3. mCRPC的治療選擇和治療要點-修改后(1)ppt課件

1、mCRPC的臨床治療選擇和治療要點,主要內(nèi)容,mCRPC的治療目標(biāo),mCRPC的治療選擇 為什么應(yīng)該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應(yīng)用 mCRPC的一線治療選擇-新型內(nèi)分泌治療,2,mCRPC的治療目標(biāo),mCRPC的治療選擇 為什么應(yīng)該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應(yīng)用 mCRPC的一線治療選擇-新型內(nèi)分泌治療,主要內(nèi)容,3,前列腺癌的自然病程*,*Campbell-Walsh Urology：11th Edition,隨著前列腺癌的治療時間的延長，由于治療帶來的壓力等因素導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞不斷的變異，終將進(jìn)入去勢抵抗即CRPC階段,4,大多數(shù)CRPC患者已有腫瘤轉(zhuǎn)移即mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌）,

2、前列腺癌患者確診CRPC時高達(dá)85%有腫瘤轉(zhuǎn)移1 30%無轉(zhuǎn)移的CRPC，經(jīng)過進(jìn)一步檢測實為mCRPC 有研究顯示，超過80%CRPC患者存在骨轉(zhuǎn)移2 Inoue T等(n=151)：ADT治療后確定有激素抵抗的前列腺癌患者中，骨轉(zhuǎn)移83.8%，骨痛44.7%3 Berruti A等(n=200)：去勢抵抗的前列腺癌患者中，骨痛88.5%，骨相關(guān)事件43.0%4,Tombal B. Ann Oncol.2012;23 Suppl 10:x251-8. Kirby M, et al. Int J Clin Pract.2011;65(11):1180-92. Inoue T, et al. Ur

3、ology 2009; 73: 11041109. Berruti A, et al. Br J Cancer 2005; 93: 633638.,5,明確mCRPC疾病的治療目標(biāo),延長生存,降低PSA,降低LDH,提高生活質(zhì)量,縮小骨轉(zhuǎn)移病灶,提高患者治療依從性,Jane Jijun Liu, et al. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187,6,mCRPC的治療目標(biāo),mCRPC的治療選擇 為什么應(yīng)該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應(yīng)用 mCRPC的一線治療選擇-新型內(nèi)分泌治療,主要內(nèi)容,7,CRPC發(fā)生機(jī)制,超敏途徑：很低水平雄激素即能激活雄激素受體 混雜途徑

4、：其它類似雄激素的激素可激活雄激素受體 逃逸途徑：EGF等在缺乏雄激素時能激活雄激素受體 旁路途徑：通過旁路作用，如通過線粒體 干細(xì)胞途徑：如前列腺癌干細(xì)胞（Lurker cell）,Nat Rev Cancer. 2001 Oct;1(1):34-45.,雄激素受體通路的變化時導(dǎo)致出現(xiàn)CRPC的主要原因,8,藥物/手術(shù)雄激素去除（去勢）和抗雄激素藥物是治療前列腺癌的傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療方法,Drudge-Coates. Int J Urol Nurs 2009;3:85-92,ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle-stimulating

5、 hormone; LH, luteinising hormone,9,以比卡魯胺為代表的第一代抗雄藥物作用機(jī)制,與前列腺細(xì)胞核的雄激素受體競爭性結(jié)合,阻斷雙氫睪酮的生理作用,從而抑制雄激素對前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴的前列腺癌細(xì)胞的生長。,LHRH,10,進(jìn)入CRPC階段-前列腺癌已對一線CAB耐藥,即使現(xiàn)有的聯(lián)合雄激素阻斷（CAB=ADT+抗雄藥物）也并不能完全阻斷雄激素信使作用 CAB并不能完全阻斷雄激素信使作用1 GnRH軸阻滯劑僅阻斷一個雄激素來源（睪丸）2。 現(xiàn)有抗雄藥物對雄激素受體的親和力不及睪酮和雙氫睪酮，所以阻斷雄激素信使的作用有限1,3-5。 抗雄藥物如比卡魯胺作用一段

6、時間后可能轉(zhuǎn)變?yōu)锳R激動劑，促進(jìn)CRPC疾病進(jìn)展1 有患者停用抗雄藥物后可觀察到PSA下降和臨床病情回轉(zhuǎn)，稱為“抗雄藥物撤藥綜合征”1。,1. Chen Y, et al. Lancet Oncol. 2009;10:981-991. 2. Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-396. 3. Labrie F. Nat Rev Urol. 2011;8:73-80. 4. Kirkovsky L, et al. J Med Chem. 2000;43:581-590. 5. Singh SM, et al. Curr Med C

