臨床試驗設(shè)計與評價課件.ppt

1、新藥的臨床試驗設(shè)計,主要內(nèi)容,新藥臨床分期 新藥臨床管理規(guī)范 實驗設(shè)計要點 數(shù)據(jù)管理方法 統(tǒng)計分析,期 20-30例,期 200例,期 400例,期 2000-3000例,健康志愿者的安全性或毒性 藥代動力學(xué) 確定最大耐受劑量,觀測對小量患者的有效性 受益風(fēng)險比 確定最小耐受劑量,增加用藥時間及用藥人數(shù) 確定不同患者人群的劑量方案 觀測不良反應(yīng),藥物上市后再評價， 考察廣泛使用下療效和不良反應(yīng)（罕見） 研究不良反應(yīng)的發(fā)生因素（藥品、給藥方法、藥物相互作用） 受益風(fēng)險比,新藥臨床試驗管理規(guī)范（GCP）good clinical practice,目的： 過程規(guī)范、結(jié)果可靠 保障受益者權(quán)益和安全

2、倫理性和科學(xué)性,研究計劃 實施方案 設(shè)計CRF,納入/排除 受試者,統(tǒng)計分析,藥監(jiān)部門 倫理委員會,評估 多中心,定期監(jiān)察,數(shù)據(jù)整理,研究結(jié)束,研究者 研究基地,總結(jié) 報告,提交監(jiān) 管部門,發(fā)表試 驗結(jié)果,知情同意書,緊急接盲 應(yīng)急信件,試驗設(shè)計,專業(yè)設(shè)計,用藥及評價指標,基本要素,原則,統(tǒng)計學(xué)設(shè)計,中止實驗的條件,隨機 盲法 對照 重復(fù),研究因素 對象 和效應(yīng),入組/排除標準,診斷標準 療效標準 不良反應(yīng)標準,盲 法,安慰劑效應(yīng)、霍桑效應(yīng)、偏倚 單盲、雙盲（雙盲雙模擬）、三盲,對 照,可排除或控制自然變化和非處理因素對觀察結(jié)果的影響 可消除或減少實驗誤差 空白對照、實驗對照、標準對照、相互對

3、照、配對對照、自身對照,專 業(yè) 設(shè) 計,舉 例,以銀黃顆粒為對照藥，評價小兒金花感冒顆粒治療小兒急性上呼吸道感染風(fēng)熱證有效性和安全性的分層區(qū)組隨機、雙盲、陽性藥平行對照、多中心期臨床研究，推薦臨床使用劑量。,納入病例標準,符合西醫(yī)小兒急性上呼吸道感染診斷標準； 符合風(fēng)熱證感冒的中醫(yī)證候辨證標準； 發(fā)病后48小時以內(nèi)； 受試者年齡范圍為1-14歲； 血白細胞總數(shù)或中性粒細胞分類正常或減少； 知情同意，志愿受試，監(jiān)護人簽署知情同意書。,排除病例標準,病程超過48小時者，或病程雖未超過48小時，但已接受其它抗病毒、抗炎等藥物治療； 年齡在1歲以下或14歲以上，過敏體質(zhì)或?qū)σ阎舅幗M成成份過敏； 3歲

4、以下有高熱驚厥史； 重度營養(yǎng)不良，或伴有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾??； 伴發(fā)化膿性扁桃體炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎等疾病患者； 血白細胞總數(shù)或中性粒細胞分類增高； 不符合上述中醫(yī)辨證標準及西醫(yī)診斷標準。,評價指標,有效性評價指標： 主要指標：癥狀體征、體溫 次要指標：舌象、脈象、血白細胞總數(shù)加分類、病毒學(xué)檢查。 安全性評價指標：一般體檢項目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎功能（BUN、CR）及不良反應(yīng)，療前正常療后異常者，應(yīng)定期復(fù)查至隨訪終點。,給藥方案,1歲, 3歲，每次半袋，每日3次，口服 3歲, 7歲，每次2/3袋，每日3次，口服 7歲，14歲，每

