組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療決策影響

1、組織學(xué)類型與晚期NSCLC治療決策,ALI-3-20140611-403,主要內(nèi)容,組織學(xué)分類及其重要性的演變 組織學(xué)類型與晚期NSCLC治療決策,小細(xì)胞肺癌(SCLC) 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC*) 在過去20年中，晚期NSCLC治療的重大進(jìn)展是含鉑雙藥作為主要的化療方案,既往臨床上將肺癌分為,JOEL W. NEAL The Oncologist 2010;15:35.,* NSCLC定義：不含有小細(xì)胞成分的所有肺部惡性上皮腫瘤,ECOG 1594研究顯示：三代化療藥物的療效不受組織學(xué)類型的影響，其中健擇的PFS最長,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstra

2、ct # PD6.4.1.,NSCLC中存在明顯的組織學(xué)異質(zhì)性,NSCLC組織學(xué)亞型 鱗狀細(xì)胞癌：通常為中央型肺癌，起源于支氣管上皮細(xì)胞 腺癌：具有腺性分化，可分為腺泡樣、乳頭狀、BAC和分泌粘蛋白的實體腺癌，起源于肺泡、支氣管、或細(xì)支氣管上皮細(xì)胞 腺鱗癌 大細(xì)胞癌：無鱗狀或腺性分化的證據(jù),Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,鱗狀細(xì)胞癌,是起源于支氣管上皮細(xì)胞，以細(xì)胞角化和/或間橋為特征的惡性腫瘤；這些特征在分化良好的腫瘤中明顯，而在分化較差的腫瘤中不顯著 占肺癌的比例為20-30 絕大多數(shù)與吸煙密切相關(guān),Sakur

3、ai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,腺癌,是一種具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細(xì)支氣管肺泡性或?qū)嵭园橛姓骋旱纳L方式，或者上述表現(xiàn)混合存在 是目前肺癌發(fā)病率最高的 類型約占40-50,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,NSCLC中腺癌所占比例最大,對12509 NSCLC患者的回顧性分析顯示：超過50%的NSCLC為腺癌，且在女性患者中該比例達(dá)88%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol.

4、2010; 5(10): 1594-601.,大細(xì)胞癌,是一種未分化非小細(xì)胞肺癌，它缺少小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞學(xué)與結(jié)構(gòu)學(xué)特征，也未見腺癌或鱗癌的分化 占肺癌的比例為5%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,組織學(xué)類型是否對晚期NSCLC治療產(chǎn)生影響？,2007年前組織學(xué)類型的預(yù)測和預(yù)后價值,Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81,當(dāng)時組織學(xué)類型的預(yù)測和預(yù)后價值還未確定,研究概況： 該文章系統(tǒng)回顧了1982-2007年間，有關(guān)組織學(xué)

5、預(yù)測、預(yù)后價值的各類文獻(xiàn) 研究結(jié)果： 有11篇與化療有關(guān)的文章認(rèn)為組織學(xué)類型與臨床預(yù)后有關(guān)，7篇文章認(rèn)為組織學(xué)類型可預(yù)測治療結(jié)果 有 14篇與EGFR-TKI有關(guān)的文章認(rèn)為組織學(xué)類型有預(yù)后和/或預(yù)測功能 研究結(jié)論： 組織學(xué)類型似乎有預(yù)后和/或預(yù)測作用 需要更有說服力的研究（大樣本、準(zhǔn)確分型、療效確切）,Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81,組織學(xué)類型對治療策略的重要性越來越受到重視,多個隨機(jī)對照研究顯示組織學(xué)亞型是生存的預(yù)后因素，也能預(yù)測治療的療效與毒性 當(dāng)H/E染色無法明確組織學(xué)診斷時，應(yīng)進(jìn)行IH

6、C檢驗,ESMO 2010-Ellis PM, 392p,組織學(xué)類型對于晚期NSCLC的個體化治療至關(guān)重要,闡述了對晚期NSCLC不同組織學(xué)類型的治療方法 指出組織學(xué)類型對個體化治療的重要意義,N.Joel.W. et al , The Oncologist 2010;15:35,主要內(nèi)容,組織學(xué)分類及其重要性的演變 組織學(xué)類型與晚期NSCLC治療決策 組織學(xué)類型能預(yù)測力比泰治療的療效 組織學(xué)類型可以提示某些藥物治療的安全性 組織學(xué)類型提示不同的分子事件,1. 明確組織學(xué)類型：預(yù)測力比泰治療的療效,非鱗癌： 力比泰/順鉑 vs. 健擇/順鉑,鱗癌： 力比泰/順鉑 vs. 健擇/順鉑,Scagl

7、iotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMEI研究：力比泰二線治療,對照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期臨床研究,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,JMEI回顧性組織學(xué)亞組分析顯示：力比泰對非鱗癌患者的療效更好,力比泰組較多西紫杉醇組顯著延長非鱗癌患者生存期 1.3 月,WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328,組織學(xué)類型與療效之間的交互檢驗存在統(tǒng)計學(xué)差異(p0.001),JMDB研究：力比泰/順鉑一線治療,對照健擇

8、/順鉑治療晚期NSCLC的III期研究,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,迄今樣本最大且唯一入組1600例 晚期NSCLC一線治療的 前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究,JMDB前瞻的非鱗癌亞組分析首次驗證：力比泰/順鉑治療非鱗癌的OS更好,優(yōu)效性檢驗 P=0.005,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMEN研究：力比泰換藥維持治療,對照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究,樣本量600例 晚期NSCLC維持治療的 前瞻性

