CEP注冊eCTD格式遞交的具體方法和收費程序

1、.,1,CEP注冊eCTD格式遞交的具體方法和收費程序,.,2,參考文件： Guidance for electronic and paper submissions for Certificates of Suitability (CEP) applications, PA/PH/CEP (09) 108, 2R, June 2013) Electronic Submissions for CEP applications Roadmap 2016-2020 PA/PH/CEP(15)35，1R Electronic Common Technical Document Specificati

2、on(ICH M2 EWG) Cep fees and inspection costs 29 02 2016 Use of CESP to submit electronic documents to EDQM PA/PH/CEP(13)67，2R Guidance for submission of electronic applications for Certificates of Suitability (CEPs) PA/PH/CEP (09) 108, 1R Harmonised Technical Guidance for eCTD Submissions in the EU,

3、.,3,掃盲篇,名稱：The certificate of Suitability to the Monographs of European Pharmacopia(歐洲藥典適用性證書），簡稱COS或CEP證書 CEP證書的作用： 證明生產(chǎn)廠家所申報的產(chǎn)品符合歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)要求，生產(chǎn)符合EGMP和ICH Q7的要求 適用范圍：僅限于歐洲藥典收載的物質(zhì)（原料藥和輔料），但不適用于直接基因產(chǎn)物（蛋白質(zhì)），源于人類組織的產(chǎn)品、疫苗、血液制品等 申請人：原料藥生產(chǎn)商或正式授權(quán)的生產(chǎn)商代表，不受其地理位置的限制。（申請CEP認(rèn)證技術(shù)文件必須附加兩封承諾信：1.承諾產(chǎn)品按照GMP規(guī)范進行生產(chǎn) 2.承諾同

4、意歐洲的相關(guān)審查機構(gòu)進行現(xiàn)場檢查） 文件組成：僅由一個部分組成，不分公開和保密部分，并不強制要求提供藥物穩(wěn)定性研究資料等,.,4,掃盲篇,評審方式：由EDQM的專家委員會集中評審，評審結(jié)果將決定是否頒發(fā)CEP證書。 審評時間：9個月左右 申請結(jié)果：成功后EDQM直接頒發(fā)CEP證書給原料藥廠家，該證書的復(fù)印件可提供給中間商或終端用戶。 認(rèn)可范圍：CEP證書不僅被所有歐盟成員國承認(rèn)，而且被其他簽訂了雙邊協(xié)定的國家認(rèn)可（澳大利亞、加拿大等）。 證書有效期：5年，在期滿前6個月應(yīng)進行更新 更新需注意以下幾點： 1、當(dāng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性的明顯改變時，必須向歐洲認(rèn)證的官方機構(gòu)報告，以便重

5、新評估或該網(wǎng)站COS證書 2、如果沒有發(fā)生任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性的變化，每五年也要更新一次與COS證書相關(guān)的認(rèn)證文件 3、無論是否會影響產(chǎn)品質(zhì)量，申請人對于任何行政管理方面的改變也需要進行報告。,.,5,新聞篇,2016年3月EDQM的官方網(wǎng)站發(fā)布了未來四年的發(fā)展藍圖 目標(biāo)如下：,.,6,新聞篇,時間截點：,注釋： CESP：Common European Submission Platform 歐洲通用提交平臺 TSE：transmissible spongiform encephalopathies 可傳播性海綿體腦炎,.,7,新聞篇,2016年3月29日EDQM的官方網(wǎng)站新

6、聞：EDQM對指南“通過CESP向EDQM提交電子文件”進行了修訂。CESP2.0將適用于文件的提交。CESP1.0將在2016年4月1日開始停止使用。對于CEP申請的電子提交，提交的主要方式就是通過“歐洲共同提交平臺”（CESP）。用戶在向EDQM提交文件前首先應(yīng)進行注冊（https:/cespportal.hma.eu）。美國：2017年5月，ANDA、NDA、BLA、某些NDI和所有類型的DMF必須以eCTD格式提交FDA,.,8,法規(guī)篇,根據(jù)PA/PHCEP（09),108,2R CEP電子遞交和紙質(zhì)遞交指南（2013年8月） 1、當(dāng)時三種可接受的電子申報格式：eCTD、NeeS和帶書

