh A類(lèi))的肝硬化患者使用利伐沙班無(wú)需調(diào)整劑量,Halabi et al., ISTH 2007；拜瑞妥說(shuō)明書(shū),六.1、肝損害患者如何使用？,中度肝損害(Child Pugh B類(lèi))的肝硬 化患者，如果不伴有凝血異常， 可以謹(jǐn)慎使用,禁用于伴有凝血異常和臨 床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者,.,六. 2、老年人/極端體重/髖部骨折患者如何使用？,極端體重患者使用： 極端體重(120kg)患者，無(wú)需調(diào)整劑量。,髖部骨折手術(shù)患者使用： 暫不推薦在這些患者使用。,老年患者使用： 對(duì)老年患者（65歲）無(wú)需調(diào)整

6、劑量。,.,無(wú)需中斷服用,六. 3、脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？,脊柱/硬膜外麻醉,如果實(shí)施創(chuàng)傷性穿刺，給藥需延遲24小時(shí)。,.,1,不建議與： 酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋） 全身用藥時(shí)合用,謹(jǐn)慎合用氟康唑,謹(jǐn)慎合用強(qiáng)效CYP3A4 誘導(dǎo)劑： 利福平 苯妥英 卡馬西平 苯巴比妥 圣約翰草,六、 4、不建議與利伐沙班聯(lián)用或謹(jǐn)慎合用的藥物：,.,藥物類(lèi)型,給藥途徑,Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12.,注射時(shí)疼痛且不方便 治療窗窄 療效不可預(yù)測(cè) 能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 出血發(fā)生率高 長(zhǎng)期應(yīng)

7、用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn),治療窗窄 療效不可預(yù)測(cè) 需要監(jiān)測(cè) 出血發(fā)生率高 與許多藥物、食物之間存在相互作用,注射時(shí)疼痛且不方便 能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn) 長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林,注射時(shí)疼痛且不方便 長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林 可能增加大出血風(fēng)險(xiǎn),七、幾種常用抗凝藥物的比較,.,肝素鈣與肝素鈉作用相似，但肝素鈣皮下注射后不減少細(xì)胞間毛細(xì)血管的鈣膠質(zhì)，也不改變血管通透性，基本上克服了肝素鈉皮下注射易致出血的副作用。,.,抗凝藥物發(fā)展趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)、直接、口服方便,普通肝素,VKA,低分子肝素,Xa+IIa （1：1 ratio） 依賴(lài)AT,II,VII,IX,X

8、(Protein C,S),Xa+IIa (XaIIa) 依賴(lài)AT,新型抗凝藥：均為單一作用靶點(diǎn),Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140.,AT, 抗凝血酶,.,片劑，口服,肝素、低分子肝素、間接X(jué)a因子抑制劑,無(wú)需注射，口服給藥,相比傳統(tǒng)抗凝藥物，利伐沙班有哪些優(yōu)勢(shì)？,.,根據(jù)情況調(diào)整劑量,無(wú)需調(diào)整劑量，固定劑量10mg,華法林 普通肝素,.,常規(guī)凝血監(jiān)測(cè),無(wú)需監(jiān)測(cè),無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè),華法林 普通肝素,.,受食物影響,不受食物影響,華法林,不受食物影響,.,VTE風(fēng)險(xiǎn),出血危險(xiǎn),抗凝,VTE預(yù)

9、防與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡,.,利伐沙班RECORD III期系列臨床研究全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防,全球12,734名患者，將利伐沙班10 mg每日一次與依諾肝素進(jìn)行了比較 雙盲雙模擬，平行對(duì)照設(shè)計(jì),全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依諾肝素 40 mg 每日一次 5 周,全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依諾肝素 40 mg每日一次1014 天，隨后給予安慰劑,全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 利伐沙班 10 mg 每日一次 1014 天vs 依諾肝素 40 mg每日一次1014 天,全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 利伐沙班 10 mg 每日一次 1014

