早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進(jìn)展PPT參考幻燈片.ppt

1、早產(chǎn)兒呼吸暫停,湖南省兒童醫(yī)院 新生兒科 高喜容 2016年2月,早產(chǎn)兒最初幾天所面臨的問題,呼吸問題：RDS 呼吸暫停 喂養(yǎng)、液體與血糖問題 感染 體溫維持,早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）： 呼吸停止20s或不足20秒但伴有心動過緩(心率 100 次/分)及發(fā)紺(SpO280%)，持續(xù)4s，目前主要通過 心電監(jiān)護(hù)/血氧儀作出診斷 周期性呼吸： 呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停止交替出現(xiàn)且呼吸 停止次/分，持續(xù)時間3s，一般無心率和皮膚 顏色的改變,AOP的類型,中樞性呼吸暫停：呼吸運動和氣流均停止 10-25% 阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運動，但氣流停止 10-25% 混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)

2、作中出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時間內(nèi)多導(dǎo)睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (2011) 170:10971105,AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān),國外報告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)85% 胎齡越小發(fā)生比例越高 國內(nèi)近年來報告AOP發(fā)病率約為23% 在極低出生體重兒發(fā)病率高達(dá)90% 胎齡越小,AOP消失需要的時間越長 Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment f

3、or apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3. 趙婧等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。 臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294,AOP的終止時間與胎齡呈負(fù)相關(guān),胎齡34周 呼吸暫停足月時消失（37-40周） 胎齡28周 糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）,胎齡34周 呼吸暫停足月時消失（37-40周） 胎齡28周 糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）,Scott A. Lorch ,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Prematu

4、re Infants. Pediatrics. 2011;128(2): e366-e373,中樞是產(chǎn)生和調(diào)節(jié)呼吸運動的核心,延髓：自主無意識的呼吸 基本節(jié)律 腦橋：呼吸調(diào)節(jié)中樞, 調(diào)節(jié)呼吸的頻率和時間 機(jī)體多種感受器的傳入沖動： 可以通過反射影響呼吸運動 如條件性反射和化學(xué)性反射,神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過程,胎齡 神經(jīng)發(fā)育 3-4周 起始 10-20周 胚胎生發(fā)層基質(zhì)(GM)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)源地， 分化為各種功能神經(jīng)元 24周 逐漸出現(xiàn)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞 24-32周 胚胎生發(fā)層基質(zhì)提供成膠質(zhì)細(xì)胞 并分化 成少膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞,早產(chǎn)兒呼吸中樞調(diào)節(jié)障礙,延髓的中樞化學(xué)感受器,早產(chǎn)兒CNS結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不

5、全,中樞化學(xué)感受器敏感性低,對CO2 升高的反應(yīng)性降低,并抑制肺牽張反射 低氧時外周化學(xué)感受器對呼吸中樞的興奮作用-不足以克服低氧對中樞的直接抑制作用,田欣等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。重慶醫(yī)學(xué)，2010;39(17):2387-2389.,早產(chǎn)兒呼吸特點,呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運動腹式呼吸 快動眼睡眠(REM)時，呼吸不規(guī)則加重 對低氧的反應(yīng)表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)較長時間的通氣下降 對高碳酸血癥的反應(yīng)表現(xiàn)為延長呼氣時間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降 存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會導(dǎo)致呼吸暫停、心動過緩及低血壓 趙婧等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停診

6、治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294,早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療,非藥物治療 改變體位解除氣道梗阻，頭抬高15度俯臥 物理刺激 吸氧 CPAP , NIPPV 機(jī)械通氣 藥物治療 甲基黃嘌呤類 甲黃嘌呤類藥物+nCPAP？,Bhatia J, Clin Pedri, 2000 39 327-336,早產(chǎn)兒呼吸暫停（Apnea of prematurity）,藥物治療：甲黃嘌呤類藥物，多沙普侖； 目前“推崇”首選的治療藥物：咖啡因（枸櫞酸咖啡因）,單純的CPAP對中樞刺激作用不明顯,CPAP對有呼吸道阻塞的早產(chǎn)兒AOP具有一定緩解作用 但對中樞性效果并不是十分有效 CPAP可在

7、于藥物治療效果欠佳時的聯(lián)合使用 ？ -藥物治療是基礎(chǔ)，單純的輔助通氣不能代替藥物 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Perinatology.2011,31:302310 G. Moriette ,et al.Apnea of prematurity: whats new? Archives de pdiatrie ,2010,17:186190,藥物治療AOP治療的基礎(chǔ),甲基黃嘌呤類藥物的作用機(jī)制為： 透過血腦屏障，與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b和A3結(jié)