7、簽的模塊3單個PDF文件。 解讀： 1.單獨PDF:申請人將注冊文件制作成單一的PDF并提交給官方，這種形式對電子文件沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，只是簡單地將紙質(zhì)文件轉(zhuǎn)化為電子文件; 2.NeeS: NeeS的全稱是“非eCTD的電子提交”，是PDF到eCTD的過渡形式，不同于單一的PDF形式，NeeS將注冊文件按目錄拆分為多個PDF并放入指定的文件夾中，并且官方對NeeS也建立了相應(yīng)的指南和標(biāo)準(zhǔn)； 3.eCTD: eCTD是以XML為骨架結(jié)構(gòu)的PDF文件包，在NeeS的基礎(chǔ)上加入了XML計算機語言，通過XML將大量的PDF文件有機結(jié)合在一起，并通過定義PDF文件的屬性實現(xiàn)注冊文件的生命周期管理。 使用e

8、CTD格式文件，可以提高審評效率，便于文件生命周期的管理，為企業(yè)節(jié)約成本。 注：關(guān)于解讀內(nèi)容參見ICH eCTD Specification V 3.2.2,.,9,法規(guī)篇,2003年，ICH Multi-disciplinary Group 2 (M2)在CTD的基礎(chǔ)上制定了eCTD的標(biāo)準(zhǔn)，eCTD可以說是電子化的CTD注冊申報方式，是一個接口，用于行業(yè)與監(jiān)管機構(gòu)間信息的傳輸,以便于文件的創(chuàng)建、審查、生命周期管理和電子提交。相對于傳統(tǒng)的紙質(zhì)遞交，eCTD電子遞交更便捷、更環(huán)保。 可擴展標(biāo)記語言XML（eXtensibleMarkupLanguage）是一種簡單靈活的文本格式的可擴展標(biāo)記語言，

9、起源于SGML(Standard Generalized Markup Language)，XML提供了一種標(biāo)準(zhǔn)化、靈活、強大的方法，用于在許多不同平臺（Windows, Mac OS, Linux）和應(yīng)用程序之間交換數(shù)據(jù)，XML使用Unicode字符集，支持世界上幾乎所有語言，因此，自1998年誕生以來，XML已經(jīng)成為Web信息傳遞的首選方式。,.,10,2、所以文件均應(yīng)為PDF格式，并且文件夾和文件命名應(yīng)采用ICH M2 eCTD指南，和歐洲模塊1標(biāo)準(zhǔn)。（其他類型的文件格式將不被接受，eCTD申報公布所需的文件格式除外。）3、eCTD的申報 首先：創(chuàng)建信封（根據(jù)歐盟模塊1標(biāo)準(zhǔn)）,法規(guī)篇,.

10、,11,法規(guī)篇,4、在首次eCTD遞交時，初始序號為0000 解讀： 序列號(Sequence Number): 對于同一個申請?zhí)栂碌耐划a(chǎn)品，出于補充、變更等需要，藥品申請者需要多次遞交注冊資料，遞交一次注冊資料，稱為一個Submission。每個Submission都對應(yīng)一個唯一的序列號（由四位阿拉伯?dāng)?shù)字組成）。大多數(shù)情況下，0000序列號遞交的是起始注冊資料(InitialSubmission)，之后對Initial Submission的補充或變更的Submission序列號依次后推：0001，0002，0003等。藥監(jiān)部門在審評資料時，可以看到所有序列號下的文件(Cumulative

11、 View)，也可以只看所選序列號下的文件(Current View)。序列號的存在為注冊申報文件的生命周期管理提供了條件。,.,12,法規(guī)篇,5、eCTD格式文件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)： 根據(jù)ICH官方文檔對eCTD的描述，eCTD在本質(zhì)上是藥品注冊申請者（Industry）把電子化的藥品注冊信息（Massage）傳遞給藥品監(jiān)管機構(gòu)（Agency）的規(guī)范。,那么從IT技術(shù)角度上說，eCTD是基于XML語言技術(shù)的信息規(guī)范。 一個以eCTD數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)遞交的注冊申請資料主要包括： 1）Modules 1-5文件及文件夾 Module1 (M1)是各個地區(qū)行政方面的文件； Module2 (M2)是藥品質(zhì)量、非

