川崎病診斷治療新進(jìn)展

1、.,川崎病診斷治療新進(jìn)展,.,概述,川崎?。↘awasaki Disease, KD）是一種病因不明，以急性發(fā)熱、皮膚粘膜病損和淋巴結(jié)腫大為臨床表現(xiàn)的全身性血管炎綜合征。,.,該病于1967年由日本的Dr Tomisacu Kawasaki (川崎富作醫(yī)生) 用日文首先報(bào)道(1974年用英文首次 報(bào)告了50個(gè)病例)，因此國(guó)際上稱之為川崎病。,概述,Kawasaki T et al. Febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurative cervical lymphaden

2、itis in infancy and children.(Jpn J Allergol 1967;16:178),.,自首次報(bào)告30余年來世界各地均有報(bào)道，目前已是5歲以下幼兒常見的發(fā)熱性疾病之一。由于其最危險(xiǎn)病變發(fā)生在心臟，現(xiàn)已逐漸取代風(fēng)濕熱成為兒童獲得性心臟病中最常見的疾病。,概述,.,流行病學(xué),KD發(fā)病率存在明顯的地區(qū)差別和種族差異。新近資料顯示，以5歲以下兒童為統(tǒng)計(jì)對(duì)象，KD在不同國(guó)家和地區(qū)的發(fā)病率從高到低排列依次為：日本、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)和中國(guó)香港地區(qū)，中國(guó)大陸和歐美國(guó)家缺少全國(guó)性的調(diào)查網(wǎng)絡(luò)，不同地區(qū)發(fā)病情況不盡相同。但幾乎所有報(bào)道均顯示KD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。,.,日本(20

3、07)：184.6/100,100 韓國(guó)(2000-04):73.7-95.5/100,100 臺(tái)灣:69/100,100 香港(2007):53/100,100 上海(2002):16.2-36.8/100,000 北京(2000-04) :40.9-55.1/100,000 美國(guó)(白人):9.1/100,100,流行病學(xué)：各國(guó)家地區(qū)發(fā)病率情況,.,病因及發(fā)病機(jī)制,1. 目前并不清楚 2. 可能與以下一些因素相關(guān): a. 感染:各種病原體（如細(xì)菌、病毒、支原體、真菌等） 均可能引起，但缺乏直接證據(jù)證明。 b. 免疫激活及細(xì)胞因子:KD急性期出現(xiàn)免疫紊亂，包括明顯細(xì)胞因子瀑布和血管內(nèi)皮細(xì)胞激活

4、，血管內(nèi)皮功能障礙和細(xì)胞間質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 表達(dá)異常等，造成血管壁損傷。 c. 遺傳學(xué)背景：存在易感人群。因?yàn)镵D在亞裔人群發(fā)病率顯著高于白種人群;家族發(fā)病率1%，雙胎發(fā)病率13% 。,.,臨床表現(xiàn),急性起病 好發(fā)于嬰幼兒，5歲患兒占85%以上 男孩多見（男:女約2-3:1） 臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，病情輕重相差很大,.,發(fā)熱 眼結(jié)膜炎 口腔黏膜病變 四肢變化 多形性皮疹 頸部淋巴結(jié)腫大,臨床表現(xiàn),.,100%患者 39，典型為稽留熱和弛張熱 熱程10-14天.至少5天 如果不治療平均熱程11天 可有體溫退后1-2天復(fù)升,或3次反復(fù).,臨床表現(xiàn),（一）發(fā)熱,.,89-100%患者,急性期

5、發(fā)熱后24-48小時(shí)之內(nèi)出現(xiàn)，球結(jié)膜充血重于瞼結(jié)膜充血。 無水腫及分泌物。 1-2周消退，自限性。,臨床表現(xiàn),（二）眼結(jié)膜炎,.,發(fā)病后24-48小時(shí)出現(xiàn) 持續(xù)9-12天 與眼充血時(shí)間相近 草莓舌 口唇黏膜及皮膚交界處皸裂,臨床表現(xiàn),（三）口腔黏膜病變,.,.,急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫 恢復(fù)期：指趾端脫屑,臨床表現(xiàn),（四）四肢變化,.,急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫,.,恢復(fù)期：指趾端脫屑,.,發(fā)熱后數(shù)天,于手足硬腫周期出現(xiàn) 多形性紅色皮疹:播散性紅斑、丘疹、斑丘疹、偶有小 膿皰；可相似于蕁麻疹、多形性紅斑和猩紅熱。 全身性分布 持續(xù)5-7天 卡介苗接種處紅斑硬結(jié),臨床表現(xiàn),（五）多形性