7、hem. 2000;7:211-247.,11,mCRPC的治療選擇逐漸豐富,2010年以前,2010年以后,12,傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療,第一代抗雄藥物：比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特 抗雄撤除及換用抗雄 甾體類激素：腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松，地塞米松），雌激素 雌莫司汀 第一代雄激素合成抑制劑：酮康唑*,*口服酮康唑由于嚴(yán)重肝毒性，在國內(nèi)已禁止使用。,13,抗雄撤退治療PSA下降一般不超過30%，且OS無獲益,Hongo H等回顧性分析了87名CRPC患者抗雄治療撤除后的反應(yīng) 結(jié)果顯示，撤抗雄后患者的PSA反應(yīng)不一，有升有降，而且總體上抗雄撤藥并無生存獲益 抗雄藥物撤退短暫的PSA應(yīng)答，可能反映了此

8、時一代抗雄藥物作為雄激素受體激動劑的潛在風(fēng)險,Hongo H, et al. Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb 23.,14,大劑量比卡魯胺在CRPC階段控制PSA作用有限并且毒性更高,大劑量比卡魯胺治療的PSA緩解率,Kucuk et al. Urology 2001; 58(1):53-58. Joyce et al. J Urol 1998;159(1):149-53. Scher et al. JCO 1997;15(8):2928-38. L Klotz et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014 Dec;17

9、(4):320-4.,15,換用抗雄相當(dāng)于治療在“原地踏步”,換用抗雄：比卡魯胺換為氟他胺或相反，相當(dāng)于治療在“原地踏步”,比卡魯胺是由氟他胺轉(zhuǎn)化而來，增加了三個磺?；鶊F(tuán) 相比于氟他胺，比卡魯胺針對AR的親和力是前兩者的2倍，且肝毒性更低1 在進(jìn)展到CRPC之后，病情在發(fā)展，但是抗雄藥物的更換相當(dāng)于原地踏步，相當(dāng)于安慰性療法 更換抗雄藥物：約25-40%的患者有效，持續(xù)時間約4-6個月2,Chen, Y. et al. Lancet Oncol 2009; 10: 98191 2014 CUA guideline, prostate cancer, P80,16,進(jìn)入mCRPC階段，應(yīng)用沒有明

10、確生存獲益的傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療， 是否會損害后續(xù)有效治療的臨床獲益？,17,AFFIRM試驗為恩雜魯胺化療后應(yīng)用于mCRPC患者的試驗 COU-AA-301試驗為醋酸阿比特龍在化療后應(yīng)用于mCRPC患者的試驗,傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療針對mCRPC不但無明確生存獲益 并且可能會傷害后續(xù)有效治療的效果,AFFIRM,COU-AA-301,恩雜魯胺,阿比特龍,18,AFFIRM試驗中，全球人群和日本人群的結(jié)果之間，具有較大的不一致性。具體體現(xiàn)為日本人群的OS短于全球人群的數(shù)據(jù),Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,7.8個月,全球人群和日本人群OS的對比,時間（月

11、）,時間（月）,AFFIRM試驗中，日本人群的OS短于全球人群的數(shù)據(jù),19,COU-AA-301試驗中的TTPP（至PSA進(jìn)展時間）,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,4.9個月,COU-AA-301試驗中，全球人群和日本人群的至PSA進(jìn)展時間（TTPP）也具有較大的不一致性，日本人群同樣是短于全球人群的數(shù)據(jù),時間（月）,301試驗中，日本人群的TTPP短于全球人群的數(shù)據(jù),20,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,兩組試驗中的日本人群，在使用化療前應(yīng)用了多線傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療（對AR通路的過度使用），很可能導(dǎo)致了最

12、后使用新型內(nèi)分泌治療效果欠佳,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,21,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,化療前使用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的數(shù)量,Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148,意味著mCRPC階段過多應(yīng)用傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療，會讓患者真正應(yīng)用具有生存獲益的藥物時狀態(tài)更差，后續(xù)治療的臨床獲益受損,22,mCRPC的治療目標(biāo),mCRPC的治療選擇 為什么應(yīng)該減少傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療的應(yīng)用 mCRPC的一線治療選擇-新型內(nèi)分泌治療,主要內(nèi)容,23,里程碑 2012 - 2013,US: 阿比特龍化療前,US 10(1

13、0): 981 -991.,阿比特龍能夠?qū)崿F(xiàn)雄激素合成的全面阻斷,手術(shù)去勢 藥物去勢 阿比特龍,一代抗雄藥物 阿比特龍,阿比特龍,ADT 聯(lián)合阿比特龍 是新的“聯(lián)合雄激素去除”的方式，可能是真正的完全雄激素阻斷,25,26,Attard G, et al. J Clin Oncol.2008;26(28):4563-71.,阿比特龍顯著降低mCRPC患者的雄激素水平低于檢測閾值,阿比特龍治療期間的睪酮、DHEA和雄烯二酮的中位水平變化 （治療期間各評估點的睪酮和雄烯二酮水平均低于檢測敏感低限值）,開放、劑量滴定研究。21名對多重激素治療抵抗、未曾化療的前列腺癌患者接受每天一次的持續(xù)阿比特龍治療

