ASCO2014盤點.ppt

1、2014年ASCO乳腺癌新進展,內(nèi)分泌治療新進展,依西美坦+OFS vs 他莫昔芬+OFS在絕經(jīng)前期激素受體陽性早期乳腺癌輔助治療的隨機對照研究：IBCSG TEXT和SOFT聯(lián)合分析,TEXT和SOFT試驗設計,絕經(jīng)前 手術(shù)后12周內(nèi) 計劃OFS 擬化療或不化療 絕經(jīng)前 手術(shù)后12周內(nèi) 未化療 或 化療后仍8個月內(nèi)仍處于絕經(jīng)期,隨 機,他莫昔芬+OFS 5年 依西美坦+OFS 5年,他莫昔芬+OFS 5年 依西美坦+OFS 5年,他莫昔芬 5年,他莫昔芬+OFS 5年 依西美坦+OFS 5年 中位隨訪5.7年,聯(lián)合分析 （N=4690）,OFS：卵巢功能抑制,隨 機,TEXT（N=2672）

2、,SOFT（N=3066）,入組標準,HR陽性（ER和/或PR=10%）侵襲性乳腺癌絕經(jīng)前女性，腋窩淋巴結(jié)+/- 局部沒有殘留灶 對TEXT中的患者術(shù)后12周內(nèi)以及SOFT中未做化療的患者進行隨機 SOFT中之前接受過（新）輔助化療的患者在完成化療8個月內(nèi)隨機時，仍處于絕經(jīng)期狀態(tài) - 在隨機化前這類患者可以允許口服內(nèi)分泌藥物,試驗方案,可行輔助曲妥珠單抗治療 推薦每年行乳腺X線檢查和骨密度檢查 T 分=-1.5時或進入隨機輔助治療后才能給予雙磷酸鹽,終點,主要終點 DFS -侵襲性復發(fā)（局部，區(qū)域，遠處） -侵襲性對側(cè)復發(fā) -第二（非乳腺）部位侵襲性腫瘤 -腫瘤性事件死亡 次要終點 總生存（O

3、S） -任何原因?qū)е碌乃劳?統(tǒng)計考慮,DFS事件率低于預期 方案在2011年進行修訂 E+OFS vs T+OFS對比，TEXT和SOFT的第二聯(lián)合分析變?yōu)橹饕治?基線特征,依西美坦+OFS提高 DFS,依西美坦+OFS減少復發(fā),依西美坦+OFS組的5年無乳腺癌生存期的絕對值提高了4% OS沒有差異,沒有接受化療的女性患者,一些單獨使用內(nèi)分泌治療高度有效的患者在接受依西美坦+OFS時97%的比例在第5年仍無乳癌復發(fā),接受化療的女性患者,依西美坦+OFS組提高的絕對值 5年無乳癌生存率：TEXT 為5.5%，SOFT為3.9% 5年的無遠處復發(fā)率：TEXT為2.6%， 3.4為為3.4%,不良

4、事件,15,不良事件和QOL,不良事件譜與絕經(jīng)后的女性類似 3-4級AEs的發(fā)生率相似（31%和29%） 依西美坦+OFS組初始終止治療的發(fā)生率較高（16 vs 11%）,結(jié)論,與他莫西芬+OFS相比，依西美坦+OFS輔助內(nèi)分泌治療可以明顯提高DFS, BCFI和DRFI，因此為HR+早期乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療提供了一種新的選擇 依西美坦+OFS的副作用與Ais在絕經(jīng)后婦女中的類似,靶向治療新進展,ALTTO,Martine Piccart-Gebhart,Andrew P. Holmes, Jos Baselga,Evandro de Azambuja,Amylou Dueck,Gius

5、eppe Viale, Jo Anne Zujewski,Aron Goldhirsch,Sergio Santillana,Kathleen Pritchard,Antonio C. Wolff, Christian Jackisch, Istvan Lang,Michael Untch, lan Smith, Frances Boyle, Binghe Xu, Henry Gomez, Richard D. Gelber and Edith A. Perez,III期ALTTO試驗(BIG 02-06)的首次結(jié)果：比較拉帕替尼單藥（L）、曲妥珠單抗單藥（T）、二者序貫（TL）或聯(lián)合（T+L

