胃癌的治療原則及化療方案

1、,主要內(nèi)容,一、胃癌現(xiàn)狀 二、治療原則 三、化療方案 （一）圍手術期化療 （二）術后化療 （三） 晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療 （四）靶向治療 四、胃癌化療的問題與展望 五、胃癌的預防,一、胃癌現(xiàn)狀,胃癌現(xiàn)狀：胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，同時也是 全球發(fā)病率最高的癌癥之一，致死率居各類腫瘤的第2位。我國則是胃癌的高 發(fā)區(qū)，胃癌年患病率和死亡率均是世界平均水平的2倍多。 臨床特點： 三高：發(fā)病率高3070/10萬，轉(zhuǎn)移率高50%，死亡率高30/10萬 三低：早診斷率低10%,切除率低50%，五年生存率低50%,二、治療原則,根據(jù)胃癌的不同期別選擇以手術為主的綜合治療： 早期胃癌 外科根治性切除術：

2、 目前唯一治愈手段。 姑息切除術 術前、術中、術后輔助化療、放療以及生物免疫治療 晚期胃癌 姑息切除術：減少負荷，緩解癥狀 化療、放療、介入治療、生物免疫治療。,2010 NCCN 胃癌臨床指南 可根治性手術T1b手術 T2或N+ 術前化療 術前化放療 不能根治手術 M0 放療+化療增敏 M1 姑息化療 不能耐受手術 M1 姑息化療,二、 治療原則,胃癌首選治療是手術，但是在日本以外的多數(shù)國家，由于沒有實施篩查，早診率低，確診時往往已經(jīng)到了晚期。50的病例早期癥狀不明顯或不典型，一經(jīng)診斷，常常是局部晚期或侵犯腹膜、遠處轉(zhuǎn)移或包圍大血管而無法手術；而腫瘤局限者也有近50無法進行根治性切除，因此根

3、治手術率仍然較低?；熞呀?jīng)成為胃癌的綜合治療中必不可少的重要組成部分。,二、 治療原則,三、胃癌化療方案,胃癌是化療相對敏感性腫瘤。,（一）圍手術期化療,圍手術期化療，又稱新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy），提倡術前進行輔助化療使腫瘤原發(fā)灶縮小，降低腫瘤分期，提高手術切除率，減少術中播散與術后復發(fā)，降低手術切除難度，增加手術的安全性與有效性。對于局部晚期胃癌患者，通過術前新輔助化療達到根治性切除的目的。,（一）圍手術期化療,英國醫(yī)學研究委員會主持進行了第一項檢驗功能強大的術前化療期臨床研究（MAGIC研究），研究將503例胃癌和低位食管腺癌患者隨機分為兩組，一組進

4、行圍手術期化療和手術，化療方案為ECF（表柔比星、順鉑和5-FU），另一組單用手術治療。圍手術期化療組患者的5年生存率為36%，單獨手術組為23%。以ECF方案進行圍手術期化療可以顯著改善可切除的胃癌和低位食管腺癌患者的無進展生存和總生存。這項研究奠定了圍手術期化療在可切除胃癌患者中的標準治療地位。,（二）術后化療,胃癌切除術后的輔助化療，用于消滅殘存的微小腫瘤，防止復發(fā)。與單獨手術相比，術后進行輔助化療的 3 年生存率、無進展生存期和復發(fā)率均有改善。重點是期患者，針對亞臨床灶輔助化療，防止復發(fā)與轉(zhuǎn)移，提高5年生存率。,（二）術后化療,以往的經(jīng)典化療藥物和聯(lián)合方案研究均不能證實對胃癌根治術后輔

5、助化療的作用。Macdonald等的SWOG9008/ INT0116 試驗采用術后化放療 (5-Fu+甲酰四氫葉酸)，結(jié)果治療組與單純手術對照組的5年總生存率分別為 50%和 41% ，中位生存期分別為 35個月和 28個月。此法現(xiàn)已成為 NCCN 指南中推薦的輔助治療方案。 Sakuramoto 等報告的ACTS 試驗采用術后口服S-1單藥1年，與單純手術比較，3 年生存率分別為 80.5%與 70.1% ，復發(fā)率分別為25.1%與 35.5%。這是第一個、 期胃癌D2清掃術后輔助化療有效的臨床研究。,（二）術后化療,由于各項術后輔助化療的薈萃研究所納入的輔助化療方案繁雜，目前尚不清楚術后

