2質(zhì)量風(fēng)險管理在制藥業(yè)的應(yīng)用.ppt

1、-1-,質(zhì)量風(fēng)險管理在制藥業(yè)的應(yīng)用,華瑞制藥 2008-11 馬濤 0510 85960505,-2-,提 綱,基本原理和概念 背景 原理和概念 應(yīng)用范圍 應(yīng)用實例 無菌保證體系 質(zhì)量管理體系（質(zhì)量回顧、偏差、CAPA、變更） 生產(chǎn)計劃 廠房和環(huán)境 供應(yīng)商審計計劃,-3-,質(zhì)量風(fēng)險管理歷程和背景,歷程 2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運用風(fēng)險管理方法 2005年11月，ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理最終稿完成 2006年、2008美國、歐盟分別批準為工業(yè)指南和GMP附件 背景 社會對藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高 藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來越復(fù)雜，費用越來越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險增加 藥監(jiān)部

2、門擁有的資源有限 政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念 工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式,-4-,歷程和背景,ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議 ） 國際藥品監(jiān)管和工業(yè)的協(xié)調(diào)溝通機制 六個主要成員：歐盟(EMEA為主)；歐洲藥業(yè)協(xié)會(EPPIA)；日本衛(wèi)生部(MHW)；日本制藥廠協(xié)會(JPMA)；美國食品藥品管理局(FDA)；美國藥業(yè)研究和藥廠協(xié)會(PHRMA) ICH近年頒布的文件，如 Q8藥品開發(fā)；Q9質(zhì)量風(fēng)險管理和 Q10藥品質(zhì)量體系，從純粹的技術(shù)要求擴展到管理理念的闡述，標志著監(jiān)管指導(dǎo)思想發(fā)生了重大變化,-5-,歷程和背景,傳統(tǒng)的歐盟藥品審

3、批和符合性監(jiān)管（GLP，GCP，GMP）指導(dǎo)思想：強調(diào)符合法規(guī)和技術(shù)指南 指南體現(xiàn)的新指導(dǎo)思想： 倡導(dǎo)以科學(xué)和風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的依法管理方法 突出質(zhì)量源于設(shè)計的理念,鼓勵企業(yè)在藥物開發(fā)過程中通過采用科學(xué)方法和質(zhì)量風(fēng)險管理方法深入研究藥品及其生產(chǎn)工藝以確定工藝設(shè)計范圍、質(zhì)量標準和質(zhì)量控制策略； 建議企業(yè)建立涵蓋藥品整個生命周期的，應(yīng)用GMP規(guī)范、Q8藥品開發(fā)、Q9質(zhì)量風(fēng)險管理概念的藥品質(zhì)量體系Q10，從而保證實現(xiàn)藥品設(shè)計規(guī)定的質(zhì)量。 這些指南并非在現(xiàn)有法規(guī)之外提出新的強制要求。但對應(yīng)用并符合上述指南所研發(fā)的產(chǎn)品的注冊審批和生產(chǎn)監(jiān)管，監(jiān)管部門也應(yīng)采用以科學(xué)和風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的依法管理方法，以靈活處理審

4、批和監(jiān)督檢查中的具體問題,-6-,ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理,以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開的決策方法 范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門應(yīng)用 以保護公眾利益為根本目的 安全、有效、可獲得性 以科學(xué)為基礎(chǔ) 資源投入與風(fēng)險級別相適應(yīng) 通過公開透明的決策過程建立信任,-7-,質(zhì)量風(fēng)險管理的基本概念,質(zhì)量風(fēng)險 指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴重性的結(jié)合 質(zhì)量風(fēng)險管理 在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對其質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程,-8-,啟動質(zhì)量風(fēng)險管理過程,風(fēng)險識別,風(fēng)險分析,風(fēng)險評價,風(fēng)險降低,風(fēng)險接受,回顧風(fēng)險管理過程,風(fēng)險評 估,風(fēng)險 控制,風(fēng)險 回顧,不接受,質(zhì) 量 風(fēng) 險 信 息 交 流,質(zhì)量風(fēng)險