6、皮疹,.,多形性紅色皮疹,.,70%病人發(fā)生，發(fā)病后1-2天出現(xiàn)持續(xù)約10天 頸淋巴結(jié)腫大1.5cm以上 多單側(cè)發(fā)生 非化膿性，觸痛不明顯 偶有頜下彌漫性腫脹，可能被誤診為“腮腺炎”,臨床表現(xiàn),（六）頸部淋巴結(jié)腫大,.,消化系統(tǒng):1/3-1/4急性期 泌尿系統(tǒng):1/3急性期 骨骼肌肉系統(tǒng):1/3急性期及亞急性期 中樞神經(jīng)系統(tǒng):15%急性期 心血管系統(tǒng)：1/2急性期及亞急性期,其他臨床表現(xiàn)多器官侵犯,.,腹痛、腹瀉，偶有惡心 肝細(xì)胞侵犯：10-20% 輕度黃疸及轉(zhuǎn)氨酶升高 膽囊腫痛：10%,其他臨床表現(xiàn),（一）消化系統(tǒng),.,蛋白尿 非特異性尿道炎 無菌性膿尿,其他臨床表現(xiàn),（二）泌尿系統(tǒng),.,關(guān)

7、節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛，多大關(guān)節(jié)受累,其他臨床表現(xiàn),（三）骨骼肌肉系統(tǒng),（四）中樞神經(jīng)系統(tǒng),無菌性腦膜炎，主要通過腦脊液診斷,.,心肌炎：50（心臟炎不嚴(yán)重，不易發(fā)現(xiàn)） 心包炎：30 冠狀動(dòng)脈瘤：1520 心肌梗死：極為少見,其他臨床表現(xiàn),（五）心血管系統(tǒng)（決定該病病死率的主要原因）,.,實(shí)驗(yàn)室檢查,白細(xì)胞增高，以中性為主 ESR 或具四個(gè) 主癥狀但超聲心動(dòng)圖或心血管造影顯示冠狀動(dòng)脈病 變者也可診斷KD。,發(fā)熱5天以上 結(jié)膜充血 口腔黏膜變化 四肢變化 多形性皮疹 頸部淋巴結(jié)腫大,診斷標(biāo)準(zhǔn) （日本2002年修訂的第5版診斷標(biāo)準(zhǔn)）,.,診斷標(biāo)準(zhǔn)的基本臨床表現(xiàn)并非特異，因此需除外類似表現(xiàn)的其他疾?。翰《靖?/p>

8、染(麻疹、腺病毒、腸道病毒、EB病毒)；猩紅熱；葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征；中毒休克綜合征；細(xì)菌性淋巴結(jié)炎；藥物過敏反應(yīng)；StevensJonhson綜合征；幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；鉤端螺旋體??；汞過敏反應(yīng)(紅皮水腫性多神經(jīng)病)。,.,不完全川崎病的診斷,該類患兒的臨床特征少于典型KD患兒，并非患兒表現(xiàn)不典型，所以應(yīng)用“不完全(incomplete)” KD比“不典型(atypical)”KD更為確切。 Freeman AF Issues in the diagnosis of Kawasaki diseaseProg Pediatr Cardiol。2OO419：123128 發(fā)生率：不完全川崎