8、合發(fā)揮作用 增加中樞對CO2的敏感性/刺激呼吸 增加膈肌收縮力 AOP 降低由低氧引起的呼吸抑制 毛健, 早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Perinatology .2011,31:302310,AOP監(jiān)測,心肺監(jiān)護(hù)儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動過緩 脈搏血氧儀：單純呼吸暫停不伴SpO2下降和心動過緩 難以監(jiān)測 Steven MS,Best Practice 3(1):61,理由1

9、,咖啡因的藥代動力學(xué)優(yōu)于氨茶堿,80mg/kg-loading dose,20mg/kg-loading dose,47.4(18.9-79.8),14.7(4.8-25),Charles BG,et al-110 ELBW-DOL12-27W-30W The Drug Monit.2008;30:709-716.,理由1,咖啡因?qū)ο到y(tǒng)功能反應(yīng)與茶堿比較,理由2,Adapted with permission of the publisher from Aranda JV, Cook CE,Gorman W,et al .Pharmacokinetic Profile of caffeine

10、in the premature newborn infant with apnea J Pediatr 1979:94:663-668,咖啡因?qū)χ袠泻秃粑拇碳?yōu)于茶堿,枸櫞酸咖啡因全球注冊臨床,研究背景：甲基黃嘌呤已使用了二十多年，但并未進(jìn)行過任何安慰劑對照試驗來確認(rèn)其療效。需要一項多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照臨床研究來確認(rèn)。,篩選,隨機(jī),1：1,安慰劑37例,枸櫞酸咖啡因45例 負(fù)荷劑量20mg/kg 維持劑量 5mg/kg,2832 周孕后期且出生超過 24 小時的或 24 小時之內(nèi)呼吸暫停發(fā)作六次以上,主要終點：觀察10天內(nèi)的AOP發(fā)生率改變,第12天進(jìn)入開放標(biāo)簽,理由3,Eren

11、berg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸櫞酸咖啡因治療7-10天，AOP發(fā)作次數(shù)減少50%和AOP終止患兒比例顯著高于安慰劑組,AOP發(fā)作次數(shù)減少 50%和AOP終止的患兒比例,P=0.02,P=0.005,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apne

12、a of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸櫞酸咖啡因治療7-10天，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似,枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6

13、):644-52.,P Value: Ns,26,咖啡因與茶堿的隨機(jī)臨床試驗解讀,M Skouroliakou et al. Journal of Paediatrics and Child Health 45 (2009) 587592,主要觀察終點： AOP發(fā)生次數(shù)的改變 次要觀察終點 兩個藥物的血漿濃度和呼吸暫停發(fā)生相關(guān)性 是否需要血藥濃度監(jiān)測,隨機(jī),1：1,茶堿37例 負(fù)荷劑量4.8 mg/kg 維持劑量 2 mg/kg,枸櫞酸咖啡因33例 負(fù)荷劑量20mg/kg 維持劑量 5mg/kg,使用至34周,理由4,3次AOP治療使用 24h3次AOP預(yù)防使用,研究主要終點顯示咖啡因控制呼吸

14、暫停的發(fā)生似乎占優(yōu),Apnea events / day,Days,M Skouroliakou et al. Journal of Peadiatrics and Child Health 45 (2009) 587592,P=0.1224,甲基黃嘌呤類藥物治療AOPMeta分析,理由5,Henderson-Smart DJ, This is a reprint of a Cochrane review, prepared and maintained by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 20

15、13, Issue 3,咖啡因和茶堿不良反應(yīng)發(fā)生率 Meta分析,0.005,0.1,1,10,200,支持咖啡因,支持茶堿,匯總分析證實：咖啡因治療AOP更安全,Henderson-Smart DJ, This is a reprint of a Cochrane review, prepared and maintained by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2013, Issue 3,為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？,理由1：咖啡因的藥代動力學(xué)特性優(yōu)于氨茶

16、堿 理由2：咖啡因?qū)χ袠泻粑碳?yōu)于茶堿 理由3：咖啡因治療AOP療效顯著 理由4：咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生比茶堿較優(yōu) 理由5：咖啡因比其他甲基黃嘌呤藥物AOP更安全,內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由 咖啡因治療AOP的最佳劑量探討 使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢 咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價值,倍優(yōu)諾標(biāo)準(zhǔn)劑量的推薦,負(fù)荷劑量 20mg/kg,維持劑量 5mg/kg,常規(guī),維持劑量 5mg/kg,維持劑量 5mg/kg,維持劑量 5mg/kg,34周,負(fù)荷劑量 20mg/kg,進(jìn)階,維持劑量 5mg/kg,維持劑量 5mg/kg,維持劑量 5mg/kg,34周,負(fù)荷劑量 20mg/kg