5、管理過程的結(jié)果,質(zhì) 量 風(fēng) 險 管 理 工 具,質(zhì)量風(fēng)險管理的基本流程,-9-,重要環(huán)節(jié)風(fēng)險評估,風(fēng)險識別 指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會出現(xiàn)問題”，以及可能的后果 風(fēng)險分析 是對已識別危害的估計，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴重性。 風(fēng)險評價 是根據(jù)給定的風(fēng)險標準對所識別、分析的風(fēng)險進行比較、判別。,-10-,重要環(huán)節(jié)風(fēng)險控制,風(fēng)險控制 將風(fēng)險降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點關(guān)注： 質(zhì)量風(fēng)險是否在可接受水平之上？ 可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險？ 在利益、質(zhì)量風(fēng)險和資源之間的平衡點是什么？ 在控制已確認質(zhì)量風(fēng)險時是否會導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險？ 風(fēng)險降低 系指

6、質(zhì)量風(fēng)險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險的過程，包括為降低風(fēng)險的嚴重性或其發(fā)生概率所采取的措施。,-11-,重要環(huán)節(jié)風(fēng)險回顧,風(fēng)險回顧評審 對質(zhì)量風(fēng)險管理的過程進行監(jiān)測，并定期對其進行回顧評審的過程,-12-,質(zhì)量風(fēng)險管理工具,非正式工具以經(jīng)驗和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實踐證明行之有效，如： 質(zhì)量審計 投訴處理 產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析 偏差處理，CAPA 正式管理工具在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進行風(fēng)險管理,-13-,Failure Mode Effects Analysis,FMEA（缺陷模式效應(yīng)分析） 通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產(chǎn)品可能的后果 降低風(fēng)險的方

7、法針對各種缺陷模式 FMEA依賴對生產(chǎn)過程的深入了解 FMEA通過解析生產(chǎn)過程，將復(fù)雜問題簡單化 FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來,-14-,質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍,涵蓋藥品生命周期的全過程 質(zhì)量管理體系 文件 培訓(xùn) 質(zhì)量缺陷 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 變更控制 持續(xù)改進/CAPA 監(jiān)管 研發(fā) 設(shè)備和設(shè)施 物料管理 生產(chǎn)及其計劃 實驗室管理和穩(wěn)定性研究 包裝材料和標簽,-15-,應(yīng)用實例,無菌保證體系 質(zhì)量管理體系（質(zhì)量回顧、偏差、CAPA、變更） 生產(chǎn)計劃 廠房和環(huán)境 供應(yīng)商審計計劃,-16-,質(zhì)量保證體系之無菌保證體系,無菌保證體系的兩大構(gòu)成部分（潛在風(fēng)險） 無菌保證工藝 質(zhì)量管理體系,

8、-17-,無菌保證體系分解圖無菌保證缺陷的模式和原因,無菌保證體系,滅菌工藝,滅菌前微生物污染,滅菌執(zhí)行過程,滅菌工藝驗證,包裝密封性,原料與內(nèi)包材,生產(chǎn)過程,生產(chǎn)環(huán)境,至滅菌時間,質(zhì)量管理體系,無菌保證工藝,設(shè)備與清潔,-18-,F0、污染菌與無菌保證值的關(guān)系,SALF0/D lgN0 SAL:無菌保證值，無菌保證水平（微生物殘存概率）的負對數(shù) F0:滅菌工藝的標準滅菌時間 D：121度下污染菌的耐熱參數(shù) No：滅菌開始前的污染菌數(shù),-19-,滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系,-20-,實際問題 復(fù)方氨基酸注射液 無菌保證風(fēng)險管理,-21-,滅菌工藝的風(fēng)險評估,滅菌工藝 121，F(xiàn)0 值12

