阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥PPT幻燈片.ppt

1、,第三章阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥,(Analgesics),1,第一節(jié) 概述,疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，為機體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種防御反應，伴有緊張、不安的主觀感覺。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。是一種主觀感受。 疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。對于診斷清楚的疼痛，也應合理用藥。,2,疼痛分類,按痛覺的發(fā)生部位 ，可分為： 軀體痛somatic pain 快痛（劇痛）定位精確、發(fā)生快短 慢痛（鈍痛）定位不精、發(fā)生慢長 內臟痛visceral p

2、ain 神經(jīng)痛neuropathic pain,3,與疼痛有關的遞質,快遞質：Glu 釋放后僅局限于突出間隙內 作用的發(fā)生和消除均很快 慢遞質：神經(jīng)肽類，如SP 釋放后擴散同時影響多個神經(jīng)元的興奮性而使疼痛信號擴散 作用緩慢、持久,4,緩解疼痛的藥物分類,廣義鎮(zhèn)痛藥： 鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥” 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 局麻藥 部分抗抑郁藥 對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）,5,鎮(zhèn)痛藥分類,鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕或緩解疼痛，對其它感覺無明顯影響，并保持意識清醒的藥物。鎮(zhèn)痛作用強，用于劇痛。 阿片受體激動藥：嗎啡、可待

3、因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮 部分激動藥：噴他佐辛、丁丙諾啡 其他鎮(zhèn)痛藥：強痛定、曲馬朵,6,鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡史,公元前 古巴比倫人已知其精神作用 4000年前 古阿拉伯醫(yī)生已用其治病 （止瀉藥） 后來由阿拉伯商人帶入東方 1803年 首次分離出mophine 1939年 人工合成哌替定 1943年 合成烯丙嗎啡,7,阿 片 受 體,阿片受體的發(fā)現(xiàn)： 1973年，提出存在阿片受體 1975年，從腦內分離出內源性配基； 1980年，人工合成許多阿片肽物質； 1993年，受體分子克隆成功； 1994年，克隆出孤兒受體ORL-R； 1995年，克隆出內源性配體孤啡肽FQ；,8,阿片受體,阿片受體在

4、腦內分布廣泛而不均勻， 主要分為 、 及 型 脊髓膠質區(qū)、中央導水管周圍灰質、丘腦內側、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍斑核、紋狀體、下丘腦均有高密度的阿片受體 孤兒阿片受體：一種新型的與阿片受體結構類似，但功能特性不同的阿片樣受體，與經(jīng)典阿片受體的各種配體結合能力均很弱,9,阿 片 受 體,阿片受體的分布： 脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質 與疼痛有關 邊緣系統(tǒng)、藍斑核與情緒及精神活動有關 中腦蓋前核與縮瞳有關； 孤束核與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關() 腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核胃腸活動,10,阿片受體分型：、 、 ,受體 作用 內源性配基 代表藥物 脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制 -內啡

5、肽 嗎啡、 哌替啶 心率減慢、欣快感、依賴性 脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳 強啡肽 噴他佐新 輕度呼吸抑制 丁丙諾啡 調控受體活性 亮啡肽 ？ 煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、 ？ 噴他佐辛 興奮、呼吸和心率增快、 血壓升高,11,阿 片 受 體 命 名,1996年國際藥理學聯(lián)合會（IUPHAR）提出，受體按其內源性配基命名，并按通過克隆化和氨基酸序列證實其存在的時間順序用數(shù)字角碼表示。 IUPHAR命名 藥理學命名 分子生物學命名 內源性配基 OP1 DOR 腦啡肽 OP2 KOR 強啡肽 OP3 MOR -內啡肽,12,內源性阿片肽,內源性阿片肽：作用與阿片生物堿相似的肽類 主要有：腦啡肽、-內啡肽、強

6、啡肽、亮啡肽、內嗎啡肽 在腦內分布與阿片受體一致，與阿片受體結合產(chǎn)生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。 各種內阿片肽對不同類型的阿片受體親和力不同,13,內源性阿片肽,亮啡肽 受體內源性配體 強啡肽受體內源性配體 內嗎啡肽受體內源性配體 受體內源性配體未明確 孤啡肽（OFQ）孤兒阿片受體內源性配體， OFQ與經(jīng)典阿片受體無高親和力,14,阿片受體功能,在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，內阿片肽可能作為神經(jīng)遞質、神經(jīng)調質或神經(jīng)激素 內阿片肽+阿片受體內源性痛覺調制系統(tǒng)； 調節(jié)心血管、胃腸、免役、內分泌功能。 受體激動藥鎮(zhèn)痛最強 受體與內臟化學刺激疼痛有關；參與嗎啡依賴 受體參與嗎啡的鎮(zhèn)痛 受體激動幻覺、煩躁,15

