HE4全新的卵巢癌標(biāo)志物.ppt

1、HE4：全新的卵巢癌生物標(biāo)志物,概要,卵巢癌流行病學(xué) 目前卵巢癌診斷的局限性 HE4-卵巢癌全新標(biāo)志物 ROMA 卵巢癌風(fēng)險評估法則 總結(jié),婦科腫瘤現(xiàn)狀_世界范圍統(tǒng)計資料,癌 新發(fā) 死亡 宮頸 470,000 230,000 卵巢 190,000 114,000 內(nèi)膜 188,000 45,000,一個難題：無成熟的早期診斷方法； 二個70%：確診時約70%已屬晚期；治療后即使是已達(dá)到臨床完全 緩解的病人仍有70%最終將復(fù)發(fā) 五年存活率：僅為46%,1/5的女性會發(fā)生盆腔腫塊,20%的女性會被診斷有盆腔腫塊1 其中5 - 10%的女性會因卵巢腫瘤做手術(shù)2 這些腫瘤中有13 - 21%是惡性腫瘤

2、2,1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994;55:S42-S46. 2 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994;55:S4-S14.,非惡性腫瘤,惡性腫瘤,概要,卵巢癌流行病學(xué) 目前卵巢癌診斷的局限性 HE4-卵巢癌全新標(biāo)志物 ROMA 卵巢癌風(fēng)險評估法則 總結(jié),Semin Surg Oncol 2000;19:3-10,急需提高卵巢癌的生存率早診早治,目前卵巢癌的診斷策略,婦科三合診 血清腫瘤標(biāo)志物（常用CA125） 影像學(xué) 陰式彩色B超 CT PET-CT MRI 細(xì)胞

3、學(xué)與組織學(xué)診斷,卵巢癌血清學(xué)標(biāo)志物的檢測,血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物檢測的優(yōu)勢： 比影像學(xué)檢測更敏感，更提前 血清檢測更簡便、檢測結(jié)果結(jié)果客觀 在腫瘤篩查、診斷、療效判斷、復(fù)發(fā)檢測等方面應(yīng)用廣泛,尋找更優(yōu)秀的卵巢癌標(biāo)志物,CA-125 在下列良性疾病中升高: 子宮內(nèi)膜異位 懷孕 出血性囊腫 腹腔炎癥,CA125 針對于卵巢癌的診斷價值 僅在 30 - 50 % I期患者中升高 80 % 的晚期患者中升高,臨床需要尋找更加敏感、更加特異的標(biāo)志物來 協(xié)助卵巢癌的早期診斷,然而,I/II期卵巢癌檢出靈敏度較低,概要,卵巢癌流行病學(xué) 目前卵巢癌診斷的局限性 HE4-卵巢癌全新標(biāo)志物 ROMA 卵巢癌風(fēng)險評估法則

4、 總結(jié),HE4分泌蛋白 活躍釋放到體液中 卵巢中的表達(dá)限于腫瘤 特異性高 在卵巢癌早期和晚期高度上調(diào) 疾病早期靈敏度高 表達(dá)與CA125無關(guān) HE4與CA125結(jié)合較單個標(biāo)志物更有價值,HE4 卵巢癌中最有前途的標(biāo)志物之一,Drapkin et al Cancer Res (2005) 65;2162-2169,各種癌癥中HE4 mRNA的基因表達(dá),HE4抗原在卵巢漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌中高度表達(dá),漿液性癌 子宮內(nèi)膜樣癌 透明細(xì)胞癌 粘液性癌,HE4在卵巢癌中的表達(dá)情況,HE4表現(xiàn)更佳的特異性及陽性預(yù)測值,2011 American Association of Clinical

5、Chemistry Annual Meeting,絕經(jīng)前婦女,絕經(jīng)后婦女,%,卵巢癌診斷 CA125 vs. HE4,婦科腫瘤醫(yī)生會接診更多的誤判惡性的患者 對于醫(yī)生而言 良性疾病患者占用婦科腫瘤醫(yī)生的手術(shù)時間( (對于惡性疾病患者等待手術(shù)時間延長) 對于患者而言 不必要的擔(dān)心和不便 不必要的腹中線手術(shù)疤痕,HE4具有更佳的PPV，可盡可能減少,卵巢癌診斷靈敏度：HE4聯(lián)合CA125表現(xiàn)優(yōu)于單用其中任何一個的靈敏度,Moore RG Gynecol Oncol 2008,靈敏度 %,靈敏度(%) 卵巢癌,概要,卵巢癌流行病學(xué) 目前卵巢癌診斷的局限性 HE4-卵巢癌全新標(biāo)志物 ROMA 卵巢癌風(fēng)