17、,負(fù)荷劑量 20mg/kg,進(jìn)階,維持劑量 10mg/kg,維持劑量 10mg/kg,維持劑量 10mg/kg,34周,維持劑量 10mg/kg,倍優(yōu)諾使用說明書,優(yōu)化劑量的研究,試驗設(shè)計： 回顧性分析美國北卡羅來納州兒童醫(yī)院09年11年小于28周的早產(chǎn)兒使用不同維持劑量咖啡因后，治療的結(jié)果 試驗結(jié)果： 89位，中位體重0.844kg，使用維持劑量低于 7.9 mg/kg/day的患者中94.1的早產(chǎn)兒需要其他治療方法介入。而維持劑量 7.9 mg/kg/day的早產(chǎn)兒只有76.3%需要其他治療方法的介入。并且心動過速的發(fā)生無差異。,咖啡因的最優(yōu)劑量問題，倍優(yōu)諾中國上市后將會被不斷探索,SJ

18、Francart, et al.J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18(1):4552,內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由 咖啡因治療AOP的最佳劑量探討 使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢 咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價值,枸櫞酸咖啡因里程碑研究CAP研究試驗設(shè)計,體重1250g 同意出生10天內(nèi)接受咖啡因治療 N2006,枸櫞酸咖啡因組 N1006,1：1,安慰劑 N1000,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2

19、112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,負(fù)荷劑量20mg/kg，維持劑量5mg/kg，如持續(xù)AOP，維持劑量增加至10mg/kg 兩組用藥停止時間平均為至胎齡34周 主要研究終點為出生后18-21個月時，死亡率、腦癱、認(rèn)知功能發(fā)育遲緩、耳聾以及失明發(fā)生率； 次要研究終點為出生后5年，死亡率、1項或多項運動障礙 、認(rèn)知功能障礙 、健康狀況不佳、耳聾以及失明發(fā)生率,R,在10

20、天內(nèi)治療如AOP反復(fù),可以采用非藥物治療的手段進(jìn)行干預(yù),出生10天后進(jìn)入開放試驗階段,兩組主要比較10天內(nèi)使用或不使用咖啡因的結(jié)果 所有患者平均第三天開始服用咖啡因或安慰劑 咖啡因治療組使用咖啡因時間為37天，糾正胎齡34周,入組人群分析,37,兩組人群分組完全隨機(jī)，無明顯差異,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy fo

21、r Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,枸櫞酸咖啡因治療組BPD發(fā)生率顯著 低于安慰劑組,枸櫞酸咖啡因組和安慰劑組BPD發(fā)生率,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,P0.001 OR=0.63,枸櫞酸咖啡因治療組需要治療的動脈導(dǎo)管未閉（PDA）患者比例顯著低于安慰劑組,枸櫞酸咖啡因組和安慰劑組需要治療的動脈導(dǎo)管未閉患者比例5,Sch

22、midt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,患兒比例（%）,枸櫞酸咖啡因治療組提前一周撤機(jī),Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組死亡或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；純罕壤?,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caff

23、eine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.008 OR=0.78,與安慰劑組相比，枸櫞酸咖啡因治療組死亡或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常患兒比例顯著降低,患兒比例（%）,枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組腦癱患兒比例6,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.009

24、 OR=0.58,患兒比例（%）,與安慰劑組相比，枸櫞酸咖啡因治療組腦癱比例顯著降低,NEJM 2006; 354:2112-21,NEJM 2007; 357: 1893-1902,證實咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停有效 證實咖啡因的安全性 (短期和長期) 咖啡因使用至糾正胎齡34周能減少BPD，PDA的發(fā)生率 咖啡因使用至糾正胎齡34周能減少神經(jīng)發(fā)育障礙,CAP研究小結(jié),內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由 咖啡因治療AOP的最佳劑量探討 使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢 咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價值,CAP研究的亞組分析,CAP研究中不同亞組： 治療AOP、預(yù)防AOP以及幫助拔管三個不同亞

25、組分析 正壓通氣ETT和非損傷性或無輔助通氣的分析 早期治療（3天）分析,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,三組不同治療目的療效對照,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,但是，咖啡因預(yù)防對BPD和PDA獲益顯著,BPD和PDA的發(fā)生率上，預(yù)防治療仍具有臨床參考價值,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,Favors caffeine,Favors placebo,Davis et al .The Journal o