6、）一年輔助治療HER2陽性早期乳腺癌（EBC）,P-HER-2014.06-002 Valid Until 2016.06,2014年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議 之前，所有雙靶向抗HER2的研究結(jié)果,進展期治療 增加無進展生存和總生存 （兩個試驗）,新輔助治療 顯著增加pCR（4個試驗） 未顯著增加pCR（2個試驗）,輔助治療,曲妥珠單抗,拉帕替尼,曲妥珠單抗,帕妥珠單抗,在輔助治療中，雙靶向抗HER2 能否提高無病生存和總生存？,設計1：在所有化療結(jié)束后序貫抗HER2治療（n=4,613）,抗HER2治療前完成所有（新）輔助化療：,曲妥珠單抗每周方案,曲妥珠單抗三周方案,洗脫,拉帕替尼

7、,12 weeks,6 wks,34 weeks,拉帕替尼+曲妥珠單抗三周方案,拉帕替尼*,52 weeks,所有患者：如果需要的話，靶向治療的聯(lián)合可進行放療 激素受體陽性患者：內(nèi)分泌治療至少5年 *2011.8.18，根據(jù)IDMC建議關(guān)閉拉帕替尼單藥組,曲妥珠單抗單藥：8 mg/kg6 mg/kg iv，21天1次 拉帕替尼單藥： 1500 mg po，每天1次 曲妥珠單抗(T)拉帕替尼(L)：T 4 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次；L 1500 mg po ，每天1次 曲妥珠單抗(T)+拉帕替尼(L)： T 8 mg/kg6mg/kg iv ，21天1次，L 1000mg 每天

8、1次,(TL),(T+L),(T),(L),設計2：在蒽環(huán)類藥物化療后，聯(lián)合抗HER2治（n=3,337）,初始接受蒽環(huán)類基礎化療,曲妥珠單抗每周方案,曲妥珠單抗三周方案,洗脫,拉帕替尼,12 weeks,6 wks,34 weeks,拉帕替尼+曲妥珠單抗三周方案,拉帕替尼*,52 weeks,w-P:每周紫杉醇（80mg/m2）；3-w DL:多西他賽3周/次（75-100 mg/m2） 所有患者：如果需要的話，靶向治療的聯(lián)合可進行放療 雌激素受體陽性患者：內(nèi)分泌治療至少5年。 *2011.8.18，根據(jù)IDMC建議關(guān)閉拉帕替尼單藥組,曲妥珠單抗單藥：4 mg/kg2 mg/kg iv，7天

9、1次6 mg/kg iv ， 21天1次 拉帕替尼單藥： 750 mg po，每天1次1500 mg 每天1次 曲妥珠單抗(T)拉帕替尼(L)：T 4 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次；L 1500 mg po ，每天1次 曲妥珠單抗(T)+拉帕替尼(L)： T 4 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次6mg/kg iv ，21天1次，L 750 mg po，每天1次1000mg 每天1次,(TL),(T+L),(T),(L),非蒽環(huán)類化療聯(lián)合抗HER2治療,曲妥珠單抗每周方案,曲妥珠單抗三周方案,洗脫,拉帕替尼,18 weeks,6 wks,28 weeks,拉帕替尼+曲妥珠

10、單抗三周方案,拉帕替尼*,52 weeks,3-w D:多西他賽（75mg/m2）；carbo: 卡鉑（AUC 6） 所有患者：如果需要的話，靶向治療的聯(lián)合可進行放療 雌激素受體陽性患者：內(nèi)分泌治療至少5年。 *2011.8.18，根據(jù)IDMC建議關(guān)閉拉帕替尼單藥組,曲妥珠單抗單藥：4 mg/kg2 mg/kg iv，7天1次6 mg/kg iv ， 21天1次 拉帕替尼單藥： 750 mg po，每天1次1500 mg 每天1次 曲妥珠單抗(T)拉帕替尼(L)：T 4 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次；L 1500 mg po ，每天1次 曲妥珠單抗(T)+拉帕替尼(L)： T 4

11、 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次6mg/kg iv ，21天1次，L 750 mg po，每天1次1000mg 每天1次,設計2B：非蒽環(huán)類化療聯(lián)合抗HER2治療（n=431）,(TL),(T+L),(T),(L),無病生存（DFS）事件：第一次出現(xiàn) 1）浸潤性乳腺癌在任何位置的復發(fā)，或 2）第二原發(fā)腫瘤（對側(cè)浸潤性乳腺癌或非乳腺惡性腫瘤，或 3）第一事件為任意原因?qū)е碌乃劳?主要終點,總生存（OS） 至復發(fā)時間（TTR） 至遠處復發(fā)時間（TTDR） 腦轉(zhuǎn)移的累計發(fā)生率 總體安全性 心臟安全性 是否存在cMYC基因擴增 PTEN表達水平 是否存在P95 HER2,次要終點,ALTT

