腫瘤惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展PPT參考課件

1、腫瘤惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展,范艷蘭 福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,1,簡(jiǎn)介,惡病質(zhì)（cachexia）一詞來(lái)源于希臘語(yǔ)的“kakos”和“hexis”，字面意思是“惡劣的狀況”。它可見(jiàn)于多種疾病，包括腫瘤、 AIDS、嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)后、吸收不良及嚴(yán)重的敗血癥等，其中以腫瘤伴發(fā)的惡病質(zhì)最為常見(jiàn)，稱為腫瘤惡病質(zhì) 腫瘤惡病質(zhì)是宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子、體循環(huán)中腫瘤產(chǎn)生的分解代謝因子,及體內(nèi)各種因子平衡失調(diào)、攝食減少等因素引起一種全身炎癥反應(yīng) 表現(xiàn)為短期內(nèi)體質(zhì)量下降、營(yíng)養(yǎng)不良、厭食、乏力、疲勞、衰竭、脂肪和肌肉群進(jìn)行性消耗和臟器功能損害,Fearon K, Arends J, Baracos V.

2、Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,2,2020/8/25,發(fā)病機(jī)制,3,2020/8/25,1. 厭食,Nicolini A1, Ferrari P et al. Malnutrition, anorexia and cachexia in cancer patients: A mini-review on pathogenesis and treatment. Biomed Pharmacother. 20

3、13 Oct;67(8):807-17,4,2020/8/25,2.1 炎癥反應(yīng)IL-1,Laviano A, Meguid MM, et al. Cracking the riddle of cancer anorexia. Nutrition 1996; 706-710 Picton SV. Aspects of altered metabolism in children with cancer. Int J Cancer; 11: 62-64 Albrecht JT, Canada TW. Cachexia and anorexia in malignancy. Hematol Onc

4、ol 1996; 10: 791-80,5,2020/8/25,2.2 炎癥反應(yīng)IL-6,腫瘤動(dòng)物血中可測(cè)出IL-6,其濃度與腫瘤負(fù)荷相關(guān) 注射IL-6激活骨骼肌降解,顯示IL-6有直接提高蛋白降解的作用 54.15% 胰腺癌患者IL-6表達(dá)升高,并與疾病的進(jìn)展相關(guān),Mihara M, Hashizume M et al. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond) 2012; 122: 143-159 Fearon KC, Barber

5、 MD, et al. Pancreatic cancer as a model: inflammatory mediators, acute-phase response, and cancer cachexia. World J Surg 1999; 23:584-588,6,2020/8/25,2.3 炎癥反應(yīng)TNF-,血漿TNF-濃度隨著體質(zhì)量下降而顯著上升, 隨著腫瘤生長(zhǎng), TNF-也隨之升高 短期靜脈輸入TNF-所引起的表現(xiàn)與惡病質(zhì)相似,Torelli GF, et al. human soluble TNF receptor in anorectic rats. Am J Phy

6、siol 1999; R850-R855 Tijerina AJ. The biochemical basis of metabolism in cancer cachexia. Dimens Crit 2004; 23,7,2020/8/25,3.1. 糖代謝的變化無(wú)效耗能增加（乳酸循環(huán)）,缺氧：代謝生成 的乳酸被運(yùn)送至肝內(nèi)重新合成葡萄糖，葡萄糖再分解為乳酸，消耗4個(gè)ATP 正常情況下乳酸循環(huán)僅占葡萄糖轉(zhuǎn)化的20%，惡病質(zhì)病人中增加至50 %,Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular b

7、asis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,8,2020/8/25,3.1. 糖代謝的變化解耦聯(lián)蛋白,腫瘤組織中解耦聯(lián)蛋白（UCP）表達(dá)增加： 骨骼肌（UCP2、UCP3）、棕色脂肪組織（UCP1） UCP使氧化呼吸和ADP磷酸化脫耦聯(lián)，減少ATP 生成，使氧化磷酸化進(jìn)入空轉(zhuǎn)狀態(tài),Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,9,2020/8/25,3.

8、2 蛋白質(zhì)代謝的變化泛素蛋白酶體途徑（UPP）,UPP降解肌纖維和可溶性蛋白，是惡病質(zhì)骨骼肌萎縮的重要途徑 活化的泛素經(jīng)泛素結(jié)合酶?jìng)鬟f給泛素蛋白連接酶（E3），E3能促使泛素分子相繼連接到靶蛋白上，作為底物降解的靶向性信號(hào)，26S蛋白酶體進(jìn)而識(shí)別泛素化的蛋白并將其降解,Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,10,2020/8/25,3.3 蛋白質(zhì)代謝的變化自噬信號(hào)通路（ALP）,小鼠肌肉細(xì)胞用

9、結(jié)腸癌細(xì)胞培養(yǎng)基處理后，自噬活性明顯提高 食管癌患者，ALP 活性明顯升高 自噬過(guò)程的中心因子是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和自噬相關(guān)蛋白（Atg）,Glass, D. J. Signaling pathways perturbing muscle mass. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2010,13, 225229,11,2020/8/25,4. 脂肪代謝的變化,Argils, J. M., Lpez-Soriano, et al. Cross-talk between skeletal muscle and adipose tissue:

