劉長令中國農(nóng)藥創(chuàng)制回顧與展望

1、1、沈陽化學(xué)工業(yè)研究院有限公司中國中化集團(tuán)成員企業(yè)中國農(nóng)藥創(chuàng)制的回顧與展望，劉長令，2、國內(nèi)外新藥創(chuàng)制的起源中國具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新農(nóng)藥品種的研究專利法氟嗎啉的發(fā)現(xiàn)國內(nèi)其他單位新農(nóng)藥品種研究沈陽化學(xué)工業(yè)研究院新農(nóng)藥創(chuàng)新的回顧中國新農(nóng)藥創(chuàng)制展望，主要內(nèi)容，3、 國內(nèi)外新藥創(chuàng)制的起源，4，188德國的Zeidler合成了DDT (僅有機(jī)化學(xué)制造理論的研究)，瑞士的Miller在1936年發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的殺蟲活性，1945年Ciba-Geigy公司產(chǎn)業(yè)化。 權(quán)威人士一般把1945年作為世界現(xiàn)代農(nóng)藥的起點(diǎn)。 國外新藥創(chuàng)制的起源，5，國內(nèi)新藥創(chuàng)制的起源，在中國，20世紀(jì)40年代后期，北京農(nóng)業(yè)大學(xué)南開大學(xué)沈

2、陽化學(xué)工業(yè)研究院(舊東北局化學(xué)工業(yè)研究室)開始了新農(nóng)藥的研究，而中國真正意義上的農(nóng)藥革新始于20世紀(jì)60年代后期和70年代初。 6、國內(nèi)新藥創(chuàng)制的起源，當(dāng)時(shí)我國主要糧食作物的水稻和小麥病害防治使用高毒、高殘留、高危害的有機(jī)汞類殺菌劑，防治有機(jī)汞中毒事件和許多病害的迫切需要，引起了政府、國內(nèi)科學(xué)研究院和大學(xué)的關(guān)注，農(nóng)業(yè)部門提出和組織了我國作物和果樹的10大難治病害，7、 水稻稻瘟病、紋枯病、白葉枯病小麥條銹病棉花黃萎病、枯病玉米大小斑病甘薯黑傷病黃龍病(潰瘍性疾病)蘋果腐病、10大難治病害、8、國內(nèi)新藥創(chuàng)制的起源， 中科院上海有機(jī)所梅斌老師研制了能有效預(yù)防甘薯黑傷病和水稻苗期病害的殺菌劑： b蒜

3、素的上海農(nóng)藥研究所沈寅初老師研制了抗生素井岡霉素，對(duì)紋枯病效果很好，至今仍是預(yù)防水稻紋枯病的首選藥物，效果好，價(jià)格便宜1970年沈陽化學(xué)工業(yè)研究院張少銘先生等人合成篩選出多菌靈，1973年開始生產(chǎn)。 多菌靈是內(nèi)吸性殺菌劑，這是當(dāng)時(shí)世界上唯一的幾種內(nèi)吸性殺菌劑之一。 多菌靈在防治小麥赤霉病等多種病害方面發(fā)揮了重要作用。 b大蒜素、井岡霉素、多菌靈、9、國內(nèi)新藥創(chuàng)制的起源、貴州省化學(xué)工業(yè)研究所開發(fā)的殺蟲單和殺蟲雙：防治水稻螟等害蟲。 四川省化學(xué)工業(yè)研究院開發(fā)的葉枯唑(葉青雙、噻枯唑、川化018 )重慶農(nóng)藥工廠研究開發(fā)葉枯靈(渝-7802 ) :水稻白葉枯病、殺蟲雙、殺蟲單、葉枯唑、葉枯靈，10，中

4、國有專利權(quán)的新農(nóng)藥品種的研究開發(fā)，11，專利法： 1985年4月1日專業(yè)創(chuàng)新主要針對(duì)工藝等的優(yōu)化和改良、劑型、混合劑等，12、國內(nèi)最早申請(qǐng)合成方法專利：1、三唑的制造方法、南開大學(xué)申請(qǐng)1985-4-2、授權(quán)1987-2-25終了1991-8-7 2專利法： 1992年第一次修訂、20年專利20年專利法： 2008年第三次修訂，20年，通過藥品和化學(xué)方法得到的物質(zhì)授予專利權(quán)，其生產(chǎn)方法可以授予專利權(quán)、創(chuàng)新產(chǎn)品、技術(shù)、劑型1 .新型磺酰脲類化合物除草劑，南開大學(xué)申請(qǐng)1994-12-7，授權(quán)1998-6-10有效發(fā)明含氟二苯丙烯酰胺類殺菌劑，沈陽院申請(qǐng)1995-8-28劉武成溴氟菊酯的新殺蟲殺螨劑的

