藥疹.ppt課件

1、.,1,皮膚藥物不良反應(yīng) 新進展,杭州第三人民醫(yī)院 徐瑾,.,2,藥物不良反應(yīng) 正常用量情況下引起的有害且 非預(yù)期的反應(yīng) -皮膚藥物不良反應(yīng) 主要發(fā)生在皮膚或 黏膜上的藥物不良反應(yīng) -藥疹(藥物性皮炎) 是皮膚藥物不 良反應(yīng)最常見的表現(xiàn)形式 隨著新藥的不斷問世，尤其是生物制劑的開發(fā)應(yīng)用，皮膚藥物不良反應(yīng)呈上升趨勢，新型的藥物不良反應(yīng)也在不斷地出現(xiàn)。,.,3,藥物不良反應(yīng)的發(fā)病機制 變態(tài)反應(yīng) 與藥理作用無關(guān)，不可預(yù)測，發(fā)生于少數(shù)特異性易感者，有致敏期，非劑量依賴性 非變態(tài)反應(yīng) 與藥理作用有關(guān)，可預(yù)測，所有人都可能發(fā)生，與劑量有關(guān),.,4,藥疹的臨床類型 普通藥疹 重癥藥疹 重癥藥疹新的臨床類型,

2、.,5,普通藥疹 固定性藥疹 麻疹樣/猩紅熱樣藥疹 蕁麻疹/血管性水腫 多形紅斑 血清病樣反應(yīng) 光敏性藥疹 濕疹樣藥疹 扁平苔蘚樣藥疹 天皰瘡/類天皰瘡樣藥疹等,.,6,.,7,.,8,.,9,重癥藥疹 表現(xiàn)為廣泛而嚴(yán)重的皮膚和黏膜損 害，伴有全身中毒癥狀及內(nèi)臟受累 StevenJohnson綜合征（SJS） 中毒性表皮壞死松解癥（TEN） 剝脫性皮炎（ED）,.,10,Stevens-Johnson綜合癥和中毒性表皮壞死松解癥,.,11,SJS與TEN的共同點,服藥后13周起病，再次服藥可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)發(fā)病 首發(fā)癥狀為發(fā)熱、不適，3天內(nèi)皮膚疼痛，燒灼，伴結(jié)膜燒灼和瘙癢，口腔和尿道不適 松弛

3、性大皰，部分靶樣紅斑中央紫癜 皮損相互融合，數(shù)小時或數(shù)天散布全身 90口腔及口周糜爛，25有結(jié)膜炎 尼氏征陽性 貧血和淋巴細(xì)胞減少，全身癥狀重,.,12,鑒別,SJS 表皮剝離10 初期為多形紅斑 軀干和面部 多病因，50藥物有關(guān),TEN 表皮剝離30 初起彌漫性或麻疹樣紅斑 全身泛發(fā) 80與用藥顯著相關(guān),.,13,.,14,.,15,重癥藥疹新的臨床類型： 藥物超敏反應(yīng)綜合征 （Drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS） 急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病 （acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)。,

4、.,16,藥物超敏反應(yīng)綜合征以前稱為 DRESS綜合征（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms） 是一種以急性廣泛嚴(yán)重的皮損，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累(肝炎、腎炎、肺炎)、嗜酸粒細(xì)胞增多及單核細(xì)胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重全身性藥物反應(yīng)。,.,17,DIHS并非最近才突然出現(xiàn)的一種新的疾病，只是以往名稱紛雜。Allday等于 1951年首次報告氨苯砜綜合征，其后，陸續(xù)又有多例類似的報道，只不過致敏藥物不同，診斷病名有異。直到 1994年，Roujeau注意到這些疾病的共同特點，首次明確了其臨床概念。,.,18,發(fā)病機理：確切病

