2005年臨床醫(yī)學(xué)進(jìn)展回顧原發(fā)性肝癌

1、2005年臨床醫(yī)學(xué)進(jìn)展回顧 原發(fā)性肝癌復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所 湯釗猷 欽倫秀湯釗猷 中國工程院院士,美國外科學(xué)會名譽(yù)院士,復(fù)旦大學(xué)(中山醫(yī)院)肝癌研究所所長。曾任國際抗癌聯(lián)盟理事,中華醫(yī)學(xué)會副會長,中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會主任委員,上海醫(yī)科大學(xué)校長。曾獲國家科技進(jìn)步一、三等(2次)獎,何梁何利獎,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)獎,中國工程科技獎,上海市科技功臣獎。他最早提出“亞臨床肝癌”概念,被國際肝病權(quán)威漢斯珀波認(rèn)為是“人類對肝癌認(rèn)識與治療的巨大進(jìn)展”。 原發(fā)性肝癌(絕大部分是肝細(xì)胞癌,簡稱肝癌或HCC)是全球第三位癌癥死因,在我國更高居第二位。筆者通過回顧2005年的相關(guān)文獻(xiàn)對這一年中肝

2、癌基礎(chǔ)與臨床研究的相關(guān)進(jìn)展予以綜述。 針對肝癌病因的預(yù)防已見成效 近來,乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)合并HIV感染的發(fā)生率迅速增加,特別是在東南亞地區(qū),這也進(jìn)一步增加了肝癌的發(fā)病率。Yu等在JNCI上發(fā)表文章指出,測定HBV的病毒負(fù)荷和基因型(C型),有助于確定HBV攜帶者中的肝癌高危人群。作為代謝性綜合征一部分的非酒精性脂肪性肝炎也是肝癌的危險因素之一(發(fā)病率可達(dá)15%)。Davil在Gut雜志上報告,糖尿病可使肝癌發(fā)病危險增加23倍,是肝癌的獨(dú)立危險因素。 注射HBV疫苗可降低肝癌的發(fā)病率,使肝癌成為第一個可用疫苗預(yù)防的腫瘤。有效的抗病毒治療,減緩肝病進(jìn)展是HBV/HCV

3、感染后預(yù)防肝癌的主要措施,已發(fā)現(xiàn)干擾素可持久清除肝炎病毒,從而降低肝癌的發(fā)病率,但一旦出現(xiàn)肝硬化,抗病毒療法或長期應(yīng)用干擾素則無明顯預(yù)防作用。 早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療仍是延長肝癌病人生存期的最重要方面 復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的隨訪研究表明,至2004年底有951例肝癌病人術(shù)后生存5年以上,其中57.4%是小肝癌(5 cm)切除,小肝癌病人(2335例)切除術(shù)后10年生存率為39.5%,而大肝癌病人(2699例)僅為21.1%。 對高危人群的篩查是肝癌早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷的主要途徑。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的隨機(jī)對照試驗(RCT)表明,對高危人群每6個月監(jiān)測1次甲胎蛋白(AFP)和B超,有助于早期發(fā)現(xiàn)

4、肝癌,提高病人生存率。意大利Colombo等也認(rèn)為,篩查不僅有效而且有較高成本-效益比。Mok等在J Clin Oncol雜志上發(fā)表的一項研究中,對HBV攜帶者每6個月檢測1次AFP和超聲,如果結(jié)果異常,再實(shí)施“加強(qiáng)篩查計劃(intensive surveillance program,ISP)”,包括碘油CT,其后連續(xù)兩年每隔3個月測定AFP和超聲,然后每隔6個月再測,結(jié)果顯示,ISP可更早期發(fā)現(xiàn)小肝癌,提高早期切除率,延長病人生存時間。但Buix等總結(jié)了歐洲肝病研究學(xué)會(EASL)的意見后認(rèn)為,盡管AFP有助于確定高危病人,但作為篩查手段價值有限。 探索作為AFP輔助或用于AFP陰性肝癌診

5、斷的標(biāo)志物是一熱點(diǎn)。AFP與其他標(biāo)志物聯(lián)合可提高診斷的準(zhǔn)確性,如與-L巖藻糖苷酶(AFU)聯(lián)用,敏感性提高到88.6%,與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子合用,敏感性為95.5%,三者聯(lián)合的敏感性為100%。el-Houseini 等報告,AFP與鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)聯(lián)合診斷肝癌的準(zhǔn)確率達(dá)90.8%。Hsia等認(rèn)為,在發(fā)現(xiàn)肝癌方面,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)比AFP好,IL-6、IL-10和GPC3等有助于識別AFP低水平的病人。 EASL提出了肝癌診斷的非侵襲性EASL標(biāo)準(zhǔn),強(qiáng)調(diào)影像學(xué)檢查中肝占位動脈期強(qiáng)化在肝癌診斷中的重要作用。但Bolondi等發(fā)現(xiàn),僅61%的肝硬化結(jié)節(jié)(12 cm)符合這一診斷標(biāo)