12、O患者招募,隨機分組患者數(shù)：8,381 第一個隨機分配的患者：2007年6月5號 最后一個隨機分配的患者：2011年7月1號,基線特征,基線特征,隨機納入患者N=6,281*,*排除L單藥組患者,療效結(jié)果,30,無病生存（DFS）分析,拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗(T+L或TL)和曲妥珠單抗單藥組(T)相比，未增加DFS獲益,無病生存（DFS）分析,J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4),無論激素受體狀態(tài)如何，拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗(T+L或TL)相比曲妥珠單抗單藥(T)未增加DFS獲益,不同激素受體狀態(tài)的DFS分析,無論化療順序如何，拉

13、帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗 (T+L或TL)相比曲妥珠單抗單藥(T)未增加DFS獲益,序貫治療（設計1）,聯(lián)合治療（設計2 abstr LBA4),曲妥珠單抗的患者依從性優(yōu)于拉帕替尼,完成 85%設定抗HER2藥物劑量的患者比例,接受至少1次研究給藥的患者數(shù)N=6,213,* 排除L單藥組患者,安全性分析,37,與曲妥珠單抗單藥(T)相比，拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗 (T+L或TL) 的不良反應發(fā)生率顯著增加,腹瀉,肝膽不良反應,皮疹或紅斑,J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4),與曲妥珠單抗單藥(T)相比，拉帕替尼聯(lián)合/序貫曲妥珠單抗 (T

14、+L或TL) 的嚴重不良反應發(fā)生率顯著增加,腹瀉,肝膽不良反應,皮疹或紅斑,各治療組心臟相關(guān)不良反應的發(fā)生率均較低,注釋：主要CE：心源性死亡或嚴重CHF(NYHA分級III-IV級)；次要CE：無癥狀（NYHA I級）或輕度癥狀性（NYHA II級）LVEF（左心室射血分數(shù)）顯著下降；顯著性LVEF下降定義為LVEF較基線絕對值下降10分，且相對下降50%,任何心臟事件（CE）,主要心臟事件,事件發(fā)生率低于預期：中位隨訪4.5年，L+T組對比T組共發(fā)生555例DFS事件，未達到預期的850例 ALTTO研究沒有達到其終點（DFS）：與T組比較，T+L組和 TL組均沒有達到終點 - T+L組與

15、T的4年DFS分別為88%比86%（HR 0.84; 97.5%CI 0.70-1.02） - TL組與T組的4年DFS分別為87%比86%（HR 0.93; 97.5%CI 0.76-1.13） NeoALTTO研究顯示，T+L雙靶向可提高患者pCR，但ALTTO研究中位隨訪4.5年的結(jié)果顯示，pCR的改善并沒有轉(zhuǎn)為生存獲益,結(jié)論1,41,與曲妥珠單抗單藥相比，拉帕替尼顯著增加了一部分不良反應：腹瀉、肝毒性、皮疹或紅斑 拉帕替尼組中，僅60-78%患者完成了 85%的試驗設定的L劑量 所有治療組的心臟毒性均較低 ALTTO研究將繼續(xù)進行隨訪，預計2年內(nèi)將有第二次療效數(shù)據(jù)發(fā)布,結(jié)論2,42,輔

16、助治療時，不應在曲妥珠單抗的基礎上增加拉帕替尼 -無額外生存獲益 - 毒性更高 我們需要重新思考新輔助和輔助治療之間的關(guān)系,結(jié)果意味著什么？,43,曲妥珠單抗和拉帕替尼無論序貫還是聯(lián)合治療，和曲妥珠單抗單藥相比，都沒有增加患者的DFS和OS獲益 曲妥珠單抗患者依從性優(yōu)于拉帕替尼 拉帕替尼不良反應發(fā)生率明顯高于曲妥珠單抗 一年曲妥珠單抗輔助治療是HER2陽性早期乳腺癌的標準治療,總結(jié),44,Her-2陽性小腫瘤中是否應該使用曲妥珠單抗,OSullivan CC,Bradbury I,de Azambuja E,Perez EA,Rastogi P,Spielmann M,Joensuu H,Ba

17、llman KV,Costantino JP,Delaloge S,Zardavas D,Piccart-Gebhart M,Zujewski JA,Holmes E,gelber RD,508,療效分析,目標： 比較曲妥珠單抗輔助治療HER2+小腫瘤乳腺癌的隨機研究中，曲妥珠單抗 vs 不含曲妥珠單抗方案療效 方法： 分別對HR+和HR-人群進行分析 基于患者個體數(shù)據(jù)的meta分析：腫瘤2cm（T1a，T1b和T1c） 、 0-1，2-3，4陽性淋巴結(jié),入選的研究,A：多柔比星；T：紫杉醇；w-每周；H：曲妥珠單抗；F：5氟尿嘧啶；E：表柔比星；C：環(huán)磷酰胺；D：多西他賽；V：長春瑞濱,HE