5、因發(fā)病機理尚不明確。 與某些病毒感染有關(guān) 由藥物過敏和HHV-6感染再激活共同導(dǎo)致。近年也有 EBV、CMV、HHV-7DIHS相關(guān)性的報道。 與個體遺傳素質(zhì)有關(guān) DIHS的易感性很可能是多基因遺傳，在一定環(huán)境下 ，多個基因相互作用增加了藥物超敏反應(yīng)的危險性。,.,19,致敏藥物： 抗癲癇藥：苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、拉莫三嗪 、非氨酯 磺胺藥 氨苯砜 米諾環(huán)素 別嘌呤醇 金制劑 其他 ：環(huán)孢素、卡托普利、地爾硫卓、螺內(nèi)酯和可待因等。,.,20,潛伏期： 本病潛伏期較長，常在首次服藥后2-6周發(fā)病（平均 3周）。如果既往有DIHS史者則較短（有時僅1天）。 其中磺胺藥為2周，DDS和米諾環(huán)素

6、為4周，而抗驚厥藥為4-8周。,.,21,皮損特點 皮損初發(fā)多為斑丘疹或多形性紅斑，有時為濕疹樣或蕁麻疹樣，嚴(yán)重者表現(xiàn)為剝脫性皮炎同時伴面部水腫，其他有膿皰和紫癜。一般無皮膚或黏膜糜爛 。,.,22,.,23,全身癥狀： 絕大多數(shù)病人有發(fā)熱，體溫在38-40，伴全身不適、咽喉疼痛、淋巴結(jié)腫大。 系統(tǒng)損害： 最常累及肝臟(苯妥英)和腎臟(別嘌呤醇)。肝炎為細(xì)胞溶解性，常無黃疸，腎炎為間質(zhì)性，有腎小管受累；肺也可有間質(zhì)浸潤；心臟受累伴嗜酸粒細(xì)胞性心肌炎，也可為心包炎。,.,24,皮膚組織病理 非特異性真皮淋巴細(xì)胞 浸潤(個別 浸潤細(xì)胞有異形似蕈樣肉芽腫) 血液學(xué)異常 約90病例出現(xiàn)外周血嗜酸粒細(xì)胞

7、增多，絕對值1500/mm3，另外約40的患者有單核細(xì)胞增多 。,.,25,病程和預(yù)后： 停用藥物之后仍持續(xù)發(fā)展并轉(zhuǎn)為遷延化，尤其是肝炎、發(fā)疹和嗜酸性細(xì)胞增多。往往經(jīng)過1個月以上緩解。致死率大約 10，主要死于重癥肝炎。,.,26,急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP) 是一種與藥物、病毒以及多種因素有關(guān)的急性發(fā)作性非毛囊性膿皰性皮膚病。 本病1980年由Beylot等首先報告。 目前發(fā)病機制不明。90AGEP發(fā)病與藥物(以-內(nèi)酰胺類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類及頭孢類抗生素最為多見)有關(guān)，其次是病毒及接觸汞劑 。,.,27,潛伏期和病程 服藥后一、二天內(nèi)發(fā)生皮疹，很快泛發(fā)全身。停藥后15天內(nèi)皮損消退。,.,

8、28,皮損： 在水腫性紅斑基礎(chǔ)上密集非毛囊性小膿皰(直徑7.0109L；低血鈣、低白蛋白血癥、腎功能不全，膿皰細(xì)菌培養(yǎng)陰性。,.,29,.,30,組織病理學(xué)改變： 表皮內(nèi)及棘層上Kogoj海綿狀膿腫，同時可伴有下列 1項或多項變化：真皮水腫、白細(xì)胞碎裂性血管炎、血管周圍嗜酸性粒細(xì)胞浸潤或局灶性角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。,.,31,其他皮膚藥物反應(yīng)的新類型和引起皮膚不良反應(yīng)的新藥,.,32,指端皮膚表現(xiàn) 幾種抗有絲分裂藥氟尿嘧啶、阿霉素和阿糖胞苷可以引起掌跖部紫紅色斑。 干擾素、博萊霉素、長春新堿可致雷諾綜合征和指端壞死。,.,33,大皰性類天皰瘡 服用安定藥和利尿藥 (醛固酮抑制劑 )者易發(fā)生本病。組

