特發(fā)性肺間質纖維化.ppt

1、特發(fā)性肺纖維化（IPF）和彌漫性 間質性肺?。↖LD）的診斷治療,華西醫(yī)院呼吸科 任治秀,內 容,一、肺間質疾病概述 二、發(fā)病機制 三、間質性肺疾病診斷要素 四、特發(fā)性肺間質纖維化的特征 五、新的治療手段,概 述,肺間質性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是一組累及肺間質、肺泡和（或）細支氣管的肺部彌漫性疾??；通常亦稱作彌漫性實質性肺疾?。╠iffuse parenchymal lung diseaseDPLD ） ILD并不是一種單獨的疾病，它包括200多個病種，表現為漸進性勞力性氣促，限制性通氣功能障礙，伴彌散功能（DLCO）降低，低氧血癥和影像學上的雙肺

2、彌漫性病變。,病情緩慢進展,逐漸喪失肺泡毛細血管功能單位，最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺。導致呼吸功能衰竭死亡。,內 容,一、肺間質疾病概述 二、發(fā)病機制 三、間質性肺疾病診斷要素 四、特發(fā)性肺間質纖維化的特征 五、新的治療手段,如何最終導致肺纖維化的機制尚未完全闡明，但都有其共同的規(guī)律：即肺間質、肺泡、肺小血管或未稍氣道都存在不同程度的炎癥，在炎癥損傷和修復過程中導致肺纖維化的形成,根據免疫效應細胞的比例不同，可將ILD的肺間質和肺泡炎癥分為兩種類型,(1) 中性粒細胞型肺泡炎 中性粒細胞增多，巨噬細胞比例降低。 有特發(fā)性肺纖維化，家庭性肺纖維化，膠原血管 性疾病伴肺間質纖維化、石棉肺等。

3、 (2) 淋巴細胞型肺泡炎 淋巴細胞增多，巨噬細胞減少 有結節(jié)病，過敏性肺炎和鈹肺等。,炎癥細胞、免疫細胞、肺泡上皮細胞和成纖維細胞及其分泌物的介質和細胞因子，在引起肺間質纖維化的發(fā)病上起重要作用 活化肺泡巨噬細胞釋放的中性粒細胞趨化因子，多種旦白酶，肺泡巨噬細胞源性生長因子：ILI，IL8及粘附因子等,活化T淋巴細胞分泌單核細胞趨化因子，巨噬細胞移動抑制因子，IL2 中性粒細胞分泌膠原酶，彈性蛋白酶和氧自由基； 損傷的肺泡上皮細胞分泌腫瘤壞死因子a（TNF-a），轉化生長因子(TGF-)和IL-8等，均參與肺組織損傷和隨后的修復過程。,某些以炎癥改變?yōu)橹鞯腎LD，如果能夠在早期炎癥階段去除致

4、病因素或得到有效的治療，其病變可以逆轉。 如果炎癥持續(xù)，將導致肺結構破壞和纖維組織增生，最終形成不可逆的肺纖維化和蜂窩肺的改變,內 容,一、肺間質疾病概述 二、發(fā)病機制 三、間質性肺疾病診斷要素 四、特發(fā)性肺間質纖維化的特征 五、新的治療手段,祥細的職業(yè)接觸史、用藥史、發(fā)病經過，伴隨癥狀，既往病史和治療經過等 基于疾病本身的特征和排除了其它疾病診斷。 有效檢查：臨床、X-ray/HRCT，實驗室檢查、肺活檢。,(1) 明確診斷,觀察治療藥物是否有效； 有效檢查、臨床、實驗室檢查、HRCT、支氣管肺泡灌洗、肺活檢,（2）評估疾病狀態(tài),明確需要哪種治療手段 有效檢查：臨床、肺功能、X- ray/H

5、RCT,（3）評估疾病嚴重性和病變范圍,詳細的流程圖是唯一保證 有效檢查、胸部X-ray/HRCT、肺功能實驗室檢查,（4）隨訪標準化,傳統(tǒng)的抗炎治療,內 容,一、肺間質疾病概述 二、發(fā)病機制 三、間質性肺疾病診斷要素 四、特發(fā)性肺間質纖維化的特征 五、新的治療手段,年齡：50-75years 男性/女性 比例：7/3 病因：不明 患病率：13-20/105，有增加趨勢,干咳 用力后呼吸困難 杵狀指 肺底部濕羅音,臨床表現,受限：VC-60% 彌散能力40% 用力后氧分壓下降,肺功能,肺基底部蜂窩樣變 不均勻的網狀細胞纖維化 特征性的毛玻璃樣變,胸部X片，高清晰CT（HRCT）,非永久性的不均

6、勻的間質纖維化 成纖維細胞增生聚集 輕微的炎癥改變,組織學,以白細胞侵潤為特征的肺泡炎,支氣管肺泡灌洗液,IPF患者體內的氧化和抗氧化平衡 N乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用,NAC,ATS/ERS推薦的IPF治療方案,潑尼松（或同類藥物） -0.5mg/kg/d(=32mg潑尼松龍/d)for 4周 -隨后0.25mg/kg/d（=16mg潑尼松龍/d）8周 -隨后0.125mg/kg/d（8mg潑尼松龍/d）for 2040周,立即開始治療,硫唑嘌呤：2-3mg/kg/d（max,150mg） 開始劑量為25-50mg增加至25mg/7-14天 環(huán)磷酰胺：2mg/kg/d（max,150