9、(8-16) 風(fēng)險因素：滅菌程序的F0值偏低、二次污染 缺陷后果：滅菌不徹底 措施：優(yōu)良的滅菌設(shè)備，充分的驗證，嚴格的日常管理和維護 水循環(huán)噴淋式滅菌釜，熱均勻性好，防止二次污染 驗證熱穿透標準 8 F0平均3SD F0平均3SD 16 溫度探頭每3個月校驗一次，每年再驗證熱穿透 微生物挑戰(zhàn)試驗體現(xiàn)最差條件 每天監(jiān)測滅菌冷卻水 每3個月熱交換器檢漏,-22-,水循環(huán)噴淋滅菌柜,純化水或注射用水 作傳熱介質(zhì)-過熱水 滅菌 加熱時開工業(yè)蒸汽 冷卻時，可用冷凍 水或自來水冷卻 受熱均勻 軟袋滅菌時，用過熱水 較多，但需加壓縮空氣,-23-,質(zhì)量風(fēng)險評價 滅菌釜的設(shè)計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)

10、品能均勻受熱，使其F0達到8-12 微生物挑戰(zhàn)試驗證明F0在最小時，產(chǎn)品滅菌前污染量1000 CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值1分鐘時，無菌保證水平10-6 不會發(fā)生二次污染 風(fēng)險水平：可以接受,滅菌工藝的風(fēng)險評估,-24-,滅菌前微生物控制原料和內(nèi)包材的風(fēng)險評估,缺陷模式 微生物質(zhì)量失控 后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控 缺陷的原因 供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善污染不均勻 常規(guī)取樣檢驗不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷,-25-,原料和內(nèi)包材的風(fēng)險評估,管理措施 采購標準控制原輔料微生物限度 供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng)過嚴格篩選和檢驗 每批檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件 輸液瓶定點采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染

11、 對有微生物缺陷史的供應(yīng)商采取針對性的措施 風(fēng)險水平：通過年度質(zhì)量回顧數(shù)據(jù)證明,-26-,滅菌前各工序風(fēng)險評估,缺陷模式：滅菌前微生物失控 后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底 原因： 設(shè)備清潔、消毒不當 包裝容器清洗不當 生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入 關(guān)鍵設(shè)備偏差 殘留微生物在適宜的條件下繁殖 生產(chǎn)安排不恰當,-27-,管理措施監(jiān)控 制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標準 經(jīng)驗證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗方法 SOP保證樣品的代表性 進行年度樣品結(jié)果回顧以反映整體狀況,滅菌前各工序風(fēng)險評估,-28-,滅菌前各工序風(fēng)險評估,管理措施（設(shè)備清潔） 設(shè)備的狀態(tài)管理（計算機管理，人

12、工管理） 經(jīng)驗證的CIP和SIP程序 控制關(guān)鍵清潔參數(shù)和步驟：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等 SOP詳細規(guī)定各種生產(chǎn)計劃模式下CIP、SIP的周期與有效期,-29-,滅菌前各工序風(fēng)險評估,管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染） 潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)控 備料和配液為C級 灌裝為C級背景下的局部A級 壓蓋為C級 A級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測 HVAC系統(tǒng)由計算機控制的恒風(fēng)量送風(fēng) 每年2次DOP測試 計算機自動配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機會,-30-,滅菌前各工序風(fēng)險評估,管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差） 控制各步驟的時限 選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前

13、后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證 發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物含量樣品 SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施。 洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗證。設(shè)置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。 規(guī)定洗瓶水過濾器最長使用時間,-31-,實例：生產(chǎn)安排不恰當,2007年某腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑產(chǎn)品 批量：5000L 滅菌柜次：10次 配制到最后柜次開始時限為18小時 等待滅菌時存放溫度20以下 偏差現(xiàn)象 第9、第10柜產(chǎn)品出現(xiàn)絮凝,-32-,實例：生產(chǎn)安排不恰當,偏差調(diào)查：實驗室、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)安排 發(fā)現(xiàn)嗜冷微生物大量繁殖 當天第2批，兩批間只進行批間淋洗 結(jié)論：