9、織學(xué)及免疫病理結(jié)果與經(jīng)典大皰性類天皰瘡相似。 與經(jīng)典大皰性類天皰瘡區(qū)別在于: 發(fā)病年輕，皮損較局限，以下肢為主，或呈多形紅斑樣損害，粘膜損害發(fā)生率高。 停服藥物后皮疹完全消退。,.,34,紅人綜合征 常見于首次靜脈使用萬古霉素的患者。多在開始輸液 410 min后發(fā)生。也可在輸完液以后不久出現(xiàn)。其他途徑使用萬古霉素（如口服、腹膜內(nèi)注藥）及其他藥物，如環(huán)丙沙星、兩性霉素 B、利福平 、替考拉寧等也可引起該綜合征。,.,35,臨床表現(xiàn)為面頸部和軀干上部紅斑、瘙癢，有時還可出現(xiàn)低血壓、血管性水腫、胸痛 、呼吸困難以及頭暈、頭痛、躁動、發(fā)熱、口周感覺異常等。,.,36,發(fā)生機理是由于萬古霉素促使肥大細(xì)

10、胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒，釋放出大量組胺所致，此過程不依賴 IgE和補體的形成。由于組胺釋放的程度與萬古霉素輸注的劑量和速度有關(guān)，因此，每次靜脈給藥時應(yīng)盡量緩慢至少要用 1 h以上的時間。,.,37,蛋白酶抑制劑引起的獨特的綜合征 蛋白酶抑制劑治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染可發(fā)生一種獨特的綜合征，其特征為面部、四肢、軀干上部呈離心性脂肪營養(yǎng)不良 ，而腹部、女性乳房和背部脂肪堆積，呈向心性肥胖 ，并伴高血脂癥 和對胰島素抵抗。,.,38,非核苷類似物條韋拉平 (nevirapine) 皮疹 發(fā)生率約為30?？沙霈F(xiàn)SJS和TEN。 核苷類似 物拉米夫 定(1amivudine)可引起甲溝炎 ； 非

11、核苷類似物英地那韋 (indinavir)可引起拇趾甲溝炎和化膿性肉芽腫。,.,39,尼 可 地 爾 (nicorandil) 尼可地爾為一種鉀通道激動 劑 ，用于治療心絞痛 。 可致大而疼痛的口腔黏膜潰瘍。一般在療后 530個 月發(fā)生 ，停藥后消失 ，并可致病人出現(xiàn)嚴(yán)重的吞咽困難和消瘦 。,.,40,羥脲(hydroxyurea) 該藥有特殊的皮膚不良反應(yīng) ： 皮肌炎樣皮疹：在指關(guān)節(jié)和指掌關(guān) 節(jié)背面有線狀紅斑和鱗 屑 ，有時紅斑也可見于足背 、肘和掌跖部 ，但肌肉癥狀缺如 ，病程良性 ，一般無需停藥； 下 肢潰瘍 ； 皮膚癌 (基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌等 ),.,41,噴司他丁 是一種鏈霉菌類

12、的產(chǎn)物，可抑制酰苷脫氨酶，對毛狀細(xì)胞白血病及其他低分化的淋巴瘤有很好的療效。 該藥引起皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率最高報道可達(dá) 43，引起較嚴(yán)重的紅皮病。易發(fā)生在免疫功能改變的情況下，可能與其可抑制 CD4與 CD8計數(shù) ，IL一2分泌以及 T細(xì)胞對有絲分裂的反應(yīng)有關(guān)。,.,42,伊馬替尼 是選擇性酪氨酸激酶抑制劑，用于治療急性髓細(xì)胞性白血病、急性幼淋巴細(xì)胞性白血病和轉(zhuǎn)移性胃腸道實質(zhì)腫瘤。 一般認(rèn)為其不良反應(yīng)較溫和，引起皮膚反應(yīng)可能與其藥理作用有關(guān)，且為劑量依賴性。Banka等報道伊馬替尼引起剝脫性皮炎1例，他認(rèn)為過敏的可能性更大。,.,43,細(xì)胞因子及其拮抗劑 隨著重組DNA技術(shù)的發(fā)展，細(xì)胞因子及其拮