6、的標準輔助化療方案。2010年NCCN指南建議參照MAGIC研究選擇在晚期胃癌中安全有效的方案，如ECF方案、改良ECF方案、氟尿嘧啶類鉑類。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,胃癌臨床分期現(xiàn)狀,TNM分期占總體%五年生存率%,I18%56-71% II15%37% III27%11-18% IV39%5%,AGC,66%,16-23%,TNM分期占總體%五年生存率%,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌占胃癌總數(shù)的60-80%，進展期胃癌必須行綜合治療，進展期胃癌的化療在整個胃癌的治療中占了重要的地位，是當今治療難題。 四項研究比較了化療與不化療的支持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療可延長進展期胃癌

7、病人的生命達6個月，中位生存時間從3-4個月延長至9-10個月，同時可改善生活質(zhì)量。就目前來看，內(nèi)科化療的水平的提高是影響胃癌總體預后的關鍵因素。近十年來，由于新藥的不斷出現(xiàn)以及化療理念的更新，使得進展期胃癌的療效逐步提高。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 2. 聯(lián)合化療,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 卡培他濱 卡培他濱（希羅達）是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒性制劑，治療晚期胃癌一線有效率為24%。 2.5mg/m2，分早晚2次，于飯后30分鐘口服，連用2 周后停用1周，希羅達是效果最好的口服制劑之一，單藥治

8、療胃癌的有效率達19%，如病情繼續(xù)惡化或產(chǎn)生不能耐受的毒性應停止治療，主要副作用為黏膜炎、胃腸道反應和手足綜合征、肝功能損害，骨髓抑制較輕。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 S-1 S-1（替吉奧膠囊）是一種新一代的口服氟尿嘧啶類藥物，它由氟尿嘧啶的前體藥物替加氟以及兩種生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，兩種生化調(diào)節(jié)劑通過發(fā)揮對酶的抑制作用，使氟尿嘧啶的有效濃度保持更長時間，并減小對胃腸道的毒副作用。 S-1單藥治療轉(zhuǎn)移性胃癌時客觀有效率約32-49。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 紫杉類 紫杉類藥物，包括紫杉醇、多西紫杉醇，單藥治療晚期胃癌有效率在20%以上。

9、是晚期胃癌一線方案化療失敗后的有效挽救藥物。 紫杉類藥物作用機制獨特，是目前唯一能通過結(jié)合微管，促進微管聚合，抑制微管蛋白解聚而發(fā)揮抗有絲分裂作用的藥物，由于與其他藥物無交叉耐藥，近年來用于治療胃癌，無論單藥或聯(lián)合用藥，均取得較好療效。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 紫杉醇 紫杉醇主要在肝臟中代謝，腎功能不全一般不影響PTX化療。嚴重的過敏反應、神經(jīng)毒性是其獨特副反應，嚴重的過敏反應可能是致死性的，應嚴格按操作規(guī)范行預處理。 用法：150-250mg/m2，d1，或90 mg/m2，第1、8天，21天為一周期。國內(nèi)多用135-175mg/m2。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1

10、. 單藥化療 多烯紫杉醇 抗瘤譜比PXT廣，與PTX有不完全交叉耐藥，與DDP、5-FU無交叉耐藥，對P糖蛋白高表達的許多腫瘤也具有活性。水腫綜合癥（血管水腫、液體潴留綜合征）是其獨特副反應。 Roth AD等單藥使用多烯紫杉醇的期臨床研究顯：作為晚期胃癌一線治療的有效率為17%-24%，總生存期7.5-8個月，作為二線治療的有效率為20%-24%，可見多烯紫杉醇在胃癌治療的挽救中顯示了無與倫比的優(yōu)勢。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,1. 單藥化療 伊立替康 伊立替康是一種半合成水溶性喜樹堿衍生物，為特異性DNA拓撲異構酶 I 抑制劑 ,與拓撲異構酶 結(jié)合后抑制DNA復制及 RNA的合成，系一