9、、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,JMEN前瞻性的非鱗癌亞組分析進(jìn)一步確認(rèn)了力比泰對非鱗癌患者的治療優(yōu)勢,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,力比泰,安慰劑,三大臨床試驗共同證明力比泰是晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇,WCLC 2009 Scagliotti et al., Abstract # B2.6,*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLC,處危險患者 力比泰 + BSC 359 333 272

10、235 200 166 138 105 79 43 15 2 0 安慰劑 + BSC 180 169 131 103 78 65 49 35 23 12 8 3 0,自隨機(jī)之日起的時間(月),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Log-rank P = 0.0195 未校正HR: 0.78 (0.640.96),Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902,PARAMOUNT： 再次確認(rèn)了力比泰治療非鱗癌的療效優(yōu)勢,PARAMOUNT： 非鱗癌各亞組均可從力比泰繼續(xù)維持治療中獲益,力比

11、泰更好,安慰劑更好,Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902,所有隨機(jī)患者 (N=539) IV期 (n=490) IIIB期 (n=49) 誘導(dǎo)治療后為完全緩解/部分緩解 (n=234) 誘導(dǎo)治療后為疾病穩(wěn)定 (n=285) 隨機(jī)前 ECOG PS 1 (n=363) 隨機(jī)前 ECOG PS 0 (n=173) 不吸煙 (n=117) 吸煙 )n=418) 男性 (n=313) 女性 (n=226) 年齡70歲 (n=92) 年齡65歲 (n=189( 其他組織學(xué)類型 (n=32) 大細(xì)胞癌 (n=36) 腺癌

12、(n=471,力比泰治療晚期NSCLC非鱗癌的優(yōu)勢得到最終確認(rèn),NSCLC組織學(xué)類型與療效之間存在顯著的交互作用 力比泰對于非鱗癌患者的療效優(yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn)治療方案 PARAMOUNT研究顯示力比泰繼續(xù)維持治療為非鱗癌患者帶來更大的生存獲益 非鱗癌始終是力比泰的療效預(yù)測因素,與晚期NSCLC鱗癌治療相關(guān)的藥物,FDA：美國食品藥品管理局；EMEA：歐洲藥監(jiān)局； ESCAPE：索拉非尼、卡鉑和紫杉醇療效評估；DSMC：數(shù)據(jù)安全和監(jiān)察委員會,Langer CJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 5311-5320.,2. 明確組織學(xué)類型：提示某些藥物治療的安全性,貝伐單抗禁

13、用于鱗癌,化療貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治療 在一項隨機(jī)II期研究中，有9例患者死于治療相關(guān)毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等 貝伐單抗治療患者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的 該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,索拉非尼禁用于鱗癌,索拉非尼用于NSCLC治療的探索 研究于2008-2-18宣布提早終止 中期分析沒有生存獲益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治療組鱗癌患者的相關(guān)死亡增加

14、(HR 1.85),鱗癌,非鱗癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,目前NSCLC治療是以組織學(xué)類型為依據(jù)的時代,2014 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline,推薦進(jìn)行NSCLC治療應(yīng)首先確定組織學(xué)類型,2011年肺腺癌國際多學(xué)科分類的病理學(xué)推薦,病理學(xué)推薦9：對于小標(biāo)本活檢及細(xì)胞學(xué)檢查，我們推薦只要有可能，就將NSCLC進(jìn)一步分為更具體的組織學(xué)類型，如腺癌或鱗狀細(xì)胞癌,強(qiáng)推薦、中級質(zhì)量證據(jù),小組織活檢及細(xì)胞學(xué)檢查中的腺癌,區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌和腺癌可

15、決定患者是否適用于分子學(xué)檢測（如EGFR突變）,區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌和腺癌可決定患者是否適用于特定治療（如力比泰或含貝伐珠單抗的化療方案）,對NSCLC進(jìn)行進(jìn)一步分類,促使,當(dāng)符合2004年WHO分類的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)做出鱗狀細(xì)胞癌及腺癌的診斷,對于不符合這些標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤，使用新提議的名稱及標(biāo)準(zhǔn),僅基于光鏡或光鏡加特殊染色檢查,Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.,3. 明確組織學(xué)類型：提示不同的分子事件,Ciriello G, et al. Nature Genetics 2013,腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索,AIS，原位腺癌

16、；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)相關(guān)性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因

17、子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,ALK陽性晚期NSCLC患者的基線特征,1. Shaw AT et al. J Clin Oncol; 27:4247-53. 2009. 2. Rodig SJ et al. Clin Cancer Res; 15:5216-23, 2009. 3. Yoshida A et al, Lung Cancer: 72:309-15,2001. 4. Inamura K et al, Mod Pathol;22:508-15, 2009. 5. Zhang X et al, Mal Ca

18、ncer; 9:188, 2010. 6. Wong DW et al. Cancer; 115:1723-33, 2009. 7. Kwak EL et al. N Engl J Med; 363:1693-703, 2010.,力比泰用于ALK陽性患者的療效,Lee JO. et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(9): 1474-80. Camidge DR et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(4):774-80.,力比泰二線及二線以后治療,2014NCCN指南：晚期NSCLC治療路徑,NCCN guideline NSCLC 2014.V.2,首先明確 組織學(xué)類型,在以組織學(xué)類型為治療依據(jù)的時代仍需解決的問題,關(guān)于NSCLC的病理診斷，尤其是分化差的腫瘤來說，仍需制定更清楚的標(biāo)準(zhǔn)，并確立染色方法 小活檢標(biāo)本的診斷難度則較大 細(xì)針穿刺無法獲得滿意的組織標(biāo)本，不能根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點做出組織病理診斷，而粗針活檢標(biāo)本有助于進(jìn)行組織學(xué)分類 評估組織學(xué)類型與治療結(jié)果間交互作用的多數(shù)研究資料