12、臨床研究以及臨床研究方面的總結(jié)和概述； Module3 (M3)是藥品質(zhì)量方面的文件； Module4 (M4)是非臨床實驗文件； Module5 (M5)是藥品臨床試驗方面的文件。,.,13,法規(guī)篇,附件3：新申請（序列號0000）,EDQM申請表 包括簽字申明,相關(guān)專家簡歷,CEP復(fù)印件， 毒理報告等,質(zhì)量總結(jié)：采用EDQM模板,盡量把相關(guān)分析方法和 驗證分開（即：有關(guān)物 質(zhì)、殘留溶劑、晶型等,.,14,法規(guī)篇,附件3：缺陷信的回復(fù)（序列號0001）,需多包含一份文件：其中列 明回復(fù)的問題和相應(yīng)的支持 數(shù)據(jù),應(yīng)使用相關(guān)的操作屬性只提 供更新的部分（“新建”， “替換”，.） ，應(yīng)與初始申

13、報時選擇的章節(jié)分類保持一致,.,15,法規(guī)篇,附件3：通知、修訂、更新申請（序列號NNNN）,明確列出變更細(xì)節(jié)，一份完 整的對比表，列明模塊3中已 批準(zhǔn)的內(nèi)容和變更后的內(nèi)容,EDQM申請表：修訂、更新 包括相關(guān)申明,應(yīng)使用相關(guān)的操作屬性只提 供更新的部分（“新建”， “替換”，.） ，應(yīng)與初始申 報時選擇的章節(jié)分類保持一致,.,16,2）索引XML文件（index.xml）：是當(dāng)前注冊申請資料的目錄，鏈接到每個文件，同時提供每個文件生命周期以及MD5加密信息 3）index-md5.txt：索引XML文件的MD5機密信息,法規(guī)篇,.,17,4）區(qū)域性XML文件（regional XML）包含在

14、模塊1中,5）util文件夾：包含DTD(Document Type Definition)和Stylesheet的信息，分別置于dtd和style文件夾。,法規(guī)篇,Dtd用于規(guī)范XML的結(jié)構(gòu)eCTDDTD(Document Type Definition文檔類型定義） DTD在ICH的eCTD官網(wǎng)可以下載，各國的DTD不盡相同。 Stylesheet是對eCTD信息規(guī)范的說明，便于eCTD的使用、保存以及幫助技術(shù)人員了解,.,18,法規(guī)篇,6、在向EDQM遞交eCTD之前，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)臋z查/驗證工具進行技術(shù)驗證，如果在EDQM接收驗證是，發(fā)現(xiàn)失敗/錯誤，申報會被阻止或拒收。 7、為了保證CE

15、P申報的生命周期管理，需要保證所有批準(zhǔn)文件都是現(xiàn)行的，保持適當(dāng)?shù)姆謱訕?biāo)準(zhǔn)。 解讀： 文件的生命周期管理(LifecycleManagement)是eCTD相對于傳統(tǒng)電子遞交（如NeeS, Merged PDF, eSub）最大的優(yōu)勢之一，在eCTD中，文件的生命周期有四種：New, Append, Replace, Delete: New指文件為第一次遞交，和之前Sequence的同類文件沒有關(guān)系；Append指本文件是對之前Sequence同類文件的附加和補充；Replace指本文件替代之前Sequence中的同類文件（如新版本的臨床研究方案替代老版本）; Delete是指沒有遞交新文件，并