11、廣譜抗腫瘤藥物 ，近年來廣泛用于多種常見腫瘤的治療 ，特別是對胃腸道癌和肺癌有較好的抗腫瘤作用，患者耐受性好。 伊立替康單藥有效率為18%-23%。對ADM、VLB耐藥者仍有細胞毒作用。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 胃癌的化療多為聯(lián)合化療，單藥應用在臨床中不受推薦。 因為有效率低，完全緩解率更低，且不能延長生存期。臨床常見的聯(lián)合化療方案有很多種。但迄今尚未治療胃癌的“標準方案” 。一些傳統(tǒng)的方案如FAM、FAB、EAP、ELF、FAMTX等，或療效不肯定，或有難以克服的不良反應，在胃癌的全身化療方案中有被取代的趨勢，目前較為常用及臨床受到廣泛推薦的方案如下：,（三）晚期或轉(zhuǎn)移

12、性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 （1） FP方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時間 給藥間隔,順鉑 80-100mg/m2 靜滴 第1天 每4周 氟尿嘧啶 500mg/m2 靜滴 第1-5天 重復1次,該方案是近年來在日本等國常用的方案，其有效率為40-50%，不良反應主要為胃腸道毒性，但不良反應較輕。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 （2） ELF方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時間 給藥間隔,依托泊苷 120mg/m2 靜滴 第1-3天 每3-4周 亞葉酸鈣 500mg/m2 靜滴 第1-5天 重復1次 氟尿嘧啶 500mg/m2 靜滴或靜注 第1-5天,每3-4周為一周期，3周

13、期為一療程，有效率23%-53%，其優(yōu)點是副作用少，主要表現(xiàn)為骨髓抑制，尤其適用于老年、心臟疾患和晚期體弱患者。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 （3 ） EAP方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時間 給藥間隔,阿霉素 20mg/m2 靜滴 第1、7天 連續(xù)應用 順鉑 40mg/m2 靜滴 第2、8天 8周治療 依托泊苷 120mg/m2 靜滴 第4-6天 結(jié)束,該方案治療晚期胃癌有效率可達37%-64%，CR可達11%-15%，但其毒性大，64%患者出現(xiàn)-度骨髓抑制，12%發(fā)生嚴重感染，部分患者因治療而死亡，此方案不適合年齡較大者及PS狀態(tài)較差的病人。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化

14、療,2. 聯(lián)合化療 （4） ECF方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時間 給藥間隔,表阿霉素 35mg/m2 靜注 每周1次 連續(xù)應用 順鉑 40mg/m2 靜滴 每周1次 8周治療 氟尿嘧啶 425mg/m2 靜滴 每周1次 結(jié)束,這一方案有效率約50 % -60%，副作用少，患者易接受。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 （5） LFEP方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時間 給藥間隔,亞葉酸鈣 200mg/m2 靜滴2小時 第1-3天 每3周 氟尿嘧啶 600mg/m2 持續(xù)靜滴24小時 第1-3天 重復1次 表阿霉素 50mg/m2 靜注 第1天 順鉑 20mg/m2 靜滴4小

15、時 第1-3天,該方案以亞葉酸鈣和小劑量DDP作為5-Fu后生化調(diào)節(jié)劑，加用蒽環(huán)類表阿霉素，有效率40%以上，副作用少，是目前使用較廣泛的一種方案。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 （6） FLP方案,藥物 劑量 給藥途徑 給藥時間 給藥間隔,亞葉酸鈣 200mg/m2 靜滴2小時 第1-5天 每4周 氟尿嘧啶 400mg/m2 持續(xù)靜滴24小時 第1-5天 重復1次 順鉑 100mg/m2 靜滴4小時 第2天,這一方案有效率約43 % -51.8%，副作用少，如老年患者可將DDP減少到35mg/m2。,（三）晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療,2. 聯(lián)合化療 其他：PFC方案 (紫杉醇、氟

16、尿嘧啶、順鉑） DCF方案 (多西紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶） TC方案 (多西紫杉醇、順鉑） PF方案 (紫杉醇、氟尿嘧啶）,（四）靶向治療,生物靶向藥物治療實體瘤已經(jīng)成為當前的研究熱點，目前已有多種靶向藥物應用于實體瘤的治療，也為胃癌患者提供了新的治療方向，與傳統(tǒng)化學治療藥物不同的是，其對腫瘤細胞具有較高的選擇性，對正常細胞影響較小，因而具有療效高、毒性低的特點。其中研究最多的是一下兩類：,（四）靶向治療,1、作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體（Mab）： 通過阻滯配體與EGFR（表皮生長因子受體）的結(jié)合，抑制生長因子激活細胞有絲分裂信號的下傳，從而抑制腫瘤細胞的增生。 代表藥物：西妥昔單抗、貝伐單

