肺部真菌病診斷和治療PPT課件

1、.,1,侵襲性肺真菌病診斷和治療,中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院呼吸內(nèi)科 劉純,2,.,真菌定義,單細胞或多細胞構(gòu)成的一種真核細胞型微生物；組成：細胞壁、細胞膜、細胞核、核膜、核仁、 染色體。 靠寄生或腐生生存； 有性或無性繁殖；,3,.,真菌分類,真菌,霉菌,雙相真菌,皮膚癬菌,酵母菌,隱球菌 毛孢子菌 念珠菌,組織胞漿菌 芽生菌 孢子絲菌 球孢子菌,鐮刀菌 結(jié)合菌 曲霉,發(fā)癬菌 小孢子菌 表皮癬菌,白念珠菌 熱帶念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌,黃曲霉 黑曲霉 構(gòu)槽曲霉 土曲霉,4,.,真 菌 病,5,.,易混淆的概念,肺真菌?。赫婢鸬姆尾考膊。饕阜魏椭夤苷婢匝装Y或其他相關(guān)病變

2、（寄生、過敏或毒素中毒），也可累及胸膜或縱隔。 真菌性肺炎（或支氣管炎）：指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病。,6,.,易混淆的概念,侵襲性肺真菌?。赫婢苯忧址福ǚ羌纳?、過敏或毒素中毒）肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導(dǎo)致的臨床疾病。 播散性肺真菌病：指侵襲性肺真菌病擴散和累及肺外器官，或發(fā)生真菌血癥。,7,.,侵襲性肺真菌感染（IPFI）,IPFI是不包括真菌寄生和過敏性所致的支氣管肺部真菌感染 引起IPFI常見真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。,8,.,中華醫(yī)學(xué)雜志 2003；83（5）,病例來源：北京協(xié)和醫(yī)院感染科病房 真菌感染總

3、例數(shù)149人，其中134例SFI,我國真菌感染發(fā)病情況變化趨勢,9,.,各種念珠菌感染所占的比例,10,.,念珠菌感染為主 白念珠菌為主，呈下降趨勢 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升 曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加 隱球菌感染比例上升 同一個體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染 產(chǎn)生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢。,真菌致病菌種的變遷特點,.,11,IPFI診 斷,12,.,臨床表現(xiàn)不典型，為基礎(chǔ)疾病或藥物治療掩蓋或混淆 合格標本獲取不易 繼發(fā)性感染常呈雙重或復(fù)合菌感染，難以定主次 實驗室檢查手段有限 結(jié)果的評判困難，難以確定病原性,診 斷 困 難,13,.,侵襲性肺

4、部真菌感染的診斷,診斷IPFI要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染和類似臨床表現(xiàn)的肺部疾?。环譃榇_診、臨床診斷及擬診三個級別,+,+,14,.,宿主因素,外周血中性粒細胞減少： 中性粒細胞計數(shù)0.5109/L,且持續(xù) 10 d； 體溫38或36，并伴有以下情況之一： 之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（10d）； 之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療； 有侵襲性真菌感染病史； 患有艾滋??； 存在移植物抗宿主病的癥狀和體征； 持續(xù)應(yīng)用全身類固醇激素3周以上； 有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。

5、,15,.,臨床特征,主要特征： 侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征： 早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影， 數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征， 約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征； 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征： 兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。 次要特征： 肺部感染的癥狀和體征； (2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影； (3)持續(xù)發(fā)熱96 h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。,16,.,胸部CT表現(xiàn)的演變,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,侵入性肺曲霉?。↖PA）的特征,暈輪征,實變,新月征,D 10 - 20,D

6、 5 - 10,D 0 - 5,17,.,侵襲型肺曲菌病演變,早期胸膜下結(jié)節(jié)，伴有暈征，數(shù)天后壞死出現(xiàn)空氣半月征,18,.,侵襲型肺曲菌病,M，40歲，AIDS病史，細支氣管受累：樹芽征，治療前后對比,19,.,PCP典型病例,三個月前,八月3日,八月6日,八月20日， 用磺胺10天及17、25天,女性，31歲，因面部紅斑6年，反復(fù)雙下肢水腫10月，咳嗽、氣促5天，發(fā)熱1天入院,20,.,密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底,肺念珠菌病,21,.,Candida albicans infection in a 28-year-old man with acute myeloid

7、leukemia and hematopoietic stem cell transplant.,Franquet T et al. Radiology 2005;236:332-337,22,.,肺隱球菌感染,M，18歲，體檢發(fā)現(xiàn)肺部病變，既往體健。WBC、ESR、CRP、HIV、血管炎三項、G試驗陰性。肺穿活檢證實。,23,.,肺毛霉病：實變伴中心壞死或空洞形成,Rev Iberoam Micol 2002; 19: 52-56,European Journal of Radiology 51 (2004) 130138,24,.,毛霉菌肺膿腫治療后復(fù)查,F，40歲，咳嗽、發(fā)熱1月，有多種