14、，分別從250mg/d滴定到2000mg/d?；€PSA中位水平46ng/ml（8.8-354ng/ml），81%患者有骨轉(zhuǎn)移，38%患者有軟組織轉(zhuǎn)移，3名患者骨掃描未見轉(zhuǎn)移。阿比特龍治療142天。,26,阿比特龍 1000 mg 每天 + 潑尼松 5 mg BID (n = 546),主要觀察終點： rPFS OS,安慰劑 每天 + 潑尼松 5 mg BID (n= 542),隨機(jī) 1:1a,次要終點： 至開始使用阿片制劑的時間 至開始化療的時間 至ECOG-PS惡化的時間 至PSA進(jìn)展的時間,多中心、雙盲、隨機(jī)、對照III期 n=1088,全球臨床COU-AA-302試驗設(shè)計醋酸阿比特龍用

15、于未經(jīng)化療的mCRPC患者,進(jìn)展性mCRPC 無既往化療史； 無癥狀或僅有輕微癥狀 年齡18歲,患者人群,rPFS，無影像學(xué)進(jìn)展生存期 OS，總生存期 HR-QoL，健康相關(guān)生活質(zhì)量 FACT-P，癌癥患者的功能評價-前列腺 BPI-SF，簡明疼痛量表 ECOG -PS，東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分,根據(jù)ECOG PS（0 vs 1）分層,探索性終點： HR-QoL （FACT-P，BPI-SF）,27,醋酸阿比特龍顯著延長患者總生存時間（OS）阿比特龍/潑尼松 vs 潑尼松,Ryan CJ et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60,與我們的臨床實踐不同的是，為什么潑

16、尼松組活這么久？,對照組80%接受了后續(xù)有效治療其中44%后續(xù)接受了阿比特龍,患者后續(xù)接受有效治療的情況,1. Ryan C et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60; 2. Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:424-433,醋酸阿比特龍治療顯著延遲影像學(xué)進(jìn)展,阿比特龍 + 潑尼松: 16.46個月 （95% CI 13.77, 16.76）,HR: 0.525；P0.0001,潑尼松 + 安慰劑: 8.25個月（95% CI 8.02, 9.43）,未發(fā)生進(jìn)展或死亡的患者（%）,隨機(jī)化后時間（月）,安慰劑,刪失,阿比特龍(A

17、A) 安慰劑,30,自基線的最大降低（%）,醋酸阿比特龍組,潑尼松組,相比對照組，醋酸阿比特龍組PSA反應(yīng)率加倍,Rathkopf et al. European Urology 66(2014):815-825,在潑尼松對照組中，有29%患者的PSA降低 50% 在阿比特龍組中，有68%患者的PSA降低 50%,IA3數(shù)據(jù). 負(fù)的百分?jǐn)?shù)表明PSA降低。正的百分?jǐn)?shù)表明該受試者從未有過PSA降低。,31,醋酸阿比特龍延長mCRPC患者生存的同時，提高患者生活質(zhì)量,A,B,C,A：醋酸阿比特龍組顯著延遲患者接受化療時間達(dá)10個月 B：醋酸阿比特龍組顯著延遲患者體能狀態(tài)惡化時間* C：醋酸阿比特龍組

18、顯著延遲患者接受阿片類藥物時間,*體能評分依據(jù)ECOG評分,Rathkopf et al. Eur Urol 66:815, 2014,32,阿比特龍的安全性34級不良事件罕見,ALT，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,33,阿比特龍化療后COU-AA-301研究最終分析,Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992,34,34,相比對照組，阿比特龍組顯著降低26%死亡風(fēng)險，OS延長4.6月,中位隨訪時間：20.2月 OS延長4.6月 降低26%死亡風(fēng)險,Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10

19、): 983-992,35,新型內(nèi)分泌治療恩雜魯胺,睪丸,腎上腺,通過抑制雄激素受體與配體結(jié)合，從而阻斷雄激素信號傳導(dǎo)通路。,Alejo R, et al. Drug Design, Development and Therapy 2015:9 33253339,恩雜魯胺,競爭性抑制 雄激素結(jié)合至受體,抑制AR 在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位,胞漿,抑制AR結(jié)合至DNA 及共激活因子的募集,細(xì)胞核,恩雜魯胺,恩雜魯胺,36,18.4 Mons,13.6 Mons,恩雜魯胺顯著延長化療前和化療后mCRPC患者總生存,AFFIRM 研究（化療后）1,PREVAIL 研究（化療前）2,1. Howard I. Sc

20、her, et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97.,2. T.M. Beer, et al. EUR UROL 2016.,35.3 Mons,31.3 Mons,Enzalutamide,Placebo,37,CRPC患者的分類,第一類（Index Patient1）：無癥狀m0CRPC 第二類（Index Patient2）：無癥狀或微癥狀mCRPC，未經(jīng)化療 第三類（Index Patient3）：癥狀性mCRPC，PS好，未經(jīng)化療 第四類（Index Patient4）：癥狀性mCRPC，PS差，未經(jīng)化療 第五類（Index Patient5）：癥狀性mCRPC，PS好，已經(jīng)化療 第六類（Index Patient6