6、險評估法則 總結(jié),ROMARisk of Ovarian Malignancy Algorithm卵巢惡性腫瘤風(fēng)險評估法則,對于存在盆腔腫塊的婦女進(jìn)行風(fēng)險評估的工具,ROMA計算公式的開發(fā),絕經(jīng)前婦女: PI = -12.0 + 2.38 x LNHE4 + 0.0626 x LNCA125 絕經(jīng)后婦女: PI = -8.09 + 1.04 x LNHE4 + 0.732 x LNCA125 預(yù)測罹患卵巢癌的可能性 ROMA（預(yù)測可能性 %) = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100,絕經(jīng)前婦女 低危 7.4% 高危 7.4%,絕經(jīng)后婦女 低危 25.3% 高危 25.3%,

7、判斷標(biāo)準(zhǔn)*,ROMA運算公式,*ARCHITECT平臺判斷標(biāo)準(zhǔn),絕經(jīng)前婦女計算范例,有盆腔腫塊的婦女,測定CA125和HE4,確定有沒有絕經(jīng)，選擇公式,計算ROMA,40歲婦女，右側(cè)卵巢有一個10 cm大的腫塊,CA125 = 32 U/mL HE4 = 40 pmol/L,PI = -12.0 + 2.38 x LNHE4 + 0.0626 x LNCA125,(ROMA) = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100,PI = -12.0 + 2.38 x LN40 + 0.0626 x LN32 = -3.00351 ROMA = exp(-3.00351) / 1 + e

8、xp(-3.00351) * 100 = 4.7%,ROMA = 4.7% 這個值小于7.4%。 這名婦女盆腔腫塊是癌的風(fēng)險比較低。,評價ROMA值 絕經(jīng)前婦女：臨界值 = 7.4% 絕經(jīng)后婦女：臨界值 = 25.3%,絕經(jīng)后婦女計算范例,有盆腔腫塊的婦女,計算ROMA,評價ROMA值 絕經(jīng)前婦女：臨界值 = 7.4% 絕經(jīng)后婦女：臨界值 = 25.3%,65歲婦女，有一個大的附件囊腫,CA125 = 55 U/mL HE4 = 125 pmol/L,PI = -8.09 + 1.04 x LNHE4 + 0.732 x LNCA125,(ROMA) = exp(PI) / 1 + exp(P

9、I) * 100,PI = -12.0 + 1.04 x LN125 + 0.732 x LN55 = -0.13519 ROMA = exp(- 0.13519) / 1 + exp(- 0.13519) * 100 = 46.6%,ROMA = 46.6% 這個值大于25.3%。 這名婦女盆腔腫塊是癌的風(fēng)險比較高。,測定CA125和HE4,確定有沒有絕經(jīng)，選擇公式,ROMA運算法則 是否可以進(jìn)一步提高對良惡性盆腔腫塊鑒別的準(zhǔn)確性 ?,ROMA實際運用，是否能有中國人群的驗證數(shù)據(jù)？,針對中國人群的ROMA多中心試驗的驗證數(shù)據(jù) 首個雅培牽頭的中國ROMA多中心試驗實施中，中國5個研究基地入選(

10、浙江*，福建，江蘇，上海，武漢） 以建立本地數(shù)據(jù)驗證來自美國及歐洲關(guān)于ROMA結(jié)論的可行性和準(zhǔn)確性,中國ROMA多中心驗證試驗,5個省市 浙江 上海 江蘇 武漢 福建,2012-2013年間 684名女性入組 544 名絕經(jīng)前 140 名絕經(jīng)后 482 ( 70.4% )-良性 202 ( 29.6% )- 惡性,試驗方法,術(shù)前留取10ml 血液標(biāo)本 標(biāo)本統(tǒng)一檢測 HE4和CA 125 ( ARCHITECT平臺 ) 檢測FSH,LH 2 張HE染色的病理切片送至中心病理實驗室作最終復(fù)核,入組要求,受試者入選要求： 年齡18歲的婦女，經(jīng)影像學(xué)確診存在盆腔腫塊并擬手術(shù)者 受試者排除條件： 既往卵