8、自免疾病，服用激素，WBC、ESR、CRP升高，兩性霉素B治療后好轉(zhuǎn)。,25,.,符合以下條件之一，可考慮為微生物學(xué)診斷依據(jù) 氣管吸引物或合格痰鏡檢見菌絲，且培養(yǎng)2次同樣真菌 BALF鏡檢見菌絲，培養(yǎng)出同樣真菌。 BALF或合格痰鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌。 血、胸水等無菌體液鏡檢、細胞學(xué)和培養(yǎng)檢出真菌,微生物學(xué)檢查（1）,26,.,符合以下條件之一，可考慮為微生物學(xué)診斷依據(jù) 乳膠凝集法隱球菌莢膜多糖抗原陽性 血清1,3-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）陽性 血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）連續(xù)2次陽性。,微生物學(xué)檢查（2）,27,.,霉菌：肺組織標本用組織化學(xué)或細胞化學(xué)法檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相

9、應(yīng)的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性。 酵母菌：肺組織標本用組織化學(xué)或細胞化學(xué)法檢出酵母菌和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。 肺組織標本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。,組織病理學(xué)（確診）,28,.,診斷IPFI的三個級別,29,.,確 診,至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征和下列1項組織病理學(xué)或微生物學(xué)依據(jù) 1. 霉菌：肺組織標本用組織化學(xué)或細胞化學(xué)法檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺 組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性。 2. 酵母菌：肺組織標本用組織化學(xué)或細胞化學(xué)法檢出酵母菌和（

10、或）假菌絲。肺組織 標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。 3. 肺組織標本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。,30,.,臨 床 診 斷,至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征 和1項微生物學(xué)檢查依據(jù)（無組織學(xué)依據(jù)）,31,.,擬 診,至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征,32,.,注：原發(fā)性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）,診斷IPFI的三個級別,33,.,侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物,34,.,抗真菌藥作用機制,35,.,36,.,兩性霉素B,抗菌譜廣：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、酵母菌、皮

11、炎 芽生菌、球孢子菌屬等有效； 部分土曲霉天然耐藥； 皮膚和毛發(fā)癬菌通常耐藥。 作用強， 耐藥相對較低，是侵襲性真菌感染的標準治療藥物,37,.,藥代動力學(xué)特點,幾乎不被腸道吸收，肌內(nèi)注射吸收不規(guī)則，靜脈給藥較為理想。 藥物分布：藥物組織濃度最高者為腎，其余依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨 在胸水、腹水和滑膜液中藥物濃度為同期血藥濃度的1/2。,38,.,兩性霉素B-不良反應(yīng) 腎臟 低鉀血癥 惡性高熱、寒戰(zhàn)頭痛等 胃腸道 肝臟 血液系統(tǒng) 心血管系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) 過敏性休克、皮疹等變態(tài)反應(yīng)偶有發(fā)生 注射部位可發(fā)生血栓性靜脈炎，外用可有局部刺激,39,.,兩性霉素B用藥

12、須知 當(dāng)血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時，要考慮停藥或減少劑量。 當(dāng)一個療程的總劑量大于5g時可引起永久性的腎功能損害。,40,.,肝腎功能不全患者,肝功能不全患者慎用，嚴重肝病患者禁用 腎功能不全時的劑量調(diào)整：,41,.,兩性霉素B用藥須知,5%GS溶解，避光輸注，輸注時間6-8h 避免與其他腎毒性藥物合用 與洋地黃類藥物合用時警惕洋地黃毒性反應(yīng), 用藥前給予小劑量（2至5mg）腎上腺皮質(zhì)激素以減輕反應(yīng) 靜脈滴注時可在液體加入肝素或間隔1至2日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發(fā)生；同時應(yīng)避免藥液外漏導(dǎo)致局部刺激。,42,.,兩性霉素B劑型改進,兩性霉素B脂質(zhì)體L-AmB 兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)

13、合物ABLC 兩性霉素B膠體分散體ABCD 適應(yīng)癥： （1）IFI的經(jīng)驗及確診治療。 （2）無法耐受兩性霉素的患者。 （3）腎功能嚴重損害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。,43,.,三唑類藥物,44,.,三唑類藥物抗菌活性比較,45,.,三唑類藥物藥代動力學(xué)比較,46,.,棘白菌素類,47,.,棘白菌素類指南推薦,48,.,棘白菌素類抗菌譜,對念珠菌、曲霉菌表現(xiàn)出良好抗菌活性，對新型隱 球菌無效，對接合菌無效。,49,.,棘白菌素類藥物不良反應(yīng),相對安全，不良反應(yīng)較輕微 1、靜脈炎 最常見不良反應(yīng)（10%） 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 可見頭暈、頭痛（10%） 3、代謝/內(nèi)分泌 可見低鉀、低鈣、低鎂