18、R2+ 、腫瘤2cm患者分布,HR+患者：腫瘤2cm和淋巴結(jié)狀態(tài),N=2,263,HR+且腫瘤 2cm患者：累積復發(fā)率和死亡率,HR+、腫瘤2cm且N0/1患者：累積復發(fā)率和死亡率,HR-患者：腫瘤2cm和淋巴結(jié)狀態(tài),N=1,957,腫瘤2cm、HR-患者：累積復發(fā)率和死亡率,總 結(jié),曲妥珠單抗治療腫瘤2cm患者DFS和OS均可顯著獲益 但可獲益人群大多數(shù)為T1c期乳腺癌,化療新進展,TX對比NX后續(xù)卡培他濱維持治療進展期乳腺癌研究背景,蒽環(huán)治療史的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者接受蒽環(huán)類治療可能會導致療效降低，心臟毒性增加1，因此這類患者可能需要新的治療方案； 多西他賽和卡培他濱聯(lián)合的方案（TX

19、）近年來已經(jīng)成為蒽環(huán)類治療失敗的進展期乳腺癌（ABC）的一線化療標準方案； 一項III期研究證實在蒽環(huán)治療史的ABC患者中TX方案優(yōu)于單藥T，腫瘤緩解率高達42% 2 在乳腺癌早期階段使用紫杉類為基礎的化療方案可能會導致疾病復發(fā)后的管理難題。,Br J Cancer. 2006;94(9):1233-6. J Clin Oncol. 2002;20(12):2812-23. Clin Breast Cancer. 2003;4(2):138-41. Proc Am Soc Clin Oncol; 2003.,Breast. 2008;17(1):36-41. Clin Breast Cance

20、r. 2008;8(2):149-54. J Clin Oncol. 2006;24(suppl 18):517.64-9,J Korean Med Sci. 2004;19(4):547-53. Ann Oncol. 2005;16(1):64-9. Anticancer Res. 2006;26(3B):2451-6. Clin Breast Cancer. 2006;6(6):518-24.,Abs1049, general poster Session, ASCO 2014,56,TX對比NX后續(xù)卡培他濱維持治療進展期乳腺癌研究設計,研究目的：比較ABC患者中，TX方案+后續(xù)卡培他濱維

21、持用藥和NX方案+后續(xù)卡培他濱維持用藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。 研究設計：開放標簽，隨機，非劣效性，III期臨床研究,TX（n=104） X 1000 mg/m2BID D1-14 Q3W T 75 mg/m2IV D1 Q3W,NX（n=102） X 1000 mg/m2BID D1-14 Q3W N 25 mg/m2IV D1,8 Q3W,18-75歲 組織學確認，可評估的MBC ECOG2 既往未接受過轉(zhuǎn)移性治療，輔助化療結(jié)束至少12個月 放療距離入組至少4周 轉(zhuǎn)移局限在骨和/或有癥狀腦轉(zhuǎn) N=206,隨機,研究主要終點：無進展生存期（PFS） 研究次要終點：總生存期（OS），緩

22、解率（RR），緩解持續(xù)時間（DOR），安全性,X單藥維持（n=48） X 1000 mg/m2BID D1-14 Q3W,X單藥維持（n=42） X 1000 mg/m2BID D1-14 Q3W,至PD，毒性不可接受，或其他原因死亡,6-8周期,排除疾病進展（PD）患者,Abs1049, general poster Session, ASCO 2014,57,患者基線特征,Abs1049, general poster Session, ASCO 2014,治療情況,*占所有接受治療人群的百分比 #占接受了至少一個周期維持治療人數(shù)的百分比,Abs1049, general poster S

23、ession, ASCO 2014,研究主要終點：PFS（ITT）,TX組PFS較NX組顯著延長,Abs1049, general poster Session, ASCO 2014,60,研究主要終點：PFS亞組分析（ITT）,亞組分析顯示：40歲，已絕經(jīng)，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組，PFS從TX方案中獲益顯著 HR狀態(tài)，HER2狀態(tài)以及既往紫杉治療情況對TX組的PFS無顯著影響,Abs1049, general poster Session, ASCO 2014,61,研究次要終點：OS（ITT）,TX組較NX組，mOS有延長的趨勢，但沒有統(tǒng)計學意義 亞組分析顯示：40歲，已絕經(jīng)，DFS2年或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組，O