14、 原料中偶染嗜冷微生物 已在上批產(chǎn)品中一定程度繁殖，批間淋洗不足以消除污染 在本批產(chǎn)品中極度繁殖，使產(chǎn)品性狀改變,-33-,實例：生產(chǎn)安排不恰當,風(fēng)險評估 原料來自天然物，偶然的微生物污染很難避免和控制 批量過大，每天2批的生產(chǎn)安排不恰當 措施 每天生產(chǎn)一批，完成后作徹底清潔 未來考慮增加UHT設(shè)備，在線滅菌配制好的藥液 風(fēng)險回顧：無類似偏差發(fā)生,-34-,滅菌前各工序風(fēng)險評估,風(fēng)險評價 對每年數(shù)千個滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評價，可以證明風(fēng)險得到了有效的控制 生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評價證明潔凈環(huán)境狀況良好 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護，極少發(fā)生偏差 根據(jù)實踐針對性地制定、修訂相關(guān)SOP 滅

15、菌前各工序風(fēng)險可以接受,-35-,滅菌工序的風(fēng)險評估,缺陷模式 滅菌不完全或過度滅菌 二次污染 已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆 后果：達不到無菌保證的要求 原因 記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真 熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌 管理不當,-36-,滅菌工序的風(fēng)險評估,管理措施 啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內(nèi)。 滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。 每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測。,-37-,滅菌工序的風(fēng)險評估,管理措施（防止混淆） 整個滅菌工序所在區(qū)

16、域與外界上鎖隔離 采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置。 待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。 在每個滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。 滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計數(shù)。封簽的解封由雙人負責(zé)。 嚴格的物料平衡。采用自動化滅菌車裝載與卸載設(shè)備，最大限度地避免人員操作帶來的風(fēng)險。,-38-,滅菌工序的風(fēng)險評估,風(fēng)險評價 從未發(fā)生已滅菌產(chǎn)品與未滅菌產(chǎn)品的混淆事件。 從未出現(xiàn)滅菌過程的F0值低于內(nèi)控限度。 滅菌冷卻水的微生物檢測和熱交換器的泄漏試驗結(jié)果表明，沒有發(fā)生熱交換器的泄漏事件。 風(fēng)險水平評級：可以接受。,-39-,燈檢與包裝工序風(fēng)險評估,缺陷模式：存在極少密封破壞的產(chǎn)品 后果：個別

17、產(chǎn)品污染微生物 原因：包裝材料的缺陷，意外的撞擊，劇烈變溫等,-40-,燈檢與包裝工序風(fēng)險評估,管理措施 對粗洗后的玻璃瓶逐瓶進行燈檢，將有缺陷的剔除 產(chǎn)品逐瓶燈檢，將有缺陷的產(chǎn)品剔除 燈檢工經(jīng)培訓(xùn)考核。燈檢工定期接受視力檢查。 燈檢工每連續(xù)燈檢40-60分鐘后，眼睛必須休息10分鐘 燈檢合格的產(chǎn)品均采用泡塑材料和外紙箱進行保護。外包裝通過嚴格的跌落試驗，確保其對產(chǎn)品的保護作用。,-41-,燈檢與包裝工序風(fēng)險評估,風(fēng)險評估 已最大限度地避免有密封缺陷的產(chǎn)品被放行上市。 市場投訴率可以接受 風(fēng)險可以接受,-42-,產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風(fēng)險評估,缺陷模式 產(chǎn)品的包裝密封存在缺陷，無法確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的

18、密封完好性 后果：產(chǎn)品無菌得不到保證 原因：包裝密封材料和密封方法設(shè)計不合理,-43-,產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風(fēng)險評估,管理措施 膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過定期審計。 抽樣監(jiān)測軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標準。 符合國際標準的膠塞瓶口密封系統(tǒng)設(shè)計 在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時，必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時重新進行密封完好性驗證。 密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過驗證：符合美國針劑協(xié)會（PDA）和美國USP有關(guān)專論的要求 風(fēng)險評估：可以接受,-44-,無菌保證體系分解圖,無菌保證體系,滅菌前微生物取樣,微生物檢查方法,供應(yīng)商審計,偏差管理,變更控制,CAPA,無菌保證工藝,質(zhì)量管理體系,質(zhì)量評價,培訓(xùn)