13、抗劑越來越多地用于臨床治療。細(xì)胞因子治療可引起毒性反應(yīng)，影響很多器官系統(tǒng)，特別是皮膚。 大多數(shù)藥疹和其本身的生物學(xué)活性有關(guān)。 嚴(yán)重程度和劑量有關(guān)，有一定劑量依賴性。特點是一過性，有自愈傾向。 可以使原發(fā)病情加重，如皮膚瘙癢癥、銀屑病和扁平苔蘚。,.,44,細(xì)胞因子皮膚不良反應(yīng)有以下幾種類型： 紅斑皮炎樣藥疹 類似傳統(tǒng)分類中的發(fā)疹型 藥疹，但多數(shù)比較輕微。 血清病樣藥疹 這類患者最常見，表現(xiàn)為發(fā) 熱、風(fēng)團、關(guān)節(jié)疼痛和淋巴結(jié)腫大。 注射局部形成硬結(jié)，或出現(xiàn)局部壞死性血管炎。,.,45,IFN- 臨床多用于白血病、Kaposi肉瘤、肝癌、惡性腫瘤、AIDS、丙型肝炎等的治療。 可引起蕁麻疹，注射部位

14、結(jié)節(jié)，色素沉著、紅斑皮炎類皮損、面部紅斑、結(jié)節(jié)病、斑禿、扁平苔蘚、注射局部的肉芽腫樣或化膿性損害,.,46,IFN- 多用于慢性肉芽腫、生殖器疣、惡性腫瘤、過敏型皮炎、病毒感染性疾病等的治療?？梢鸾Y(jié)節(jié)性紅斑 加重皮炎濕疹類炎癥過程。 IFN- 臨床用于多發(fā)性硬化癥的治療，可引起嚴(yán)重型蕁麻疹、注射部位結(jié)節(jié)和壞死、血管炎樣皮疹。,.,47,G-CSF 用于自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血等的治療?？梢鹱⑸洳课唤Y(jié)節(jié)、發(fā)疹型藥疹、中毒性表皮壞死松懈癥、白細(xì)胞分裂性脈管炎、假瘤性增生、嗜中性粒細(xì)胞性汗管炎。 GM-CSF 多用于自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少

15、癥、AIDS、再生障礙性貧血等血液疾病?？梢鹗n麻疹、局部或全身的紅斑皮炎樣改變、注射部位膿皰。,.,48,EPO 用于慢性腎衰竭導(dǎo)致的貧血、惡性腫瘤或化療導(dǎo)致的貧血、失血等的治療。有報道可以引起泛發(fā)性濕疹、剝脫性皮炎。 IL-la 用于放療、化療所致的骨髓抑制、惡性腫瘤?？沙霈F(xiàn)紅斑皮炎性皮疹，或加重原發(fā)皮疹。,.,49,IL-2 臨床用于生殖器疣、惡性腫瘤、過敏型皮炎、病毒感染性疾病?？梢鸢l(fā)疹樣皮疹、中毒性表皮松懈壞死、加重或誘發(fā)原發(fā)疾病(如銀屑病、固定性藥疹) IL-6 用于骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植的治療，或作為化療佐劑。可誘發(fā)紅斑、丘疹、鱗屑樣損害。,.,50,重癥藥疹的治療

16、,.,51,一般治療和對癥支持治療 停用致敏藥物 多飲水或補液，加速致敏藥物排泄，維持有效循環(huán)血容量，維持水、電解質(zhì)平衡。避免代謝性酸中毒和休克 加強皮膚和粘膜護理（口，眼，外陰），防止后遺癥，防止繼發(fā)感染。 糾正肝腎功能受損,.,52,糖皮質(zhì)激素治療 早期、足量給予大劑量糖皮質(zhì)激素治療是控制病情的關(guān)鍵。盡量在24小時內(nèi)均衡給藥，病情應(yīng)在35天控制。如未滿意控制，則應(yīng)加大劑量(增加原劑量的1312)，,.,53,大劑量靜脈丙種球蛋白治療 對重癥藥疹有肯定的療效，與激素合用可減少激素用量，快速控制癥狀，縮短病程，減少并發(fā)癥。尤其適用于難以忍受大劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者。 目前常用量為400 mg(kgd)丙種球蛋白靜脈滴注，連續(xù)3-5 天為一療程。,.,54,其作用機制目前尚未完全清