6、準(zhǔn),需結(jié)合穿刺活檢。 肝癌治療的策略更加依靠循證醫(yī)學(xué) 一、外科根治性切除可獲得最好療效,仍為首選療法 肝癌病人根治性切除術(shù)后的5年生存率可達(dá)40%左右,小肝癌可達(dá)60%70%。局部和全身療法的進(jìn)步,使部分“不能根治”變?yōu)椤翱筛巍薄au等匯總1966-2005年間7篇研究結(jié)果后報告,8%18%的病人可獲得降期后切除,5年生存率為25%57%。周信達(dá)等報告,146例不能切除的肝癌病人,降期后切除,其5年生存率為59.2%,與小肝癌切除相似。 二、外科技術(shù)的改進(jìn)進(jìn)一步提高手術(shù)安全性,改善生存 Hasegawa等報告,解剖性切除的效果略好于非解剖性肝切除。Iwamoto等用“血管造影性亞肝段切除(

7、AS)”(即同時栓塞供應(yīng)肝癌的動脈和門脈,導(dǎo)致肝癌及其周圍肝實(shí)質(zhì)壞死,達(dá)到與外科亞肝段切除相近的效果)治療小肝癌(最大3 cm)病人,其4年生存率為78%,3年復(fù)發(fā)率不到10%。Zak等報告,采用射頻消融(RFA)輔助肝切除,可減少術(shù)中出血和術(shù)后并發(fā)癥。Wang等報告,采用冷凍處理切緣可降低局部復(fù)發(fā)和延長生存。Torzilli等認(rèn)為,術(shù)中超聲不僅有助于發(fā)現(xiàn)微小病灶,還可明確腫瘤與主要管道的關(guān)系,避免巨量肝切除。Makino認(rèn)為,術(shù)中選擇性門靜脈阻斷可提高肝癌切除術(shù)后無瘤生存。Chen等發(fā)現(xiàn),伴脾亢的肝癌病人同時行切除肝腫瘤和脾切除有助提高5年無瘤生存。Nardo等對7例肝癌累及下腔靜脈(IVC

8、)的病人進(jìn)行肝切除聯(lián)合IVC部分切除和重建,病人5年生存率為38.1%。 經(jīng)腹腔鏡肝切除已得到認(rèn)可和推廣,手輔助經(jīng)腹腔鏡肝切除可擴(kuò)大適應(yīng)證范圍,甚至可包括已有腎上腺轉(zhuǎn)移者。 三、肝移植是肝癌的可取治療手段 肝移植可同時去除腫瘤和潛在的肝臟疾病。如按Milan標(biāo)準(zhǔn),移植術(shù)后病人4年生存率可達(dá)75%。Suh等報告了312例肝癌肝移植病人,尸體供肝移植(DDLT)術(shù)后3年生存率為61.1%,活體供肝移植(LDLT)為73.2%。目前關(guān)注的問題包括: 1.病人入選標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)進(jìn)一步放寬?隨著LDLT的推廣,愈來愈多的超過Milan標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人接受肝移植。樊嘉等根據(jù)中國情況提出,可將指征擴(kuò)大至單個腫瘤9

9、 cm,或不多于3個,最大5 cm,總體直徑總和9 cm。病人術(shù)后3年生存率與Milan標(biāo)準(zhǔn)和UCSF標(biāo)準(zhǔn)無明顯區(qū)別。Ichida甚至提出,進(jìn)展期HCC病人可通過接受介入治療降期后再進(jìn)行移植。 2.肝功能Child A病人是否應(yīng)接受肝移植?由于尸體供肝來源受限,手術(shù)切除仍為首選。范上達(dá)等認(rèn)為,適于移植的Child A肝癌病人宜作肝切除,其術(shù)后生存與肝移植組相近。美國Roayaie等認(rèn)為,切除和移植各有利弊,如移植等待時間長則可選擇切除,移植可作為切除術(shù)后的補(bǔ)救。但Margarit發(fā)現(xiàn),單個早期肝癌Child A病人接受肝切除術(shù)后,其腫瘤復(fù)發(fā)率高于移植組,切除組主要為肝內(nèi)復(fù)發(fā),而移植組主要為肝外

10、復(fù)發(fā)。 3.合并肝硬化的HCC切除術(shù)后復(fù)發(fā)行肝移植是否可行?補(bǔ)救性肝移植已成為肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的重要治療手段之一,但結(jié)果不一,有學(xué)者認(rèn)為效果較差,另也有學(xué)者報告與原發(fā)性肝癌移植效果相近。法國Adam等采用回顧性方法,分析其15年間治療的358例合并肝硬化肝癌病人后發(fā)現(xiàn),肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)再移植的手術(shù)死亡率和復(fù)發(fā)率均高于首選移植者,且預(yù)后較差。此外,肝切除后再移植,降低了病人的可移植性及病人長期生存的機(jī)會。 四、微創(chuàng)治療觀念逐漸被廣泛接受 不同局部消融治療技術(shù)之間以及消融與手術(shù)切除之間的療效比較是值得關(guān)注的熱點(diǎn)。陳敏山等通過RCT研究比較了RFA和手術(shù)切除治療180例單個肝癌(5 cm)病人的療效