16、刪除其他Sequence文件，被刪除的文件將和資料的審評(Review)沒有關(guān)系。,.,19,法規(guī)篇,8、安全性 提交的文件不應(yīng)有任何形式的密碼保護、加密或其他安全設(shè)置，這類文件在EDQM驗證階段將被拒收。在將文件提交EDQM前，申請人應(yīng)檢查文件確保無病毒。 解讀： 目前，eCTD是通過MD5加密技術(shù)來解決此問題的，MD5即Message-Digest Algorithm 5（信息-摘要算法5），是計算機廣泛使用的哈希算法之一，用于確保信息傳輸完整一致。MD5可以為任何文件（不管其大小、格式、數(shù)量）產(chǎn)生一個同樣獨一無二的“數(shù)字指紋”（MD5值，又稱Checksum），如果任何人對文件做了任何改

17、動，其MD5值也就是對應(yīng)的“數(shù)字指紋”都會發(fā)生變化。對于eCTD Submission來說，MD5為其中每個文件生成一個唯一的MD5值，一旦文件有任何修改，校驗碼（Checksum）也隨之改變：,.,20,法規(guī)篇,藥監(jiān)部門收到eCTD遞交之后，首先通過專門的軟件進行認(rèn)(Validation)，發(fā)現(xiàn)任何MD5值驗證失敗的情況，就會把eCTD Submission退回給申請者 目前最主流的eCTD驗證軟件為：LORENZ公司的LORENZ Validator(250歐元）其企業(yè)版功能異常強大，不但支持美國、歐盟和日本等傳統(tǒng)ICH成員國eCTD Submission的驗證，還支持加拿大、瑞士和泰國的

18、eCTD驗證；不但支持eCTD Submission的驗證，也支持NeeS(Non-eCTD electronic Submission)的驗證；不但能對MD5值進行驗證，還能對DTD和Stylesheet文件、文件（夾）命名規(guī)范、是否有加密的PDF文件、文件生命周期、PDF文件書簽和超鏈接的有效性進行驗證，通過LORENZ eValidator驗證的Submission，基本上可以很放心地遞交給藥監(jiān)部門了。,.,21,法規(guī)篇,目前跨國公司（如Pfizer、Merck、AZ）都是購買專業(yè)的軟件來進行eCTD格式轉(zhuǎn)換。 目前主流的軟件有： CSC公司的eCTDXPress （10萬歐元） PAR

19、EXEL公司的LIQUENT 也有部分國內(nèi)開發(fā)的軟件，相對便宜（40萬人民幣，每年需要數(shù)萬維護費） 軟件包主要包括： 1、編寫模板和風(fēng)格指南 2、管理文件（MS Word或PDF）編輯工具 3、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)編寫工具（SAAS、CDISC） 4、產(chǎn)品標(biāo)簽生成工具（SPL/PLR） 5、電子遞交組件、XML和驗證工具 6、eCTD查看器,.,22,遞交篇,eCTD格式文件如何提交呢？,遞交平臺：CESP 首先需要在CESP網(wǎng)頁上注冊賬號 網(wǎng)頁鏈接：http:/cesp.hma.eu/home,.,23,遞交篇,步驟A：創(chuàng)建delivery file,1 人用藥品 2 化妝品 3 GxP 4 科研機

20、構(gòu) 5 醫(yī)療設(shè)備 6 EDQM 7 獸藥,.,24,遞交篇,Regulatory Activity（監(jiān)管活動） 1、新CEP申請 2、通知/變更/更新 3、附加信息要求的回復(fù) 4、EDQM檢查 5、其他（如非EDQM要求的信息遞交） Comments至少要包含以下信息： 1、CEP文件編號 2、原料藥名稱 3、與遞交相關(guān)的支持性評論,需注意： 推薦使用壓縮文件進行遞交。壓縮文件的名稱不得包含任何特殊字符，且文件名稱/長度不得超過240字符。,Zip file 類型： Microsoft compressed folders Winzip winRaR 7-Zip Zipped with other software,.,25,遞交篇,點擊“next”則出現(xiàn)：,確保選定“EDQM”，然后點擊“submit”,.,26,遞交篇,則出現(xiàn)如下頁面：,注：delivery file 是用于遞交的唯一文件，不得重復(fù)使用。所