14、4、呼吸系統(tǒng) 有罕見肺水腫、肺栓塞的報道 5、胃腸道 6、肝臟 7、皮疹等,50,.,棘白菌素類用藥須知,腦脊液和尿液中沒有藥物 卡泊芬凈與環(huán)孢素合用時，卡泊芬凈藥物濃度升高，曲線下面積增加約35% 卡泊芬凈與他克莫司合用時，卡泊芬凈血藥濃度下降26% 與卡馬西平、地塞米松、奈非那韋、苯妥英、利福平合用時，增加卡泊芬凈維持劑量至70mg/d,51,.,5-氟胞嘧啶,抗菌譜 對念珠菌、球擬酵母菌、隱球菌及地絲菌具有較高的抗菌活性，對部分曲菌、著色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。對其它真菌和細菌作用較差。 阻斷核酸合成，低濃度抑菌，高濃度殺菌。 單用易耐藥，通常與其他藥物聯(lián)合使用。與兩

15、性霉素B具有協(xié)同作用。,52,.,5-氟胞嘧啶不良反應(yīng),骨髓抑制 白細胞或血小板減少 肝損害 AST、ALT升高 腎損害 胃腸道反應(yīng) 惡心、嘔吐等 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 可見一過性神經(jīng)、精神異常,53,.,聯(lián)合用藥,優(yōu)點： 1、機制和靶位不同藥物，可能有協(xié)同相加效應(yīng)。 2、抗真菌譜不同藥物聯(lián)合，產(chǎn)生更廣的抗菌譜。 3、減少產(chǎn)生繼發(fā)耐藥的機制。 4、減少毒性較大藥物劑量，降低藥物不良反應(yīng)發(fā) 生率。,.,54,臨床處理程序與策略,55,.,IPFI的臨床處理程序,原發(fā)性IPFI:多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療

16、）。 繼發(fā)性IPFI:多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。,56,.,IPFI的臨床處理程序,57,.,臨床診斷治療,擬診治療,靶向預(yù)防,一般預(yù)防,確診治療,IPFI防治策略,58,.,常見的IPFI,支氣管-肺念珠菌病 侵襲性肺曲霉病 肺隱球菌病 肺毛霉病 肺孢子菌肺炎,59,.,支氣管-肺念珠菌病,非白念增多，在免疫低下者中尤明顯。 非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢。 各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。 療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部

17、病灶基本吸收方能停藥。 重癥聯(lián)合用藥：氟康唑+兩性霉素B，卡泊芬凈+氟康唑 ，兩性霉素B+5-氟胞嘧啶。,60,.,常見念珠菌體外敏感性評估,S=敏感 S-DD=劑量依賴敏感 I=中介 R=耐藥,61,.,念珠菌高危因素 相應(yīng)臨床表現(xiàn) 痰培養(yǎng)白念 血培養(yǎng)白念,可以確診念珠菌肺炎并念珠菌血癥,使用廣譜抗生素 使用中心靜脈導(dǎo)管,疑診,血流感染表現(xiàn),不典型的臨床表現(xiàn)往往是念珠菌感染的典型表現(xiàn),62,.,2008美國感染性疾病學(xué)會： 侵襲性肺曲霉病的治療建議,63,.,熱病桑福德抗微生物治療指南（38版）,64,.,隱球菌病-免疫健全者,無癥狀，僅有呼吸道定植：不需治療（AII） 存在肺部隱球菌病，同

18、時存在播散的風(fēng)險、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或血清隱球菌抗原陽性：腰穿檢查?。ˋI） 僅有肺部隱球菌?。撼跏挤颠?00mg/d，臨床改善后減量至200mg/d，總療程6月（AII）；或伊曲康唑400mg/d*6月（BII） 肺部大塊型病變或?qū)λ幬镏委熌退帲菏中g(shù)切除（CIII）,65,.,隱球菌病-免疫缺陷/健全者播散性或CNS病變,兩性霉素B 0.7-1.0mg/(kgd)聯(lián)合氟胞嘧啶100mg/(kgd)治療2周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治療8-10周（A），維持治療612月 顱內(nèi)壓增高患者，若CT或磁共振成像（MRI）未發(fā)現(xiàn)明確的腦實質(zhì)占位，建議行腦脊液引流（A），亦可行反復(fù)腰椎穿刺、腰椎引流、腦室腹腔分流、臨時性側(cè)腦室造瘺及甘露醇治療（A）,66,.,肺毛霉菌病,推薦兩性霉素B脂質(zhì)體3-4mg/kg/d靜