5、制造方法中西藥廠1991-01-30，15，專利法： 2008年第三次修訂，20年，專利法，16，專利法，17換句話說，無論是公開發(fā)表還是其他形式，如果在全世界發(fā)生，都會(huì)影響中國專利申請(qǐng)的意外性。 舊專利法對(duì)專利授權(quán)條件采用的是“相對(duì)意外性標(biāo)準(zhǔn)”，申請(qǐng)發(fā)明、實(shí)用新型專利權(quán)的發(fā)明創(chuàng)造沒有在國內(nèi)外公開，也沒有在國內(nèi)公開，或者以其他方式公開。 申請(qǐng)外觀設(shè)計(jì)專利的設(shè)計(jì)既沒有在國內(nèi)外公開，也沒有在國內(nèi)公開。 根據(jù)本規(guī)定，未公開的技術(shù)中，國外已經(jīng)公開使用或者相應(yīng)的產(chǎn)品已經(jīng)銷售，國內(nèi)沒有公開使用或者相應(yīng)的產(chǎn)品沒有銷售的話，可以在我國授予專利，我國的專利質(zhì)量不高。 專利法，第十八、第二十四條專利申請(qǐng)的發(fā)明創(chuàng)造

6、在申請(qǐng)前六個(gè)月內(nèi)，有下列情形之一的，不失新穎性：在中國政府主辦或承認(rèn)的國際展覽會(huì)上首次展出的規(guī)定的學(xué)術(shù)會(huì)議或技術(shù)會(huì)議上首次發(fā)表的，其他人未經(jīng)申請(qǐng)人同意而泄露其內(nèi)容的。19、專利法、20、氟嗎啉(flumorph )的發(fā)現(xiàn)-選擇性發(fā)明的例子，21、氟嗎啉(flumorph )的發(fā)現(xiàn)Activity against CDM，L 190，dimethomorph，1g/ha， dimethomorph5g/，氟嗎啉注冊(cè)，專利與獎(jiǎng)勵(lì)，30，專利中列表化合物破壞后類似專利的意外性，31，國內(nèi)其他單位的新農(nóng)藥品種的研發(fā)，32，我們的新藥創(chuàng)新研究在難關(guān)項(xiàng)目的資助下在此表示衷心感謝。33、單硫醚、單硫醚、二甲

7、胺草磷、南開大學(xué)、國家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、34、苯并噠嗪丙酯、丁基吡咯烷、中國農(nóng)大、35、上海有機(jī)所、浙江院、丙基草醚、異丙基氯膦、華中培養(yǎng)了華東理工大學(xué)、42、大連瑞澤、丁烯氟腈、43、江蘇揚(yáng)農(nóng)、四酚磷、氯氟酚磷、44等多名研究生宋寶安、王現(xiàn)全等。 沈陽院真正的新農(nóng)藥創(chuàng)制研究始于1990年，李宗成副院長建議1989年8月成立新藥創(chuàng)制組，當(dāng)時(shí)只有3人。 新藥創(chuàng)制研究正式開始是在1994年，也就是說是與羅門哈斯公司合作開始的。 46、沈陽化工研究院創(chuàng)制新藥回顧，經(jīng)過20年的建設(shè)，從原來的3人發(fā)展成了包括現(xiàn)在的合成和活檢兩部分在內(nèi)的60多人的隊(duì)伍。 合成員20人，學(xué)生20人，學(xué)生測(cè)試員20人。 科研

8、經(jīng)費(fèi)從1990年的約15萬元，到現(xiàn)在的000萬元。 在這20年間，合成了新化合物17,000多件(前10年為5,000多件，后10年為12,000多件)的國內(nèi)發(fā)明專利120件(前10年-10件，后10年-110件)申請(qǐng)海外專利50件(前10年-2件，后10年-48件) 、47、沈陽化學(xué)工業(yè)研究院新藥創(chuàng)制評(píng)述，近20年來，新化合物的合成數(shù)從100多個(gè)到現(xiàn)在的3，500多個(gè)，化合物的篩選能力從300個(gè)到現(xiàn)在的30，000個(gè)。發(fā)現(xiàn)各類高活性化合物近100個(gè)，開發(fā)的農(nóng)藥品種有6個(gè)：正式注冊(cè)嗎啉(flumorph )、氮丙啶唑、烯基肟酯、烯基肟酯-國家省級(jí)發(fā)明獎(jiǎng)臨時(shí)注冊(cè)吡咯菌酯(pyrr 丁香菌酯、48

9、、沈陽化學(xué)工業(yè)研究院創(chuàng)制新藥回顧目前注冊(cè)的偶氮胺菌酯(SYP-4155 )、氟煙粉螨酯(SYP-3759 )、氯氮丙啶菌酯(SYP-7017 )等。 現(xiàn)在進(jìn)一步研究中的化合物有10多種，涉及殺菌、殺蟲、殺螨、除草活性。 49、沈陽化工研究院新藥創(chuàng)制評(píng)審、創(chuàng)新需要?jiǎng)?chuàng)新的洗練方法有一點(diǎn)點(diǎn)創(chuàng)新有收獲，就有大家不同。 50、Me too經(jīng)驗(yàn)合成天然產(chǎn)物SBD組合化學(xué)，51、新藥例行研究方法，發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥領(lǐng)先的最常用方法是利用“天然產(chǎn)物”，成功實(shí)例很多。 幾十年來，大家都在繼續(xù)這方面的研究，現(xiàn)在很難發(fā)現(xiàn)有使用價(jià)值、結(jié)構(gòu)新穎的天然物。 52、新藥常規(guī)研究的方法，發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥先導(dǎo)的另一常用方法是“活性基的連接”(經(jīng)