9、病約占總病例的10%。 注意：不是輕癥，恰恰相反，此型多發(fā)于高危人群，冠脈瘤發(fā)生率更高，預(yù)后相對(duì)更不好。,.,患兒具有發(fā)熱5 d，但是在其他5項(xiàng)臨床特征中僅具 有2項(xiàng)或3項(xiàng)，都應(yīng)該考慮不全性川崎病。 不完全KD的癥狀出現(xiàn)頻度分別為發(fā)熱75 ，結(jié)膜變化 75，四肢末端改變70 ，口唇變化65 ，皮疹50 ， 頸 部淋巴結(jié)腫脹出現(xiàn)頻度較低35。因此不完全KD中，以發(fā) 熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫屑多見，而頸部淋巴結(jié)腫脹少見。,不完全川崎病的診斷,.,不完全KD疑似患兒評(píng)估診斷步驟及評(píng)估（2004年美國(guó)心臟病學(xué)）； 黃敏等，實(shí)用兒科臨床雜志第23卷第1期（2008年1月），中文版,不完全川崎病的診斷,.,發(fā)

10、熱5天以上，另有2-3條主征,評(píng)價(jià)患者臨床特征,符合KD,不符合KD,KD可能性小,繼續(xù)發(fā)熱,評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,CRP3.0mg/dl和ESR 40mm/hr,CRP3.0mg/dl和ESR 40mm/hr,逐日隨訪,繼續(xù)發(fā)熱2天,發(fā)熱消退,未出現(xiàn)蛻皮,典型蛻皮,不必隨訪,超聲檢查,實(shí)驗(yàn)室輔助指標(biāo)符合3條,實(shí)驗(yàn)室輔助指標(biāo)符合 3條,超聲檢查,IVIG治療并做超聲,超聲（）,超聲（）,IVIG治療,持續(xù)發(fā)熱,發(fā)熱消退,重復(fù)超聲請(qǐng)專家會(huì)診,KD可能性小,.,治療,盡管對(duì)某些治療原理仍不十分清楚， 但臨床試驗(yàn)已經(jīng)建立有效治療方法。 急性期治療目的: 控制全身非特異 性血管炎癥，防止冠狀動(dòng)脈瘤形成

11、及血栓阻塞。,.,一、水楊酸類 急性期使用較大劑量阿司匹林: 30-50mg/kg/天，分3次口服（日本） 50-100mg/kg/天，分4次口服（美國(guó)心臟學(xué)會(huì)） 熱退后36-48小時(shí)使用小劑量阿司匹林(3-5 mg/kg /天) 如冠脈正常則使用6-8周；如有冠脈損害者需服至冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑恢復(fù)在3 mm以下。 30-50mg/kg/天，分2-3次口服，熱退后3天逐漸減量，約兩周減量至3-5mg/kg，維持6-8周。（兒科學(xué)6版）,治療,.,二、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）,治療,.,IVIG治療時(shí)機(jī)： 目前推薦治療時(shí)機(jī)為發(fā)病后10 天內(nèi) 治療于病程5天內(nèi)者，可能需要再次IVIG 如果KD早期

12、沒有得到及時(shí)診斷，在發(fā)病后的10 d 仍可考慮應(yīng)用IVIG,.,靜脈丙球抵抗 定義：首次使用靜脈丙球36小時(shí)后病人持續(xù)發(fā) 熱(38) 發(fā)生率：約為10-20% 原因：基因多態(tài)性； 川崎綜合征，可能和川崎病有區(qū)別； 執(zhí)行IVIG的差異,.,靜脈丙球抵抗的治療 單次或重復(fù)IVIG 大劑量IVIG并加用甲潑尼龍30mg/Kg，2-3小時(shí)輸入，使用1-3天 環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、環(huán)孢霉素A及血漿置換，目前沒有證據(jù)支持有效性,.,在KD的治療中，糖皮質(zhì)激素的作用仍是一個(gè)非常有爭(zhēng)議的話題。 早期Kato等人的研究認(rèn)為，單用潑尼松口服可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生（1979）。也有作者認(rèn)為，在阿司匹林或IVIG應(yīng)用的

13、基礎(chǔ)上，加用潑尼松治療，可使發(fā)熱時(shí)間縮短、冠脈擴(kuò)張發(fā)生率降低（1982，1999）。 但Sundel等人報(bào)道，患者在接受IVIG和阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加或不加靜脈甲潑尼龍(30 mgkg)對(duì)冠狀動(dòng)脈結(jié)局的影響無明顯不同（2003）。,三、糖皮質(zhì)激素,治療,.,多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)， 所有病人均接受常規(guī)治療 單次甲強(qiáng)龍(30 mg/kg)或安慰劑iv Newburger JW et al. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N En