5、次1袋，每日3次，口服,療效判定標準,臨床痊愈：服藥2448小時內(nèi)體溫恢復(fù)正常（腋溫降至37以下，不再回升），臨床癥狀、體征消失，異常理化指標恢復(fù)正常，積分值減少95%； 顯 效：服藥2448小時內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少70%、95%； 有 效：服藥4872小時內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少30%、70%； 無 效：未達到以上標準者，積分值減少30%。,安全性評價標準,1級：安全，無任何不良反應(yīng)。 2級：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。 3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥。 4級：因不良反應(yīng)中止試驗,西醫(yī)診斷標準,臨

6、床表現(xiàn) 以局部癥狀為主，全身癥狀可有或不明顯。 局部癥狀：流涕、噴嚏、鼻塞，有時咳嗽、咽痛、聲嘶、流淚。 全身癥狀：全身不適、畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭昏、四肢及腰背酸痛。,臨床分型標準,輕型：有明顯的上呼吸道感染癥狀，鼻分泌物明顯增加，全身癥狀輕微或無，自然病程2-4天； 中型：局部癥狀較輕型嚴重，且有一定全身癥狀，如畏寒、發(fā)熱、頭痛、全身不適等，自然病程1周左右； 重型：有明顯的上呼吸道感染癥狀及全身癥狀，如發(fā)熱、全身不適、食欲不振、倦怠無力、頭痛、常有咳嗽，鼻部癥狀較以上各型更加顯著。,評價指標,有效性評價指標： 主要指標：癥狀體征、體溫 次要指標：舌象、脈象、血白細胞總數(shù)加 分類、病毒學(xué)檢查

7、 安全性評價指標： 一般體檢項目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎功能（BUN、CR）及不良反應(yīng),統(tǒng) 計 學(xué) 設(shè) 計,樣本量設(shè)計,根據(jù)GCP規(guī)定及新藥臨床研究指導(dǎo)原則的有關(guān)要求，本次臨床研究在4個中心進行，試驗藥和對照藥按1：1的比例安排病例數(shù)。 完成小兒上呼吸道感染風(fēng)熱證病例100對，考慮到脫落因素，故共入組120對，即試驗藥組及陽性對照藥組各120例，預(yù)期可評價病例每組120例。,對照藥的選擇,對照藥品選擇依據(jù)：銀黃顆粒是臨床上公認的治療上呼吸道感染傳統(tǒng)中藥，為金銀花提取物、黃芩提取物，功能為清熱、解毒、消炎。,陽性藥平行對照,藥品的隨機與編盲,分層分段隨機,SAS軟件 PRO

8、C PLAN過程,中心編碼分配情況 4個,試驗病例隨機編碼表 240個,處理組分配情況 A、B兩組,統(tǒng)計學(xué)家 申辦單位（編盲者）,分配包裝,申辦者指定 與本次臨床試驗無關(guān)人員,注：以上兩級盲底，連同隨機數(shù)字的初始值、分段長度等，一式兩份，密封后交由臨床研究負責(zé) 單位國家藥品臨床研究基地辦公室和申辦單位有關(guān)負責(zé)門共同掌握。全部藥品編碼過程由編盲者 書寫成編盲記錄存檔。,病 例 分 配,注：“藥物編號”為受試者唯一識別碼。各中心根據(jù)病例入組先后，按順序安排相應(yīng)治療。,應(yīng)急信件的設(shè)立,該試驗設(shè)立“應(yīng)急信件”，信封上注明“小兒金花感冒顆粒臨床期臨床試驗應(yīng)急信件”字樣、藥品編號，以及在緊急情況下的破盲規(guī)