7、,阿片受體功能,OFQ痛覺調制有雙重作用 在腦內痛覺過敏、異常疼痛 在脊髓鎮(zhèn)痛；參與嗎啡和電針耐受 OFQ功能：參與痛覺調制、學習記憶、運動調控,16,作用機制,阿片類藥物的作用機制：通過與不同部位的阿片受體結合，模擬內阿片肽發(fā)揮作用。 腦啡肽通過抑制脊髓感覺神經(jīng)末梢釋放P物質干擾痛覺沖動傳入中樞 疼痛時，外周感覺神經(jīng)的阿片受體上調，內源性阿片肽可由免疫細胞釋放，產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛。,17,作 用 機 制,阿片類作用于阿片受體膜電位超極化神經(jīng)末梢的遞質（P物質、Ach、NA、DA等）釋放減少阻斷神經(jīng)沖動的傳遞產(chǎn)生各種效應 阿片類作用于CNS阿片受體，抑制P物質的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。,18,中樞,痛覺

8、傳導及阿片類的鎮(zhèn)痛作用,脊髓接受神經(jīng)元,脊髓后根痛覺傳入神經(jīng)元,脊髓中間神經(jīng)元,P物質,腦啡肽,19,【作用機制】,20,第二節(jié) 阿片受體激動藥,指主要作用于受體的激動藥，典型代表嗎啡，臨床麻醉應用最廣泛的芬太尼及其衍生物。麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要指此類。 特點： 鎮(zhèn)痛作用強大， 反復應用易成癮， 呼吸抑制。 需按麻醉藥物管理條例嚴加管理。,21,阿片,阿片源于希臘文opium-意為“漿汁”， 指罌粟果實漿汁的干燥物，內含20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應用價值。 成份： 菲類: 嗎啡（10%）-鎮(zhèn)痛 異喹啉類:罌粟堿-平滑肌解痙,22,圖片,23,嗎 啡morphine,24,嗎

9、啡 morphine,是阿片中的主要生物堿， 基本骨架：氫化菲核,25,體內過程,口服首過消除明顯；皮下、肌內注射吸收較好。 脂溶性低，少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。 血漿蛋白結合率低（約35%） 主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3.5h 可通過胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌,26,藥 理 作 用,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 平滑肌 心血管系統(tǒng),27,中樞神經(jīng)系統(tǒng),(1)鎮(zhèn)痛：對各種軀體內臟疼痛均有效 對持續(xù)性鈍痛的效果大于間斷性銳痛。 對組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果大于神經(jīng)性疼痛。 椎管內給藥產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無意識消失，對視聽覺無影響。 該作用與激動丘腦內側、腦室、導水管周圍灰質及

10、脊髓膠質區(qū)的阿片受體有關。,28,（2）鎮(zhèn)靜、致欣快作用,有明顯鎮(zhèn)靜作用，能消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應 提高患者對疼痛的耐受力 安靜環(huán)境下易誘導入睡，但易被喚醒 部分病人可出現(xiàn)欣快癥（euphoria） （此作用與病人所處的狀態(tài)有關） ,29,（3）呼吸抑制,降低呼吸中樞對 CO2的敏感性 抑制腦橋呼吸調整中樞 劑量依賴性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少 抑制呼吸時，不伴隨對血管運動中樞的抑制 呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因 呼吸抑制為嗎啡激動延腦呼吸中樞的2阿片受體所致 大劑量收縮支氣管.,30,（4）鎮(zhèn)咳作用,鎮(zhèn)咳作用強，對各種劇咳均有效；易成癮； 與激動延腦孤束核阿片受體有關。,31,（

11、5）其他中樞作用,縮瞳作用：激動中腦蓋前核阿片受體， 使動眼神經(jīng)興奮，引起瞳孔縮小。 針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一.,32,（5）其他中樞作用,催吐作用：興奮延腦催吐化學感受區(qū)（CTZ），引起惡心、嘔吐。 抑制下丘腦釋GnRH,CRF,降低血漿ACTH,LH,FSH等的濃度 促進垂體后葉釋放抗利尿激素。 抑制脊髓多突觸傳導，但興奮單突觸傳導，因而脊髓反射，肌張力可增強。,GnRH促性腺激素釋放激素,CRF促腎上腺皮質激素釋放因子 ACTH促腎上腺皮質激素,LH黃體生成素,FSH卵泡刺激素,33,平滑肌,止瀉致便秘 明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進性蠕動 回盲瓣及肛門括約肌張力提高； 消化液