14、gl J Med 2007;356:663-75,治療糖皮質(zhì)激素療效重要報(bào)道：,.,Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675,Percentages of Patients with Coronary Abnormalities 冠狀動(dòng)脈異常病人百分比,.,Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675,隨機(jī)檢測(cè)第1周和第5周病人冠狀動(dòng)脈情況：,.,從目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，使用糖皮質(zhì)激素可一定程度縮短住院時(shí)間，降低某些炎性因子的表達(dá)，但尚缺乏足夠證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素對(duì)冠狀動(dòng)脈的結(jié)局有積極影響。

15、 目前比較一致的觀點(diǎn)是其一般不作為治療KD的首選藥物，適用于KD并發(fā)嚴(yán)重的心臟炎伴心功能不全或?qū)VIG治療不反應(yīng)且病情難以控制者。,.,KD并發(fā)冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤的高峰期約在病程15d左右，與KD發(fā)熱高峰并不在同一時(shí)間點(diǎn)，多數(shù)出院的患兒仍有發(fā)生冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤的危險(xiǎn)性。,中等以上的冠脈瘤消退時(shí)間常以年為單位，在KD慢性期，部分冠脈瘤可發(fā)展為冠脈狹窄或冠脈瘤腔內(nèi)血栓形成，引發(fā)心肌梗死甚至猝死。,隨訪,因此正確的KD隨訪策略非常重要。,.,參照日本循環(huán)學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)制定的KD隨訪指南，建議KD隨訪策略如下： (1)在病程中無冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或急性期冠狀動(dòng)脈僅呈短暫性擴(kuò)張者，出院后口服阿司匹林3-

16、5mg(kgd)，8周后可停用阿司匹林，無需限制日常活動(dòng)。發(fā)病后4周、8周、6個(gè)月、1年和5年，隨診體檢、復(fù)查2-DE和ECG。最后1次隨訪時(shí)建議加做負(fù)荷ECG檢查。,隨訪,.,(2)小到中等冠脈瘤：每天應(yīng)口服阿司匹林3-5mgkg治療，直到冠脈瘤消失。冠脈瘤消退多發(fā)生在病后1-2年。1年內(nèi)隨訪內(nèi)容和時(shí)間同無冠脈擴(kuò)張和短暫擴(kuò)張類型。1年內(nèi)冠脈瘤如能夠消退，之后每年復(fù)查2-DE和ECG至升入初中。如果心臟負(fù)荷試驗(yàn)提示心肌缺血或2-DE提示冠狀動(dòng)脈狹窄，建議做冠脈造影檢查。此后每隔4-5年進(jìn)行1次包括負(fù)荷ECG在內(nèi)的隨訪，直至升入大學(xué)。對(duì)于殘留冠脈瘤即冠脈瘤發(fā)病1年后仍不消退者，升入初中后建議每2

17、-5年行1次負(fù)荷ECG，并持續(xù)服用阿司匹林或其他抗血小板藥物治療。該類患兒病程第8周后不應(yīng)限制日?；顒?dòng)，根據(jù)負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果決定限制體力活動(dòng)與否。,隨訪,.,(3)巨大冠脈瘤或多個(gè)中等冠脈瘤。如無冠狀動(dòng)脈梗死者，應(yīng)長(zhǎng)期服用阿司匹林3-5mg(kgd)+華法林抗凝治療，需終生隨訪，并須個(gè)體化隨訪。對(duì)巨大冠脈瘤者，應(yīng)限制日?；顒?dòng)，禁止體育活動(dòng)。至少每6個(gè)月復(fù)查1次ECG，每年復(fù)查1次2-DE和胸部x光平片和負(fù)荷ECG。若心臟負(fù)荷試驗(yàn)或2-DE檢查提示冠狀動(dòng)脈狹窄，則需冠狀動(dòng)脈造影確診。這類巨大冠脈瘤難以自然消退，如有心臟缺血表現(xiàn)，應(yīng)積極選擇冠脈搭橋手術(shù)。,隨訪,.,(4)冠狀動(dòng)脈狹窄(有缺血表現(xiàn))，隨訪同巨大冠狀動(dòng)脈瘤，應(yīng)