臨床主要抗感染藥物與其他藥物的相互作用-文檔資料.ppt

1、前言,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用（抗菌藥物之間、抗菌藥物與其他藥物）非常普遍 藥物的聯(lián)合使用會產(chǎn)生藥物相互作用，可以改變一種或多種藥物的療效，甚至影響藥物的安全性 合理的藥物相互作用可以增強(qiáng)療效或降低藥物不良反應(yīng)，反之可導(dǎo)致療效降低或毒性增加，還可能發(fā)生一些異常反應(yīng)，干擾治療，加重病情 抗菌藥物使用要合理（安全、有效、經(jīng)濟(jì)），在治愈疾病同時(shí)讓患者受益最大化,藥物相互作用,指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)所發(fā)生的藥效變化 藥物性質(zhì)改變（配伍禁忌） 協(xié)同（增效）、相加（增加）、拮抗（減效） 作用維持時(shí)間延長或縮短 不良反應(yīng),體外藥物相互作用：配伍禁忌 渾濁、沉淀、變色、產(chǎn)氣 體內(nèi)藥物相互作用 藥代動(dòng)力學(xué)相

2、互作用 藥物血漿濃度改變 藥效學(xué)相互作用 協(xié)同（增效） 相加（增加） 拮抗（減效）,藥物相互作用,體內(nèi)藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 吸收：pH、離子、胃腸動(dòng)力藥物、腸道菌群變化 分布：競爭蛋白結(jié)合 代謝：CYP450 排泄：競爭經(jīng)腎排泄,藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 細(xì)胞色素P450（cytochromeP450或CYP450）為一類亞鐵血紅素硫醇鹽蛋白的超家族，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上，在人體以小腸和肝臟的含量最豐富 CYP450催化了大量外源性和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝，參與了成人體內(nèi)90%以上藥物的代謝，同時(shí)其活性又可被多種物質(zhì)誘導(dǎo)和抑制，CYP450活性的改變是導(dǎo)致藥物代謝性相互作用

3、的最主要的原因 已發(fā)現(xiàn)幾乎1000種CYP，在生理上有功能意義的有約50種，根據(jù)氨基酸序列的統(tǒng)一性分為17個(gè)家族和許多亞家族。氨基酸序列有40%以上相同者劃為同一家族，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示；同一家族內(nèi)相同達(dá)55%以上者為一亞家族，在代表家族的阿拉伯?dāng)?shù)字之后標(biāo)以英文字母表示；在同一亞家族的當(dāng)同工酶則再以阿拉伯?dāng)?shù)字表示,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,CYP450抑制劑 能通過可逆或不可逆的抑制而降低CYP450酶活性，從而造成經(jīng)CYP450代謝的其他藥物代謝減慢的物質(zhì) CYP450抑制劑使這些底物藥物的血藥濃度增加、療效增加或毒性增大 氟喹諾酮類（CYP1A2） 磺胺類（CYP2C9

4、） 氯霉素（CYP2C19） 大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗真菌藥（CYP3A4）,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,CYP450誘導(dǎo)劑 能通過激活某些機(jī)構(gòu)基因、解除某些阻抑基因或觸發(fā)CYP450空間構(gòu)象改變而增加其活性，從而造成其他底物代謝加快的物質(zhì) 利福平（CYP1A2、CYP2C8、CYP2D6等）,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥效學(xué)相互作用 協(xié)同（增效） 相加（增加） 拮抗（減效）,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥效學(xué)相互作用 繁殖期殺菌劑：-內(nèi)酰胺類、糖肽類、磷霉素類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類 靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多黏菌素類 快效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素類 慢效

5、抑菌劑：磺胺類,藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,藥效學(xué)相互作用 以上為理論上抗菌藥物之間的相互作用，但在體外及動(dòng)物試驗(yàn)中，可因不同的菌株、用藥劑量甚至給藥順序而影響試驗(yàn)結(jié)果，臨床中更是有很大不同 除了藥物本身的相互作用外，還常常受到病情的嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查的可靠度、臨床終點(diǎn)的判斷、合并其它微生物的感染等多種因素的影響，常常與體外及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果不同 聯(lián)合藥敏試驗(yàn),藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用指征 病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，兩種或兩種以上病原菌感染 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染 需長程治療

6、，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病 由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少,臨床主要抗菌藥物,抗細(xì)菌藥物 -內(nèi)酰胺類 青霉素類（含BLIC） 頭孢菌素類 碳青霉烯類 氟喹諾酮類 大環(huán)內(nèi)酯類 氨基糖苷類 抗真菌藥物 多烯類：兩性霉素B和脂質(zhì)體 三唑類：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑 棘白菌素類：卡泊芬凈，米卡芬凈，阿尼芬凈,抗細(xì)菌藥物相互作用,-內(nèi)酰胺類藥物相互作用,Slide 16,-內(nèi)酰胺類藥物相互作用,氟喹諾酮類藥物相互作用,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 吸收 口服與靜脈給藥幾乎等效（諾氟沙星、環(huán)丙沙星除外） 大多數(shù)蛋白結(jié)合率20%-40% 分布

7、:組織濃度高 代謝:經(jīng)CYP450系統(tǒng) 排泄:大多數(shù)以原形從尿中排出 清除半衰期 短清除半衰期：諾氟、依諾、環(huán)丙、氧氟沙星，約3-5h 長清除半衰期：司帕 (17h)、加替 (7-14h)、莫西 (12h),氟喹諾酮類藥物相互作用,大環(huán)內(nèi)酯類藥物相互作用,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：抑制CYP3A4,大環(huán)內(nèi)酯類藥物相互作用,大環(huán)內(nèi)酯類藥物相互作用,氨基糖苷類藥物相互作用,藥物特點(diǎn) 口服難吸收 與血漿蛋白結(jié)合率低（10%），主要分布于細(xì)胞外液，不易透過血腦屏障，但在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中分布濃度高 在體內(nèi)不被代謝，約90以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄，尿中濃度高，在堿性尿液中抗菌作用增強(qiáng) 耳、腎和前庭毒性、神經(jīng)肌肉阻斷