17、抗、曲妥珠單抗 2、作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）： 代表藥物：吉非替尼、埃羅替尼、伊馬替尼,（四）靶向治療,Mab：西妥昔單抗 人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，作為EGFR抑制劑，西妥昔單抗是該系列抗體中最先進入臨床應用階段的，既可以與伊立替康聯(lián)合使用，也可以單獨使用 。Pinto等采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療38例進展期胃癌及胃食管交界癌患者，西妥昔單抗劑量首劑400mg/m2，然后每周250mg/m2，采用CT或PET-CT來評價治療效果。結(jié)果顯示：治療總反應率為44.1%，疾病中位進展時間為8個月。表明西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療進展期胃癌及胃食管

18、交界癌有效，其主要不良反應是神經(jīng)系統(tǒng)損害。,（四）靶向治療,Mab：貝伐單抗 為基因工程重組人源化抗VFGF（血管內(nèi)皮生長因子）單克隆抗體，主要通過抑制VEGF發(fā)揮作用。2004年在美國獲準上市，是第一種采用“餓死腫瘤”技術的抗癌新藥。對人胃癌裸鼠原位移植的研究發(fā)現(xiàn)，本品通過抑制新生血管形成阻斷腫瘤血供，進而誘導腫瘤細胞凋亡，這樣的治療效果更加符合細胞的生理性死亡過程，有助于減少傳統(tǒng)化療藥物的不良反應。貝伐單抗與順鉑、伊立替康、聯(lián)合治療47例已發(fā)生轉(zhuǎn)移或未經(jīng)手術治療的晚期胃癌的 期臨床研究結(jié)果表明：34例可評估患者治療的總反應率為65%，中位生存期為12.3個月，組織學依據(jù)顯示總緩解率可達75

19、%，并未增加化療相關的不良反應，其用于胃癌或胃食管交界癌患者的治療是有效并且安全的。,（四）靶向治療,TKI：吉非替尼 吉非替尼為口服選擇性EGFR細胞內(nèi)區(qū)TKI，通過抑制磷酸化反應阻斷向下游的增值信號，從而抑制腫瘤細胞的增生。Park等的研究表明吉非替尼能抑制人胃癌細胞生成，其對結(jié)腸癌和胃癌等細胞的生長抑制作用具有劑量和時間依賴性，并在發(fā)揮作用的同時伴隨VEGF、fFGF(堿性成纖維細胞生長因子）等其他生長因子的降低。最常見的不良反應是腹瀉。吉非替尼還能抑制所有SN-38觸發(fā)的信號通路活化，此信號通路的活化也是部分胃癌患者對細胞毒性藥物產(chǎn)生耐藥的機制之一，因此，吉非替尼還有增強細胞毒性藥物的

20、抗腫瘤活性作用。,（四）靶向治療,TKI：埃羅替尼 埃羅替尼也屬于酪氨酸激酶抑制劑，2002年FDA批準本品用于標準方案無效的晚期非小細胞肺癌的二線或三線治療。Dragovich等進行的 期臨床研究將有組織學依據(jù)的患者分為胃癌和胃食管交界癌兩組，均給予口服埃羅替尼一日150mg，結(jié)果顯示胃交界癌腫，CR 1例，PR 3例。兩組患者中位生存期分別為6.7個月和3.5個月。該項研究所見的主要不良反應是皮疹、乏力和肝臟功能損害。,五、胃癌化療的問題與展望,胃癌有效的化療藥物和聯(lián)合方案不少，但因研究過于分散，各項研究的例數(shù)不多，與結(jié)直腸癌化療研究比較進展緩慢，成效很差。到目前為止， 無論是晚期病變化療抑或根治手術后的輔助化療，和術前新輔助化療比較，均缺乏國際上廣泛接受的標準治療方案。臨床上應用和進行研究時需注意以下幾點:,五、胃癌化療的問題與展望,1. 東西方的差異。西方國家胃癌病人多發(fā)生于胃近端、食管下段連接部 (GEJ) ，而東方( 中國、日本、韓國等) 多見于胃遠端 ( 竇部、 體部) ，術后局部放療損傷較大，難以接受。此外手術方式，尤其是淋巴結(jié)的清掃范圍，也是東、西方有別。東方國家專家多做D2 清掃，因此，術后局部放療似乎不必施行。,五、胃癌化療的問題與展望,2. 調(diào)整臨床研究的策略。眾所周知，結(jié)直腸癌只