12、分泌減少； 中樞抑制，便意遲鈍。 使奧狄氏括約肌收縮，膽囊內壓力升高，引起膽絞痛(阿托品可拮抗) 提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。 增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘。 對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程。,34,心血管系統(tǒng),擴張阻力血管及容量血管 機制：促進組胺釋放；作用于孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低， 常用劑量對心率、心律、心肌收縮力無影響。 大劑量可致心率減慢、體位性低血壓。 Morphine能模擬缺血預適應(IPC)保護缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數(shù)目 （ K+激活） 抑制呼吸，CO2潴留，可產(chǎn)生繼發(fā)性腦血管擴張，引起顱內壓增高。,35,臨床應用,1. 鎮(zhèn)痛：對各種

13、疼痛均有效 用于其它鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴重創(chuàng)傷、燒傷等； 血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛 鎮(zhèn)痛作用 鎮(zhèn)靜作用 擴張血管作用 內臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三級止痛的原則） 椎管內鎮(zhèn)痛。,36,2 .心源性哮喘,左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強心苷、氨茶堿及吸氧的同時，靜注嗎啡。 機制： 擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷； 鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負荷； 降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難。 * 伴休克、昏迷、痰液過多、嚴重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用。,37,3 .止瀉：,用于各型腹瀉以減輕癥狀。 * 常用阿片酊、復方樟腦酊； * 對

14、細菌性痢疾，應合用抗生素。 4. 麻醉前給藥、復合麻醉用藥。 緩解疼痛和焦慮情緒 大劑量嗎啡靜脈輸注曾一度用于復合全麻以施行心臟手術。近年來已被芬太尼及其衍生物取代。,38,不 良 反 應,1.一般不良反應：是其主要作用的延伸 惡心，嘔吐，眩暈； 嗜睡，偶見煩躁不安； 便秘； 排尿困難，尿潴留； 膽絞痛； 呼吸抑制，顱內壓升高； 體位性低血壓。,39,2.耐受性、成癮性,連續(xù)應用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。 戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。 甚至造成社會危害。 停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴重

15、，5天大部分癥狀消失。,40,2.耐受性、成癮性,耐受性、成癮性與內源性阿片肽生成與釋放減少有關（負反饋機制）。 戒斷癥狀可能也與藍斑核NA能神經(jīng)元活動增強有關。可樂定拮抗 脫癮治療： 脫毒（替代療法）美沙酮 康復 回歸社會,41,3.急性中毒：,用量過大引起。 中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側對稱，嚴重缺氧時擴大）；血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降 呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。 搶救措施： 納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡酮無效則morphine中毒診斷可疑。 對癥治療：給氧、人工呼吸、補液,42,六、禁忌癥,新生兒、嬰兒； 禁用于

16、孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程。 禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮 顱腦外傷、顱內壓增高者禁用。(腦血管擴張) 肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應盲目止痛。膽絞痛者不能單獨使用。,43,人工合成鎮(zhèn)痛藥,哌替啶（度冷丁 pethidine, dolantin ） 芬太尼 fentanyl 美沙酮 二氫埃托啡,44,哌替啶 Pethidine, dolantin,1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng): 與嗎啡相似，作用于CNS 的阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/10，持續(xù)時間僅 24 小時。少數(shù)患者有欣快感。 成癮性較嗎啡慢而輕；

17、呼吸抑制作用較弱；易致眩暈、惡心、嘔吐；對咳嗽中樞抑制較輕；有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用。,45,藥理作用,2. 平滑肌 中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進性蠕動，因持續(xù)時間短不易引起便秘也無止瀉作用。較少引起尿潴留。 可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱。 大劑量時可收縮支氣管平滑肌。治療量無效 不對抗催產(chǎn)素對子宮平滑肌的興奮作用，故不延長產(chǎn)程。 3.心血管系統(tǒng) 擴張血管，引起體位性低血壓； 抑制呼吸，導致 CO2 蓄積，腦血管擴張，顱內壓升高。,46,二、臨床應用,1. 鎮(zhèn)痛： 用于各種劇痛， 對內臟絞痛應合用解痙藥阿托品等。 因哌替啶能通過胎盤，且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏

18、感； 故產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2 4 小時內不宜使用.,47,臨床應用,2. 心源性哮喘：（可替代嗎啡） 擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷； 消除恐懼不安情緒，減輕心臟負荷； 降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難。 3. 麻醉前給藥、靜脈復合全麻及人工冬眠： 哌替啶的鎮(zhèn)靜作用可消除患者術前的緊張、恐懼情緒，并減少麻醉藥用量。 哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑。,48,三、不良反應,1 一般不良反應： 眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，呼吸抑制，心悸。 無便秘和尿潴留； 不縮瞳；反出現(xiàn)瞳孔散大、口干、心動過速等阿托品樣表現(xiàn)。 2 特殊不良反應： 久用可成癮和依賴，偶致震顫、肌肉痙攣、反射亢進及驚厥