7、mg） 開始劑量25- 50mg，增加至25mg/7-14天,同時服用藥物,治療時間最少18個月，每隔6個月進行隨訪，如有下列情況不采取該治療方案或在治療6、12或18月后終止 治療引起的并發(fā)癥危害 大于 治療所帶給患者的利益,間質性肺疾病的對癥治療,吸氧：運動時 預防和治療肺部感染 -疫苗接種 -預防卡氏肺囊蟲肺炎等 防治藥物性疾病 -類固醇、糖尿病、肌病、骨質疏松癥等 -硫唑嘌呤:血液系統(tǒng)和肝臟毒性損害等 -環(huán)磷酰胺，卡氏肺囊蟲肺炎、膀胱腫瘤等 肺康復治療：勞動能力喪失患者,新的治療手段、特別針對IPF患者,抗纖維化制劑或免疫調節(jié)劑 -干擾素（lmukine） - 吡啡尼酮 -秋水仙堿 -

8、細胞因子結抗劑 - 抗凝劑 -抗氧化劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC） -免疫調節(jié)治療 -基因治療等 -,-干擾素在TPF治療中的研究 -前期的初步研究：IFN-顯著提高了Pa02 改善FVC和DLco -一項探索性的分析提示，對于用力肺活量（FvC）預計值或一氧化碳彌散量（DLco)預計值的 的患者. -用IFN-1b 治療后可明顯提高生成率， -但對疾病的進展無明顯改善 -IFN-1b具有很好的耐受性（流感樣癥狀） -治療費用昂貴,發(fā)表于2005年胸科雜志的薈萃分析（Bajwaefal）:3個月臨時床研究顯示IFN-1b降低了死亡率,-秋水仙堿,是一種抗纖維化制劑,可抑制巨噬細胞原性生長因子和

9、纖維連接素釋放,抑制膠原形成,調節(jié)細胞外基質. 效果與激素相似,副作用較輕. 常用劑量:0.6mg/d,耐受性良好,可長期服用,吡啡尼酮在IPF治療中的研究 是一種小分子非肽類合成物質，屬于獨立的藥理學分類；具有抗纖維化特性，抑制組織生長,吡啡尼酮在體外試驗中能減少與纖維化有關介質基因的表達，如轉移生長因子（TGF-）和血小板衍生因子（PDG），從而抑制纖維化 在體外試驗中發(fā)現其能抑制TGF-所引起的膠原合成，減少細胞外基汁的產生，阻斷PDGF的促有絲分裂作用，抑制成纖維細胞的增生次要觀察指標顯示陽性結果（%sat during 6-min walking test），改善了Vc和急性加重P=

10、0.03) 研究：-A Zuma AJRCCM2604：randomised(n=107)：陽性，主要終點指標（%sat during 6-min walking test）,副作用：胃腸功能紊亂，嘔吐和tesensitivity皮疹、疲苔,細胞因子拮抗劑,細胞因子網絡紊亂是肺纖維化形成得關鍵因素,通過干預在IPF發(fā)病關鍵的細胞因子治療IPF,被認為是一種很有希望的治療方法 拮抗TGF-作用的制劑:TGF-單克隆抗體,目前已進入期臨床試驗. 腫瘤壞死因子-(TNF-)拮抗劑(依那西普)的期臨床試驗已完成,結果顯示對于治療的觀察終點(肺功能指標)并無顯著改善,但似乎可以延長疾病進入急性期的時間.

11、 血小板衍生物因子(PDGF)受體抑制劑(甲磺酸伊馬替尼)可以抑制PDGF前體轉化為活性物質,其期臨床試驗正在進行,抗凝血劑在IPF中的應用研究,(Kubo ef al;chest 2005),前瞻性研究從042001到042004 血漿D一二聚體水平與IPF急性加重導致的死 亡率相關。 抗血凝（華法林）治療提高了IPF患者的生存率,目前尚缺乏多中心、大樣本、雙盲、隨機實驗以證實抗凝劑的作用及作用機制,N-乙酰胱胺(NAC)-抗氧化劑： IFIGENIA-試驗：目的和試驗統(tǒng)計 目的是觀察對于IPF患者的療效： 大劑量N-乙酰半胱氨酸（NAC） （1800mg/d） 加用 強的松（0.5mg/k

12、g/d逐漸減量） 加用 硫唑嘌呤（2mg/kg/d）,對于肺功能改善有較好的治療效果（主要終點指標：Vc and DLco）與對照組相比： - 安慰劑加用 - 強的松加用 - 硫唑嘌呤 （ATS/ERS推薦的標準方案 International Conse SUS 2000） 該研究在歐洲6個國家進行采用雙盲，安慰劑對照平行設計,IFIGENIA試驗結論,與對照組相比，NAC延緩了IPF患者Vc下降達9%和DLco下降達24%（主要終點指標），這些差別與樣本量計算有關,正如從文獻中得知，這些數據顯示了臨床相關性（Latsi/Collard/Flagerty AJRCCM 2003）即VC下降1

13、0%和DLco下降15%可增加IPF患者死亡風險,- NAC抑制硫唑嘌呤引起的骨髓毒性損害，具有統(tǒng)計學意義，ficant(P=0.031) - NAC花費低 50/周（260/year），按比利時計算 Demedts ef al N eugl J med 2005,免疫調節(jié)治療 Th2/Th1細胞因子的失衡是IPF發(fā)病的一個重要機制，逆轉這種Th2/Th1失衡狀態(tài)，增加Th1細胞因子，拮抗Th2細胞因子，可能對IPF患者具有治療作用 IFN1b，IL4和IL13已被作為新的藥物靶點，其中IFN-r1b目前已進入期臨床試驗階段,基因治療 Smad7是一種TGF-拮抗劑,研究表明Smad7基因可以抑制博來霉素引起的肺纖維化,體外試驗已經證實了利用反義技術控制TNF-、TGF-高表達的可行性并取得了令人滿意的結果. 因此,基因治療肺纖維化具有理論及實際意義,肺移植,肺功