11、,發(fā)現(xiàn)RFA組4年總生存率(67.9%)和無瘤生存率(46.4%)均與手術(shù)切除組相似(64.0%和51.6%),但RFA的優(yōu)點(diǎn)在于微創(chuàng)。Huang等前瞻性比較了手術(shù)切除與經(jīng)皮酒精注射(PEI)治療2個以下3 cm肝癌的效果,顯示兩者的效果相似。日本學(xué)者的RCT研究顯示,RFA后4年生存率(74%)明顯優(yōu)于PEI(57%),且局部復(fù)發(fā)率低于PEI。Lin等的RCT研究同樣表明,RFA優(yōu)于PEI和經(jīng)皮醋酸注射,但并發(fā)癥也略高。 五、進(jìn)展期HCC的治療仍是挑戰(zhàn) Llovet等薈萃分析了61項RCT結(jié)果后指出,肝動脈栓塞化療(TACE)對延長部分肝癌病人的生存期略有好處,但三苯氧胺、抗性激素療法和全身

12、化療均無明顯療效。這些結(jié)論已被EASL和美國肝病研究學(xué)會(AASLD)認(rèn)可。 放療的作用得到重新評估。曾昭沖發(fā)現(xiàn),放療聯(lián)合TACE可明顯提高不能切除肝癌的療效,與單用TACE相比,病人3年生存率明顯增加(11%對24.0%對),放療對肝癌合并門脈和(或)下腔靜脈癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移等均有一定療效。質(zhì)子放射治療HCC已進(jìn)入期臨床研究,Kawashima等在J Clin Oncol雜志上發(fā)表的研究結(jié)果表明,其可有效控制腫瘤,病人2年生存率為66%。Chiba等報告,不能切除的肝癌病人接受質(zhì)子放療,其5年生存率可達(dá)23.5%。 Ota提出,聯(lián)合皮下注射干擾素和動脈內(nèi)應(yīng)用5氟尿嘧啶可作為合并門

13、脈主要分支癌栓肝癌的理想療法,可明顯延長生存,特別是型干擾素受體陽性者。陳志南的抗肝癌新藥HAb18G/CD147抗體系統(tǒng)不僅可抑制肝癌生長,也可用于移植術(shù)后抑制肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。發(fā)表在JNCI上的一項期臨床研究顯示,聯(lián)合應(yīng)用順鉑、干擾素、阿霉素(多柔比星)及氟尿嘧啶方案(PIAF)的總有效率和生存率均較單用阿霉素組好,但無統(tǒng)計學(xué)意義,且PIAF方案的毒性較大。 HCC術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的研究 一、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治 Poon等報告,HCC病人術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為70%以上,80%以上的復(fù)發(fā)發(fā)生在余肝。復(fù)發(fā)的危險因素包括血管侵犯、鏡下微轉(zhuǎn)移灶以及進(jìn)展期腫瘤等。由于復(fù)發(fā)多在余肝,積極的治療(包括再切除、局部消融、

14、TACE甚至肝移植等)有助于進(jìn)一步延長生存。周信達(dá)等報告,復(fù)發(fā)后再切除370例HCC病人,其5年生存率為60.6%。105例病人手術(shù)切除術(shù)后接受預(yù)防性肝動脈化療,其3年復(fù)發(fā)率由33%降至18%。Nakajima等認(rèn)為,術(shù)后肺轉(zhuǎn)移再行手術(shù)切除可延長病人生存期,甚至使其長期生存。Park等比較了手術(shù)切除、TACE和保守治療等治療肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移病人的效果,發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除是唯一可獲得長期生存的途徑。 在預(yù)防復(fù)發(fā)方面,131I碘化油TACE和過繼性免疫療法等生物療法有較好療效,干擾素也有一定效果。 二、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)測 復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所相繼發(fā)現(xiàn)外周血DNA中8p位點(diǎn)缺失可預(yù)測轉(zhuǎn)移,并克隆轉(zhuǎn)移抑制基因HTP

15、AP。研究證實(shí),骨橋蛋白(OPN)、CK19、熱休克蛋白27(HSP27) 可以作為HCC轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。 通過比較不同轉(zhuǎn)移潛能肝癌組織中內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)譜,Zhang等發(fā)現(xiàn),血小板衍生生長因子(PDGFR)基因表達(dá)增高與轉(zhuǎn)移潛能相關(guān),阻斷PDGFR可抑制肝癌的生長與轉(zhuǎn)移。 有學(xué)者基于對癌周肝組織基因表達(dá)譜的研究發(fā)現(xiàn),宿主癌周肝組織中炎癥及免疫反應(yīng)狀態(tài)在促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,這也驗證了顧健人等提出的“肝癌是一特征性地表現(xiàn)為特定組織或器官的全身性疾病”的觀點(diǎn)。 總之,在21世紀(jì),生物學(xué)和分子生物學(xué)將在肝癌研究和防治方面發(fā)揮重要作用。在診斷方面,分子診斷與分期正進(jìn)入臨床,如基于基因表達(dá)譜的分子診斷標(biāo)簽為肝腺瘤與高分