10、驗(yàn)合成之一)。 這個(gè)方法在二十年前生效了，現(xiàn)在不好用。 其理由也是因?yàn)榇蠹叶荚谶M(jìn)行這方面的研究，很難發(fā)現(xiàn)活性好、能獲得專利的新化合物。 化學(xué)、53、新藥常規(guī)研究相結(jié)合的方法，發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥領(lǐng)先的第三種常用方法是“me too”，成功的例子也很多。 這個(gè)方法的結(jié)果和前兩個(gè)相似。 對(duì)我們來說，由于專利保護(hù)范圍很廣，發(fā)現(xiàn)性能超過已知專利保護(hù)范圍的新化合物變得越來越困難。 生物等列、54、新藥的常規(guī)研究的方法、第四種方法是基于構(gòu)造的設(shè)定修訂方法，即“鎖頭鑰匙”的具體表現(xiàn)，首先明確“鎖頭”或“目標(biāo)”的構(gòu)造，然后修訂“鑰匙”即新化合物。 困難，55，適合國情的農(nóng)藥創(chuàng)新研究方法，“基于生物等排理論的中間體衍生化方

11、法”，56，新農(nóng)藥產(chǎn)品商品化所需費(fèi)用，菲利普斯馬克多格爾，57，目前制備新藥非常困難：2.5億美元的專利保護(hù)范圍很廣，申請(qǐng)專利的人在申請(qǐng)專利時(shí)，生物很多研究者進(jìn)行的研究多以生物等列理論為基礎(chǔ)，很難超越或革新。 因此，為了跨越現(xiàn)在的研究框架和現(xiàn)有的專利層進(jìn)行保護(hù)，需要不同的想法。 新藥革新-專利授權(quán)，58，“基于生物等列理論的中間體衍生方法”，通過中間體衍生得到新的中間體，利用該中間體置換已知的農(nóng)、醫(yī)藥等產(chǎn)品的一部分結(jié)構(gòu)片段，首先合成可申請(qǐng)專利的新化合物，通過生物篩選，迅速發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)品和有活性的化合物也作為中間體而為人所知。 中的組合圖層性質(zhì)變更選項(xiàng)。 “活性基團(tuán)連接”，59，

12、1 )中間體的衍生方法可以誘導(dǎo)新結(jié)構(gòu)的化合物(真正的意義創(chuàng)新：需要長期的積累和努力)； 實(shí)例-吡氟胺等研制、中間體衍生化方法的實(shí)質(zhì)、60、中間體衍生化方法除草劑、61、中間體衍生化方法除草劑、62、63、2 )中間體“衍生”的新中間體代替已知農(nóng)藥生物等列/活性好/難以超過現(xiàn)有專利保護(hù)不列/活性？ 現(xiàn)有專利保護(hù)，容易超越中間體衍生化方法的本質(zhì)，64，65，農(nóng)藥品種分子量，Log P，66，已知?dú)⒕鷦┑拈_發(fā)，67，已知?dú)Ⅱ齽┑拈_發(fā)，cyflumetofen，cyenopyrafen中間體衍生化方法的應(yīng)用，71殺菌劑丁香菌酯(syp-) 的研究開發(fā)殺菌劑惡唑烷菌酯(SYP-3343 )的研究開發(fā)內(nèi)吸

13、性殺菌劑惡唑烷菌酯(SYP-4155 )的研究開發(fā)殺螨活性化合物SYP-10913等的研究開發(fā)新型二氯丙烯醚系殺蟲活性化合物的研究開發(fā)新型二苯胺系殺菌活性化合物中間體衍生物72、殺菌劑丁香菌酯(SYP-3375 )的研制、2010年3月臨時(shí)注冊(cè)許可、73、丁香菌酯的研制、置換香豆素的合成方法如下：74、1997年、75、 殺菌劑唑菌酯(pyraoxystrobin，SYP-3343 )的研究開發(fā)，2009年4月批準(zhǔn)臨時(shí)注冊(cè)，78，殺菌劑唑菌酯的研究開發(fā)，中間體a，79，殺菌劑唑菌酯的研究開發(fā)，80， 殺菌劑唑拉明菌酯(SYP-4155 )的研究開發(fā)、優(yōu)化、中間體a、83、殺螨活性化合物syp10913等的研究開發(fā)、84、殺螨活性化合物syp10913等的研究開發(fā)、85、86、86新型二氯丙烯醚系殺蟲活性化合物SYP-10874 pyridalyl，New compounds，91，92，新型二苯胺類殺菌活性化合物SYP-12226等的研究開發(fā)，93，fluu基于生物等列理論的中間體誘導(dǎo)化方法是有益的，請(qǐng)相信嘗試。 99、