19、。中毒出現(xiàn)的興奮癥狀納洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥類解除。 禁忌癥同嗎啡.,49,芬太尼及其衍生物,芬太尼 fentanyl 舒芬太尼 sufentanyl 阿芬太尼 alfentanyl 瑞芬太尼 remifentanyl 被譽為21世紀的阿片類藥,50,體 內 過 程,51,芬太尼,脂溶性高，易通過血腦屏障，然后進行再分布（尤其肌肉、脂肪組織） 注藥2090min后，Ct出現(xiàn)“第二較低峰值”，與藥物從周邊室轉移到血漿有關由胃壁、肺釋放入循環(huán)中。 單次注射作用時間短暫（再分布），但消除半衰期較長4.2h。 肝內轉化為主，代謝產(chǎn)物無活性。,52,舒芬太尼,與芬太尼相比,鎮(zhèn)痛作用強； 脂溶

20、性是fentanyl的2倍，易透過血腦屏障，蛋白結合率高，但分布容積小。 T1/2短，但鎮(zhèn)痛強、作用時間長； 原因： *與阿片受體親和力強； *代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼也有藥理活性 (相當與芬太尼)。,53,阿芬太尼,“超短效鎮(zhèn)痛藥” 與芬太尼相比：脂溶性低，蛋白結合率高，分布容積1/4，T1/2=1/31/2。 脂溶性低，但起效快原因：pKa6.8低于生理PH，在PH7.4時，85呈非解離狀態(tài)，易與透過血腦屏障，故起效迅速。,54,瑞芬太尼,可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解。清除率不依賴肝腎功能。 靜脈輸注即時半衰期始終在4min以內。,55,藥 理 作 用,鎮(zhèn)痛作用：（以芬太尼為1） 衍生

21、物 鎮(zhèn)痛強度 效價比值 持續(xù)時間 芬 太 尼 1 1 1（30min） 阿芬太尼 1/4 1/15-30 1/3(超短效) 舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼 1,56,藥理作用,呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸頻率減慢；但持續(xù)時間各不相同。 心血管抑制輕：突出優(yōu)點 心肌收縮力()；BP()； 芬太尼、舒芬太尼引起心動過緩，可用阿托品對抗； 小劑量芬太尼、舒芬太尼可減弱氣管插管引起的高血壓反應；與孤束核及第、對腦神經(jīng)阿片受體結合,抑制來自咽喉部的刺激。 可引起惡心、嘔吐；無組胺釋放作用。,57,臨 床 應 用,對心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術麻醉中的應用。 芬太尼是當前臨床麻醉中最常用

22、的麻醉性鎮(zhèn)痛藥 瑞芬太尼是超短效鎮(zhèn)痛藥，長時間滴注消除半衰期不延長21世紀的阿片類藥,58,臨 床 應 用,復合全麻的組成部分。 型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(NLA):芬太尼+氟哌利多氟芬合劑 心血管手術麻醉；安全性好 舒芬太尼鎮(zhèn)痛最強，復合全麻效果更佳，心血管狀態(tài)更穩(wěn)定 阿芬太尼短效，很少蓄積，適于靜脈滴注； 瑞芬太尼消除迅速；更適于靜脈滴注； 缺點：術后無鎮(zhèn)痛作用。,59,不 良 反 應,芬太尼、舒芬太尼 可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影響通氣 肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。 反復注射出現(xiàn)延遲性抑制。 依賴性。,60,第三節(jié) 阿片受體激動-阻斷藥,噴他佐辛pentazocine(鎮(zhèn)痛新) 阿片受體的部分激

23、動藥，可激動、受體，但拮抗受體。 鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對平滑肌興奮作用較morphine弱， 心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平加快心率、升高血壓，不用于心絞痛。 可減弱morphine 的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。能促進嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生。 用于慢性中度疼痛和麻醉前給藥。,61,阿片受體激動-阻斷藥,丁丙諾啡 鎮(zhèn)痛作用哌替啶、嗎啡 其效慢，持續(xù)時間長，成癮性輕 用于中度至重度疼痛各種術后疼痛、癌性疼痛、燒傷、肢體痛、心絞痛 用于戒毒 少用于麻醉 依賴性小，長期使用也能產(chǎn)生耐受與成癮，戒斷癥狀輕,62,阿片受體激動-阻斷藥,布托啡諾 作用類似于噴他佐辛，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡37倍，噴他佐辛20倍 用于中至重度疼痛及麻醉前給藥 使心臟興奮，不用于心梗鎮(zhèn)痛 納布啡 鎮(zhèn)痛作用稍弱于嗎啡，依賴性小，不增加心臟負荷，可用于心梗和心絞痛止痛 用于中至重度疼痛,63,第四節(jié) 阿片受體阻斷藥,納洛酮（n