8、作用 藥物相互作用：藥物毒性增加 頭孢唑林、萬古霉素、多粘菌素、兩性霉素B、利尿劑、肌肉阻滯劑(克林霉素、箭毒、地西泮)、堿性藥,抗真菌藥物相互作用,真菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu),細(xì)胞壁 不含有肽聚糖或脂多糖（與細(xì)菌不同） 真菌細(xì)胞細(xì)胞壁的80-90%由多聚糖構(gòu)成，主要是葡聚糖和甘露聚糖 細(xì)胞膜 真菌最主要的固醇是麥角固醇，哺乳動(dòng)物（如人類）的細(xì)胞含有膽固醇,真菌細(xì)胞膜的磷脂雙層,真菌細(xì)胞壁,b-(1,3)-葡聚糖,b-(1,6)-葡聚糖,b-(1,3)-葡聚糖合成酶,麥角固醇,抗真菌藥物的作用機(jī)制,多烯類 與固醇結(jié)合,兩性霉素B的藥物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmac

9、other, 2005; 6(13):2231-2243,三唑類抗真菌藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性,UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑類藥物相互作用與CYP450酶,CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工酶與三唑類抗真菌藥的藥物相互作用有關(guān),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Inf

10、ormation; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用- 免疫抑制劑的藥物劑量調(diào)整,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing information b: according to Voriconazole US Prescribing Information c: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES,

11、 Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用- 建議進(jìn)行臨床監(jiān)測,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing information b: according to Voriconazole US Prescribing Information c: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑

12、類與免疫抑制劑的藥物相互作用-小結(jié),當(dāng)開始三唑類治療時(shí)，減少免疫抑制劑的劑量 有專家提議進(jìn)行逐級減量的方法 當(dāng)開始氟康唑或伊曲康唑治療時(shí)，他克莫司的劑量第一天減少50%, 第三天減少70%，第14天減少75% 需要臨床證實(shí) 唑類治療停止后，唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)有限 免疫抑制劑水平至少需要7-10天恢復(fù) 根據(jù)減量的方案，相應(yīng)增加免疫抑制劑的劑量 有免疫抑制劑治療濃度不達(dá)標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)或者GVHD發(fā)展 嚴(yán)密的監(jiān)測免疫抑制劑的濃度,Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8 Saad AH, Pharmacothe

13、r 2006; 26: 1730-44,三唑類抗真菌藥和大劑量糖皮質(zhì)激素同時(shí)給藥時(shí)，都與腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生有關(guān) 伊曲康唑 甲強(qiáng)龍的峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、藥物暴露和半衰期（4 fold） 地塞米松的藥物暴露（3-4 fold） 布地縮松的峰濃度、藥物暴露和半衰期（1.5-4 fold） 強(qiáng)的松龍暴露時(shí)間和半衰期（13 30%）,三唑類與糖皮質(zhì)激素的藥物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,三唑類與化療藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8)

14、:842854,三唑類與心血管藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑類與胃腸藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑類與鎮(zhèn)定劑的藥物相互作用,唑類能影響苯二氮卓類鎮(zhèn)定劑的代謝， 從而導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜的作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Pres

15、cribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑類與利福霉素的藥物相互作用,利福平和利福布汀 CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑 CYP3A4的底物 (利福布汀),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,藥物間相互作用

16、調(diào)整劑量或加強(qiáng)監(jiān)測,*增加卡泊芬凈維持劑量至70mg,食物對三唑類的影響,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑類抗真菌藥物相互作用小結(jié),三唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或者誘導(dǎo)CYP450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的 三唑類不僅僅與免疫抑制劑存在藥物相互作用，它也同糖皮質(zhì)激素、化療藥、胃腸藥、心血管藥、鎮(zhèn)靜劑和利福霉素有藥物的相互作用 三唑類藥物相互作用的管理 避免合用 適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整 嚴(yán)密的藥物監(jiān)測,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 20

17、10;30(8):842854,阿尼芬凈,卡泊芬凈,米卡芬凈,Glarea lozoyensis,Aspergillus nidulans,Coleophoma empetri,N,O,O,O,NH,O,H,H,H,H,O,H,CH3,O,O,H2N,OH,NH,HO,H2N,HO,NH,HN,OH,OH,HN,OH,NH,HO,H3C,CH3,CH3,O,O,O,N,O,O,N,O,O,O,O,O,N,O,H3C,S,O,O,HO,OH,HO,HO,OH,HN,NH,NH,H3C,H2N,HO,HO,OH,NH,OH,OH,CH3,O,O,N,H3C,O,N,O,O,O,O,O,HO,HO,

18、HO,OH,HN,NH,OH,HO,HO,OH,NH,HN,CH3,OH,NH,H3C,H3C,三種藥物具有不同的側(cè)鏈，側(cè)鏈?zhǔn)撬幬镏苄?、溶解性、抗菌活性及毒性的關(guān)鍵決定簇* 。,棘白菌素類的藥物相互作用,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck 46:485-7,脂肪酸,復(fù)雜的芳香烴,烷氧三苯基,棘白菌素類的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,棘白菌素的藥物相互作用,棘白菌素與環(huán)孢霉素相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,卡泊芬凈的藥物相互作用,藥代動(dòng)力學(xué)不受伊曲康唑、兩性霉素