9、定等內(nèi)容； “應(yīng)急信件”內(nèi)含信紙，紙上印有相應(yīng)的藥品編號和組別，寫清可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的處理措施； “應(yīng)急信件”應(yīng)密封，隨藥品分發(fā)至各中心，在試驗結(jié)束后收回； 對于受試者因嚴重不良事件需要緊急揭盲時，應(yīng)由研究者決定是否拆閱應(yīng)急信封，予與揭盲； 應(yīng)急信封一經(jīng)拆閱，該受試者作為中止病例處理，不計算療效，但應(yīng)列入不良反應(yīng)的統(tǒng)計。,調(diào)查員自查 上級核查 監(jiān)察員核查,調(diào)試數(shù)據(jù)庫,根據(jù)CRF 更改,數(shù)據(jù)管理員,建立數(shù) 據(jù)庫,修改 數(shù)據(jù)庫,雙份 對比核對,雙份錄入,Access epidata,隨機人工復(fù)核 抽取10,計算機 程序檢查,數(shù)據(jù)審核,錄入錯誤率3,CRF,注：以上所有核查均在盲態(tài)下進行 所有問題

10、應(yīng)發(fā)疑問單，更改必須簽名,二 次 揭 盲,盲態(tài)審核,A、B組,臨床研究 總結(jié)報告,實驗組 對照組,統(tǒng)計分析,數(shù)據(jù)鎖定,第一次揭盲,盲底保存者 統(tǒng)計專家,第二次揭盲,研究基地人員 盲底保存人員,主要研究者,統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義與選擇,全分析數(shù)據(jù)集（Full analysis set，F(xiàn)AS） 包括隨機入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試者，用全分析數(shù)據(jù)集進行FAS分析。對脫落病例療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)，采用末次訪視向前結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）的方法進行補充。 符合方案（PerProtocol，PP）人群 所有符合試驗方案，依從性好（實際用藥量占應(yīng)用藥量80120），試驗期間未用禁止藥物，完

11、成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容且沒有對試驗方案有重大違反的受試者，構(gòu)成本研究的PP數(shù)據(jù)集。 安全性（Safety Set, SS）人群: 所有經(jīng)隨機化分組，至少服用一次研究藥品，并具有用藥后安全性評價數(shù)據(jù)的受試者（注意包括符合條件的剔除病例在內(nèi)），構(gòu)成本研究的SS數(shù)據(jù)集。 數(shù)據(jù)集的選擇 基線均衡性分析，采用FAS數(shù)據(jù)集；療效分析，同時采用FAS數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集；安全性評價，采用SS數(shù)據(jù)集。,統(tǒng)計分析指標,療效評價指標,可比性 分析指標,受試者分配情況及 試驗完成情況指標,安全性評價指標,人口學(xué)特征分析指標 生命體征分析指標 疾病情況（基線）分析指標 治療前影響因素分析指標,試驗完成情況指標 依從性,安

12、全性評價 不良事件發(fā)生情況 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后生命體征監(jiān)測 治療前后指標正異情況,主要療效指標 次要療效指標 全局評價指標 治療中影響因素分析指標,定量指標統(tǒng)計分析方法,采用均數(shù)（Mean）、標準差（SD）、中位數(shù)（Median）、最小值（Min）、最大值（Max）、四分位間距（Q）進行描述； 采用95可信區(qū)間（CI）進行參數(shù)估計以及方差分析（ANOVA）和非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗進行組間、組間前后差值、組內(nèi)前后配對的比較。 采用協(xié)方差分析比較兩組治療后第2天、第4天的主癥、主癥積分、次癥積分和總積分與用藥前（減分值）的情況，并考慮中心及基線的影響。,分類（計數(shù)）指標統(tǒng)計分析方法,采用頻數(shù)、率或構(gòu)成比（）進行描述；采用2檢驗、Fishers確切概率檢驗進行組間率或構(gòu)成比的差異性檢驗；采用Wilcoxon秩和檢驗進行等級資料（有序分類計分等級）的組間差異性比較。 分中心、病情嚴重程度和年齡分段，對疾病療效（臨床痊愈、顯效、有效和無效，痊愈率和總有效率）分別進行描述