《口服降糖藥物應(yīng)用》PPT課件.ppt

1、2型糖尿病口服降糖藥物治療,Oral hypoglycemic drugs for the treatment of type 2 diabetes,促進(jìn)胰島素分泌劑（磺脲類、非磺脲類） 胰外降糖作用為主的藥物（雙胍類） 延緩腸道內(nèi)碳水化合物吸收的藥物（-糖酐酶抑制劑) 改善胰島素抵抗的藥物(噻唑烷二酮類) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制劑,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素 （a細(xì)胞）,肝臟中葡萄糖產(chǎn)生,肌肉、脂肪攝取葡萄糖,胰島素抵抗,高血糖,肝臟,胰 腺,脂肪,肌肉,肝臟,胰島素 （細(xì)胞）,各類藥物降糖療效,Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferrani

2、ni E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B. 最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識(shí) Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008,促進(jìn)胰島素分泌劑（磺脲類、非磺脲類） 胰外降糖作用為主的藥物（雙胍類） 延緩腸道內(nèi)碳水化合物吸收的藥物（-糖酐酶抑制劑) 改善胰島素抵抗的藥物(噻唑烷二酮類) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制劑,胰島素促泌劑發(fā)展歷程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世紀(jì)50年代開(kāi)始用于臨床,20世紀(jì)60年代開(kāi)始用于臨床,20世紀(jì)90年代初期用

3、于臨床,20世紀(jì)90年代后期開(kāi)始用于臨床,非SU胰島素 促泌劑,胰島素促泌劑： 磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物,增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平 依靠細(xì)胞功能 減少糖化血紅蛋白1%-2% 用量 磺脲類：12次/天 格列奈類、苯丙氨酸衍生物：3次/天 體重增加、過(guò)敏、低血糖,磺脲類藥物(Sulfonylureas),禁忌癥 已知對(duì)該藥物有低血糖反應(yīng) DKA(酮癥酸中毒) 1型糖尿病 推薦的劑量范圍 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控釋片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次給藥 調(diào)整劑量 如有需要每周一次(取決于作用機(jī)制),不同長(zhǎng)效制劑（一天一次）的劑型特點(diǎn),基質(zhì)劑型 惰

4、性基質(zhì) 親脂基質(zhì) 親水基質(zhì),表殼劑型 不溶解表層 可滲透表層,動(dòng)力滲透系統(tǒng) 由動(dòng)力泵控制的釋放系統(tǒng),藥物恒定釋放,藥物可調(diào)節(jié)釋放,藥物延遲釋放,普通長(zhǎng)效制劑,半衰期長(zhǎng)； 有活性代謝產(chǎn)物,有效血藥濃度維持時(shí)間延長(zhǎng),持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）,促分泌劑與SUR1/ Kir6.2的作用,瑞格列奈,格列本脲 格列美脲,D860 格列齊特 那格列奈 格列吡脲 米格列奈,B,T,磺脲類藥物的藥理作用共性,通過(guò)胞吐分泌胰島素,去極化,KATP 通道關(guān)閉,通道打開(kāi),Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,瑞格列奈（Repaglinide

5、）,適應(yīng)癥 單一療法 聯(lián)合其他口服藥治療 用法用量 藥片規(guī)格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次 起始劑量 未使用過(guò)口服藥：每餐前0.5mg 使用過(guò)口服藥物：每餐前30分鐘1-2mg 1-2周可見(jiàn)最大藥效,那格列奈(Nateglinide),D-苯丙氨酸衍生物 刺激細(xì)胞分泌胰島素 迅速 持續(xù)時(shí)間短 依賴葡萄糖水平 餐時(shí)服用 控制餐后高血糖及改善血糖控制 減少低血糖風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)胰島素分泌劑（磺脲類、非磺脲類） 胰外降糖作用為主的藥物（雙胍類） 延緩腸道內(nèi)碳水化合物吸收的藥物（-糖酐酶抑制劑) 改善胰島素抵抗的藥物(噻唑烷二酮類) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制劑,雙胍類

6、：二甲雙胍(Metformin),優(yōu)點(diǎn) 減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生 罕見(jiàn)低血糖 安全性高 體重增加少 對(duì)血脂有益 減少大血管并發(fā)癥(UKPDS),缺點(diǎn) 乳酸酸中毒 胃腸道反應(yīng)達(dá)到50% 不耐受達(dá)到4% 禁忌癥： 腎功能損害 心衰需要藥物治療 缺氧狀態(tài),腎功能不全,二甲雙胍以原形 由腎臟排泄,二甲雙胍 在體內(nèi)聚集,乳酸性酸中毒,腎功能不全患者禁用二甲雙胍,二甲雙胍,促進(jìn)胰島素分泌劑（磺脲類、非磺脲類） 胰外降糖作用為主的藥物（雙胍類） 延緩腸道內(nèi)碳水化合物吸收的藥物（-糖酐酶抑制劑) 改善胰島素抵抗的藥物(噻唑烷二酮類) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制劑,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,a糖苷酶抑制劑