19、,-45-,生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量監(jiān)控,缺陷模式質(zhì)量監(jiān)控失敗 樣品缺乏代表性 檢測結(jié)果不科學(xué) 后果 造成生產(chǎn)過程的微生物學(xué)質(zhì)量處于受控狀態(tài)的假象。 產(chǎn)品無菌質(zhì)量不合格，但被錯誤地判為合格產(chǎn)品而放行上市,-46-,生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量監(jiān)控,原因 檢測方法不科學(xué) 取樣方案不科學(xué)，使得樣品不具有代表性 管理措施 在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束均取樣，進行滅菌前含菌量的檢測和污染菌的耐熱試驗 所有原輔料的含菌量檢驗方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經(jīng)過科學(xué)的驗證,-47-,生產(chǎn)過程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控,風(fēng)險評估 檢驗方法均經(jīng)過驗證，取樣方案可確保樣品的代表性 風(fēng)險水平評級：可以接受,-4

20、8-,管理和操作人員的風(fēng)險評估,缺陷模式：各種人為差錯（有章不循） 后果：各種偏差 原因：培訓(xùn)，經(jīng)驗，責(zé)任心，工作強度 管理措施 嚴格的招聘制度和多層次的培訓(xùn)計劃。 20年來符合國際先進GMP的無菌藥品生產(chǎn)實際經(jīng)驗。生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊伍非常穩(wěn)定 對關(guān)鍵作業(yè)實行雙重復(fù)核機制。 足夠的人員？ 風(fēng)險評估：可以接受,-49-,質(zhì)量評價程序的風(fēng)險評估,缺陷模式：遺漏關(guān)鍵控制點 后果 對所出現(xiàn)的偏差不能進行正確的判斷和處理。 無菌質(zhì)量不合格的產(chǎn)品被錯誤地評判為合格產(chǎn)品而放行上市 原因 缺乏科學(xué)合理的質(zhì)量評價程序。 對偏差的處理程序和組織架構(gòu)欠缺科學(xué)合理性,-50-,質(zhì)量評價程序的風(fēng)險評估,管理措施 嚴格的

21、質(zhì)量評價程序：批生產(chǎn)記錄、中間控制記錄、質(zhì)量檢驗記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負責(zé)人審核。在此基礎(chǔ)之上，QA質(zhì)量評價員、質(zhì)量管理室主任對批生產(chǎn)、中控和檢驗記錄進行雙重審核。 設(shè)計了科學(xué)合理的批評價記錄表 質(zhì)量評價人員有足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗,-51-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧PQR,質(zhì)量風(fēng)險管理的形式之一 通過年度質(zhì)量回顧評估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險水平是否可接受，是否需要特定的CAPA 生產(chǎn)企業(yè)專人撰寫，企業(yè)QP和MT批準，上級QM批準,-52-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告,主要內(nèi)容 生產(chǎn)情況統(tǒng)計 質(zhì)量綜述 原料和包裝材料：各物料接受、放行和使用情況；供應(yīng)商變更、重大偏差；供應(yīng)風(fēng)險評估 關(guān)鍵中間控制IPC和成品檢驗結(jié)果統(tǒng)計 滅菌前微生物計數(shù)結(jié)果

22、統(tǒng)計專題報告 滅菌前微生物耐熱性測試 無菌檢查結(jié)果統(tǒng)計專題報告，OOS調(diào)查報告,-53-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告,質(zhì)量綜述IPC和成品檢驗結(jié)果統(tǒng)計 各項理化檢驗結(jié)果統(tǒng)計 趨勢分析 與上年度數(shù)據(jù)比較，結(jié)論 報廢批次及偏差綜述 偏差綜述報告，偏差調(diào)查報告 工藝和檢驗方法變更 藥品補充申請 上市后穩(wěn)定性試驗（On-going stability study) 穩(wěn)定性試驗計劃和批號情況，階段性結(jié)果及趨勢 質(zhì)量相關(guān)投訴、退貨和召回統(tǒng)計及分析,-54-,產(chǎn)品質(zhì)量回顧報告,質(zhì)量綜述 上年度糾正措施落實情況及效果評估 對新獲上市許可證的特別承諾落實情況 驗證 關(guān)鍵工藝和設(shè)備再驗證情況 公用工程和關(guān)鍵介質(zhì)情況 空調(diào)凈