10、 a link with obesity? Med. Res. Rev. 2005,25, 4965,12,2020/8/25,4. 脂肪代謝的變化,Argils, J. M., Lpez-Soriano, et al. Cross-talk between skeletal muscle and adipose tissue: a link with obesity? Med. Res. Rev. 2005,25, 4965,13,2020/8/25,危害,Aoyagi T, Terracina KP, et al.Cancer cachexia, mechanism and treatme

11、nt. Gastrointest 2015 17-29. Andreyev HJ et al. Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer. 1998 Mar;34(4):503-9.,14,2020/8/25,診斷與分期,2011年在Lancet Oncol 上發(fā)表了歐洲八 國(guó)專(zhuān)家聯(lián)合推出的關(guān)于癌癥惡病質(zhì)診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際共識(shí) 癌性惡病質(zhì)是一種多因素綜合征，其臨床特征為不能被

12、常規(guī)的營(yíng)養(yǎng)支持治療而完全逆轉(zhuǎn)，對(duì)營(yíng)養(yǎng)支持部分敏感或不敏感，并伴有進(jìn)行性發(fā)展的骨骼肌量減少（包括或不包括脂肪量減少），進(jìn)而出現(xiàn)功能性障礙，,Fearon K, Strasser F et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95.,15,2020/8/25,診斷與分期,歐洲共識(shí)，將惡病質(zhì)診斷分為三期,Fearon K, Strasser F et al. Definition and classifica

13、tion of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95.,16,2020/8/25,防治,17,2020/8/25,1. 營(yíng)養(yǎng)支持,18,2020/8/25,1. 營(yíng)養(yǎng)支持,改善代謝狀態(tài)，提高機(jī)體免疫力和生活質(zhì)量，維護(hù)機(jī)體各臟器的生理機(jī)能，提高化療等藥物生物利用度 化療或干細(xì)胞移植期間，不推薦常規(guī)給予營(yíng)養(yǎng)支持,Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options i

14、n cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,19,2020/8/25,1. 營(yíng)養(yǎng)支持,中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑適合腸外營(yíng)養(yǎng)的患者，尤其合并肝功能障礙時(shí) -3脂肪酸強(qiáng)化的經(jīng)口營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑（ONS）可以幫助腫瘤患者穩(wěn)定體重 腸內(nèi)免疫調(diào)節(jié)配方（含有谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和-3不飽和脂肪酸等）降低化療所致粘膜炎和腹瀉發(fā)生率，減輕毒副反應(yīng) 當(dāng)化療患者發(fā)生嚴(yán)重感染等重度應(yīng)激情況時(shí)，免疫調(diào)節(jié)配方的應(yīng)用參照危重病相關(guān)指南,Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms an

15、d treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,20,2020/8/25,2. 食欲刺激,甲地孕酮（ Megace ） 通過(guò)刺激神經(jīng)肽Y、抑制細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF的活性刺激食欲,成為惡病質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥 療效呈劑量依賴性，最佳劑量為800mg/d,能增加晚期腫瘤患者的食欲及進(jìn)食量，并增加體重，改善營(yíng)養(yǎng)指標(biāo),胃饑餓素（Ghrelin） Ghrelin是生長(zhǎng)激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，在胃中分泌 通過(guò)促進(jìn)飲食及調(diào)控能量平衡等方式對(duì)體重進(jìn)行長(zhǎng)期調(diào)控 臨床實(shí)驗(yàn)表明，胃饑餓素

16、可以提高瘦體重、總體重和手握力,Rowland KM, et al. megestrol acetate in small-cell lung cancer: J Clin Oncol 1996; 14: 135-141 Ruiz Garcia V, et al. Megestrol acetate for treatment of anorexia- cachexia syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2013; 3:CD004310 Karapanagiotou EM et al. Increased serum levels of ghrelin.

17、 Lung Cancer 2009; 66: 393-398,21,2020/8/25,3. 止吐藥,屈大麻酚是一種來(lái)自印度大麻的止吐藥，能夠提高食欲和情緒。雖然其在艾滋病相關(guān)體重下降患者中的增進(jìn)食欲作用是肯定的，但其藥代動(dòng)力學(xué)還沒(méi)有深入研究 在劑量控制及幻覺(jué)、抑郁等不良反應(yīng)方面控制的不足，限制了屈大麻酚在癌性惡病質(zhì)方面的應(yīng)用，比較適于在姑息護(hù)理的患者中做為一種輔助治療,Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: research and management. CA Cancer J Clin 2002; 52: 72-91 Gorter RW. C

18、ancer cachexia and cannabinoids. Forsch Komplementarmed 1999; 6 3: 21-22,22,2020/8/25,4. 沙立度胺,在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的單核細(xì)胞反應(yīng)中能通過(guò)抑制細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)而減少TNF-和促炎癥因子的生成 在晚期腫瘤患者中，能明顯抑制體重下降和瘦組織群的消耗、改善失眠，抑制惡心，增加食欲，明顯減緩體重下降、耐受性好,Gordon JN, Goggin PM. Thalidomide and its derivatives: emerging from the wilderness. Postgrad Med J 2003; 79: 127-132 Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, Duncan HD, Johns T, Goggin PM. Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled trial. Gut 2005; 54: 540-545,23,2020/8/25,5. 二十