7、（Alpha-glucosidase inhibitor ）,延遲CHO消化、吸收 餐時(shí)碳水化合物 降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0% 餐前至Tid 胃腸脹氣 肝酶升高（少見(jiàn)） DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍,促進(jìn)胰島素分泌劑（磺脲類、非磺脲類） 胰外降糖作用為主的藥物（雙胍類） 延緩腸道內(nèi)碳水化合物吸收的藥物（-糖酐酶抑制劑) 改善胰島素抵抗的藥物(噻唑烷二酮類) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制劑,胰島素增敏劑 通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPAR受體來(lái)提高胰島素的敏感性 改善細(xì)胞功能 單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小 對(duì)高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益,噻唑烷二酮增敏劑

8、類（thiazolidinediones ）,PPAR激動(dòng)劑,基因轉(zhuǎn)錄,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮類(TZD)的作用機(jī)制,增加對(duì)胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放,屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族 與RXR合成二聚體,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān),噻唑烷二酮類：生物效應(yīng), 加速脂肪細(xì)胞分化 增加游離脂肪酸的攝取及儲(chǔ)存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪 降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位） TNF-a表達(dá)減少 不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑,TZD的不良反應(yīng)水鈉潴留

9、,水鈉潴留,水腫和體重增加 加重心衰風(fēng)險(xiǎn),與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！,血管擴(kuò)張,機(jī)制不明,直接血管活性效應(yīng),毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,激活腎小管的醛固酮敏感 性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道,口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效,年度損失（%yr）,通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)估（HOMA-B） 基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值 Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443,促進(jìn)胰島素分泌劑（磺脲類、非磺脲類） 胰外降糖作用為主的藥物（雙胍類） 延緩腸道內(nèi)碳水化合物吸收的藥物（-糖酐酶抑制劑) 改善胰島素抵抗的藥物(噻唑烷二酮類) 二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制

10、劑,2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn),肝臟葡萄糖生成增加,胰高血糖素分泌增加,胰島素抵抗,受損的腸促胰島素效應(yīng),1.GLP-1分泌減少 2.受損的GIP反應(yīng),胃排空率增加,胰島素和胰淀素分泌減少,“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In cre tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,新的治療方法Incretin,腸促胰島激素,腸促胰島激素效應(yīng),Nauck et al. Diabetolog

11、ia 1986;29:4652,IR-胰島素（mU/l）,80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,*,*,*,*,*,*,時(shí)間（分）,腸促胰島激素作用,胰島素效應(yīng),血漿葡萄糖（mmol/l）,10,5,60,120,180,10,時(shí)間（分）,5,0,15,血漿葡萄糖,口服糖負(fù)荷（50 g/400 ml）,靜脈葡萄糖輸注,雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注,90,0,180,270,血漿葡萄糖（mg/dl）,*,*p 0.05。8例健康志愿者,腸促胰島激素: GLP-1和GIP,由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 (回腸和結(jié)腸) 以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰

12、島素釋放 以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出 抑制胃的排空 在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活,由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸） 以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放 在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素樣肽 1; GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farill

13、a L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,GLP-1( DPP-4 抑制劑 )的作用機(jī)制,活性腸促胰島激素 GLP-1和GIP釋放,餐前及 餐后葡萄糖水平,攝食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃腸道,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高,胰島素 (GLP-1

14、GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用,Beta cells Alpha cells, 外周組織對(duì) 葡萄的攝取,GLP-1: 葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者胰島素和胰高糖素水平的作用,葡萄糖,胰高糖素,當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰高糖素的分泌抑制作用即減弱,當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱,*P0.05 2型糖尿病患者（N=10）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,5

15、0,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,注射,時(shí)間,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,pmol/L,20,15,10,5,胰島素,2.5,0,0,0,0,0,Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744,30,Ca2+,胰島素分泌顆粒,葡萄糖依賴性促胰島素分泌機(jī)制,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,ATP,Na+,K+,K+,葡萄糖,GLUT2,Ca2+,Ca2+,Ca2+,電壓依賴性 Ca2+ 通道,KIR,Vm,胰腺 細(xì)胞,葡萄糖激酶 Km

16、= 7-9 mM,GLP-1,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康對(duì)照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖負(fù)荷,靜脈葡萄糖輸注,正常的腸促胰島激素效應(yīng),減弱的腸促胰島激素效應(yīng),IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst J

17、J. Diabetologia 2004;47:357366.,2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱,GLP-1在人體中作用,當(dāng)攝取食物時(shí)。,刺激胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,減緩胃排空,改善胰島素敏感性,減少食物攝取,長(zhǎng)期影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明： 促進(jìn)細(xì)胞增殖和 維持細(xì)胞功能,腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,腸道 GLP-1 GI