23、化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結(jié)果統(tǒng)計和趨勢分析 總體質(zhì)量風(fēng)險評估、CAPA建議、結(jié)論 報告分發(fā)名單,-55-,偏差管理質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用,偏差管理基本流程,部門偏差報告,QA登記,微生物主管,與微生物相關(guān),微生物調(diào)查報告,QA偏差報告,CAPA程序,產(chǎn)品決定,是,結(jié)束,QA,重要偏差,確認部門偏差報告,CAPA程序,結(jié)束,否,是,否,-56-,偏差管理質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用,微生物偏差調(diào)查報告 原因調(diào)查 污染原因分析 產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險評估與放行 糾偏措施,-57-,實例：無菌過濾前微生物超標,原因調(diào)查 生產(chǎn)環(huán)境（原料準備區(qū)、配制區(qū)）有無異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控數(shù)據(jù)） 設(shè)備（稱量用容器的清潔和滅菌、配制

24、設(shè)備的消毒，消毒液配制過程和效期） 人員和防護（手套） 生產(chǎn)過程（原料準備、配制的細節(jié)） 樣品代表性（取樣容器及準備、取樣過程） 檢驗過程（培養(yǎng)基準備、檢驗、培養(yǎng)、讀數(shù)、鑒別、復(fù)檢對照、檢驗環(huán)境） 原料（配制用水和原料含菌量） 配制過程驗證、取樣瓶密封完整性驗證,-58-,實例：無菌過濾前微生物超標,污染原因分析 來源于原料的概率較高 產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險評估 過濾膜完整性 過濾膜微生物截留量估算 產(chǎn)品無菌檢查和細菌內(nèi)毒素檢查 糾偏措施,-59-,變更控制,基本流程,提出申請,微生物室主管意見,QA總監(jiān)審查申請,是否需要申報,注冊部意見,總經(jīng)理部意見,驗證主管確認/驗證,文件管理室審核文件,注冊部,S

25、FDA,微生物主管確認/驗證結(jié)論,QA總監(jiān)批準,文件分發(fā),提交相關(guān)資料,注冊批復(fù)文件,是,否,-60-,工藝變更中的質(zhì)量風(fēng)險管理,變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，F(xiàn)0范圍不變 變更理由：清潔生產(chǎn)的建議，可降低破損率，延長設(shè)備使用壽命 微生物主管風(fēng)險評估 缺陷模式為滅菌不徹底 原因為熱穿透不均勻 建議措施：通過驗證保證產(chǎn)品的F0符合標準,-61-,質(zhì)量總監(jiān)意見：值得開展驗證，為非注冊變更 驗證經(jīng)理 設(shè)計了完整的熱穿透驗證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格 實施了驗證，結(jié)論250ml規(guī)格能符合 8 F0平均3SD F0平均3SD 12，但500ml規(guī)格超出此范圍 微生物主管

26、：確認驗證結(jié)果，250ml規(guī)格質(zhì)量風(fēng)險不增加，500ml規(guī)格風(fēng)險增加 質(zhì)量總監(jiān)：批準250ml規(guī)格實施不旋轉(zhuǎn)滅菌，否決500ml規(guī)格的申請,工藝變更中的質(zhì)量風(fēng)險管理,-62-,生產(chǎn)及其計劃變更,氨基酸注射液連續(xù)灌裝時間從24小時延長至48小時 微生物風(fēng)險分析,-63-,氨基酸注射液連續(xù)灌裝時間從24小時延長至48小時,驗證 對變更后工藝所帶來風(fēng)險的受控程度，應(yīng)通過驗證和歷史數(shù)據(jù)回顧的方法加以確認。 由于預(yù)期風(fēng)險受控程度高，故采用生產(chǎn)時同步驗證的方法，對滅菌前藥液中的含菌量進行檢測 監(jiān)控灌封間層流臺 年度滅菌前藥液中的含菌量數(shù)據(jù)回顧,-64-,質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施,法定檢查,內(nèi)外審計,