11、巢癌/原發(fā)性腹膜癌病史 任何已知的活動期癌癥 腎衰 器官移植 妊娠 雙側(cè)卵巢切除者 受試者不被評價： 通過影像學(xué)確認(rèn)不存在盆腔腫塊 未最終確診盆腔腫塊病理類型 卵巢轉(zhuǎn)移癌,CA 125截斷值: 絕經(jīng)前 : 200 U/mL 絕經(jīng)后 : 35 U/mL HE4截斷值: 絕經(jīng)前 : 70 pmol/L 絕經(jīng)后 : 140 pmo/L ROMA截斷值 : 絕經(jīng)前 : =7.4 % 絕經(jīng)后 : =25.3 %,試驗中標(biāo)志物截斷值水平,CA 125截斷值: 絕經(jīng)前 : 200 U/mL 絕經(jīng)后 : 35 U/mL HE4截斷值: 絕經(jīng)前 : 70 pmol/L 絕經(jīng)后 : 140 pmo/L 雅培ARC

12、HITECT ROMA截斷值 : 絕經(jīng)前 : =7.4 % 絕經(jīng)后 : =25.3 %,研究中截斷值選擇,病例分布：總病例數(shù)684例（良性482例，惡性202例）,對于卵巢癌良惡性鑒別表現(xiàn)： ARCHITECT ROMA優(yōu)于單用HE4或CA125,圖：HE4、CA125、ROMA對于卵巢癌良惡性鑒別的ROC曲線,HE4、CA125、ARCHITECT ROMA對于盆腔腫塊良惡性鑒別的表現(xiàn)（EOC+LMP vs.良性）,對于盆腔腫塊的良惡性鑒別: HE4 具有最佳的特異性和陽性預(yù)測價值 ROMA 具有最佳的敏感性和陰性預(yù)測價值,ARCHITECT ROMA準(zhǔn)確性：評價卵巢癌風(fēng)險的靈敏度達(dá)86.9

13、%，陰性預(yù)測值達(dá)94.5%,ARCHITECT ROMA準(zhǔn)確識別卵巢癌高?；颊?-不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析,運用ROMA法則137 /155 (88.4%) 卵巢上皮癌被診斷為高危,ARCHITECT ROMA準(zhǔn)確識別卵巢癌高危患者 -不同分期卵巢上皮癌（EOC）分析,EOC亞組： 18例ROMA未識別的EOC患者中，HE4、CA125幾乎也沒有提示性升高,中國雅培ARCHITECT ROMA多中心試驗研究結(jié)論,在中國人群中： ARCHITECT ROMA對于卵巢癌良惡性鑒別表現(xiàn)優(yōu)異，敏感性達(dá)86.9%，陰性預(yù)測值達(dá)94.5% ARCHITECT ROMA對于卵巢癌良惡性鑒別的表現(xiàn)優(yōu)于

14、單用HE4或CA125 （ROC：ROMA 95.4% vs. HE4 92.7%；CA125 87.0%）,ROMA與 RMI ( 絕經(jīng)狀態(tài) x 超聲評分 x CA 125 ) 相比的表現(xiàn)如何 ?,良性腫瘤與各期EOC總體的預(yù)測概率和惡性腫瘤風(fēng)險指數(shù)（RMI）的比較,Moore et al, Gynecologic Oncology, 2009 SGO abstract,Molina R, et.al. Tumor Biol. (2011) 32:10871095 Moore RG, Miller MC, et.al . Obstet Gynecol. 2011 Aug;118(2 Pt 1):280-8. Moore RG, McMeekin DS, et.al. Gynecol Oncol. 2009 Jan;112(1):40-6.,國內(nèi)外ROMA文獻(xiàn)比較,ROMA實際運用，是否能有ROMA自動計算模式？,更簡便的ROMA自動計算模式,4月8月31日,雅培ARCHITECT儀器自動計算出ROMA值,概要,卵巢癌流行病學(xué) 目前卵巢癌診斷的局限性 HE4-卵巢癌全新標(biāo)志物 R