10、 天vs 依諾肝素 30 mg 每日兩次1014 天,4,2008年6月,2008年6月,n = 4541,n = 2509,n = 2531,n = 3149,延長(zhǎng)療程方案,北美方案,主要療效終點(diǎn) 復(fù)合終點(diǎn) 所有DVT (近端和/或遠(yuǎn)端） 非致死性PE 全因死亡,安全性終點(diǎn) : 大出血 臨床相關(guān)的非大出血,2008年6月,歐洲方案,延長(zhǎng)療程方案vs短期療程,2009年5月,.,RRR, based on raw incidences; ARD (with 95% CI): RECORD2, n=1733; RECORD1, n=3153,延長(zhǎng)療程預(yù)防 優(yōu)于 短期預(yù)防,依諾肝素 40 mg o

11、d, 2周81/869,發(fā)生率 (%),9.3%,全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 利伐沙班更有效降低術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率,總VTE,.,全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班更有效降低術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率,RECORD3, n=1702; RECORD4, n=1924,總VTE,.,利伐沙班大出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng),0.3%,利伐沙班 10 mg od 6/2209,0.1%,依諾肝素40 mg od2/2224,p=NS,0.1%,延長(zhǎng)療程利伐沙班 1/1228,0.1%,短期療程依諾肝素 + 安慰劑 1/1229,0,1,2,3,發(fā)生率 (%),0.6%,利伐沙班10 mg od 7/1220,0

12、.5%,依諾肝素 40 mg od 6/1239,p=NS,發(fā)生率 (%),0,1,2,3,p=NS,0.7%,利伐沙班 10 mg od 10/1526,0.3%,依諾肝素 30 mg bid 4/1508,p=NS,.,利伐沙班非大出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng),6.0%,利伐沙班 10 mg od133/2209,5.9%,依諾肝素 40 mg od131/2224,0,2,4,6,8,10,12,延長(zhǎng)療程利伐沙班81/1228,短期療程依諾肝素 + 安慰劑 68/1229,6.6%,5.5%,發(fā)生率 (%),10.5%,9.4%,利伐沙班 10 mg od 160/1526,依諾肝素 3

13、0 mg bid 142/1508,0,2,4,6,8,10,12,4.9%,4.8%,利伐沙班 10 mg od 60/1220,依諾肝素 40 mg od 60/1239,發(fā)生率 (%),p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,.,無(wú)需注射，口服,不受食物影響,無(wú)需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè),起效快 服用后2-4小時(shí)達(dá)到最大濃度,特點(diǎn),利伐沙班特點(diǎn)小結(jié),無(wú)需調(diào)整劑量 10mg，一日一次,生物利用度高 80%-100%,預(yù)防TKR或THR術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素,安全性與依諾肝素相當(dāng),.,附：重視血栓性疾病的綜合防治,1、死亡率高：據(jù)統(tǒng)計(jì)，全美因VTE造成的相關(guān)死亡每年超過(guò)29.6萬(wàn)例。未經(jīng)預(yù)防的情況下，THR/TKR術(shù)后DVT的發(fā)生率高達(dá)40-60%。 2、常有糾紛。,.,一、領(lǐng)導(dǎo)重視 二、入院評(píng)估：（1）預(yù)防DVT首先正確評(píng)估病人，評(píng)估對(duì)象：手術(shù)前后、各種臥床病人。評(píng)估內(nèi)容：1、詢(xún)問(wèn)患者的健康史，既往有無(wú)疾病、手術(shù)等誘因2、評(píng)估測(cè)量雙下肢大、小腿同一部位周徑，了解患肢色澤、溫度、感覺(jué)、脈搏強(qiáng)度，了解有無(wú)肺栓塞癥狀。3、詢(xún)問(wèn)患者已臥床時(shí)間，如入院時(shí)已臥床一段時(shí)間，需經(jīng)