27、各類偏差,投訴,穩(wěn)定性考察,PQR,其他信息,偏差信息,CAPA,風(fēng)險評估,-65-,偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時超糾偏限度。 原因和污染途徑： 包裝與滅菌：外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復(fù)合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌 使用方式：塑料袋進C級區(qū)；C、B級緩沖室內(nèi)取出紙盒并乙醇消毒；打開紙盒并乙醇消毒復(fù)合袋；復(fù)合袋移入B級更衣室 風(fēng)險：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢,質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施,-66-,質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施,糾正（Correction） 更換另一批號手套并用殺芽孢劑消毒手套表面 評估手套和環(huán)境監(jiān)

28、控結(jié)果偶有檢出 增加紫外線照射復(fù)合袋表面25分鐘/面，并用殺芽孢劑處理復(fù)合袋表面5分鐘 評估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果恢復(fù)正常 糾偏措施（Corrective Action) 使用進口多層密封包裝無菌手套 驗證現(xiàn)有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果 預(yù)防措施（Preventive Action）,-67-,藥品監(jiān)管應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理,有針對性地制定檢查方案 SMF PQR 有重點地實施檢查 偏差處理報告 變更控制 驗證 運用質(zhì)量風(fēng)險管理概念分析判斷具體問題 科學(xué)為基礎(chǔ)，不一刀切,-68-,廠房設(shè)施和設(shè)備,為什么無菌灌裝工藝要在B級背景下的A級環(huán)境內(nèi)進行？ 為什么歐盟規(guī)定無菌灌裝產(chǎn)品的壓蓋要在無菌條件或

29、A級送風(fēng)的條件下完成？ 為什么在歐盟最終滅菌產(chǎn)品的灌裝環(huán)境逐漸不采用單向流，而僅采用C級？,-69-,無菌灌裝產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險,無菌保證水平 灌裝容器數(shù)不低于3000，結(jié)果應(yīng)當是沒有微生物生長（WHO 1992) 95%置信限下，污染概率小于0.1%（歐盟1997，2003） 灌裝容器數(shù)5000以下時，結(jié)果應(yīng)當是沒有微生物生長（美國FDA，歐盟 2008） 無菌保證取決于 包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備的滅菌 （污染概率10-6) 藥液除菌過濾 （微生物截留率107/cm2） 無菌生產(chǎn)環(huán)境 無菌操作人員、無菌灌裝工藝布局及過程 生產(chǎn)環(huán)境和無菌操作是造成高污染率的關(guān)鍵因素,-70-,無菌灌裝藥品生產(chǎn)環(huán)境特殊性

30、,特殊的風(fēng)險因素，決定了特殊的環(huán)境要求 創(chuàng)造、維持無菌生產(chǎn)環(huán)境，并有效屏蔽人員活動產(chǎn)生的污染 環(huán)境潔凈標準和HVAC系統(tǒng)設(shè)計都以此為目標,-71-,國際上無菌制劑潔凈度要求的演變,WHO GMP 1992 （靜態(tài)）,-72-,WHO GMP 2002,-73-,WHO GMP 1992,層流系統(tǒng)應(yīng)均勻送風(fēng)，水平風(fēng)速約0.45m/s，垂直風(fēng)速約0.3m/s，但具體數(shù)值應(yīng)據(jù)設(shè)備類型而定。 為達到B、C和D級區(qū)的要求，每一房間的換氣次數(shù)一般應(yīng)不低于20次/小時，而且應(yīng)有良好的氣流型式和合適的過濾器(高效空氣粒子過濾器)。 最終滅菌注射劑的灌裝應(yīng)在C級背景環(huán)境局部層流A級條件下進行。 非最終滅菌產(chǎn)品無

31、菌過濾后，產(chǎn)品必須在無菌條件下的A 級/B級背景，或B級/C級背景進行處理和灌裝。After sterile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.,-74-,WHO GMP 2002（動態(tài)）,-75-,WHO GMP 最新更新（動態(tài)）,-76-,WHO GMP 最新,層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.4520m/s(指導(dǎo)值) B級區(qū)：指無菌配制和灌裝中A級區(qū)所處的背景環(huán)境 為了達到B、C、D級區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室通常至少每小時換氣20次，氣流形式良好，并配有合適的高效過濾器。 無菌制備的產(chǎn)品