分子細(xì)胞生物學(xué)-趙艷第五章2細(xì)胞信息傳遞.ppt

1、第二節(jié) 細(xì)胞通訊與信號傳遞,細(xì)胞通訊細(xì)胞識別 通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞 通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號傳遞 整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號傳遞 細(xì)胞信號傳遞的基本特征,一、細(xì)胞通訊與細(xì)胞識別,（一）細(xì)胞通訊： 一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息經(jīng)介質(zhì)傳遞到一定的細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。,1、細(xì)胞通訊的方式,2）. 細(xì)胞間接觸性依賴的通訊 （常見在胚胎發(fā)育）； 3）. 間隙連接,1）. 分泌化學(xué)信號；,自分泌， 旁分泌， 內(nèi)分泌， 化學(xué)突觸；,細(xì)胞通訊的幾種類型,BACK,2、細(xì)胞通過分泌化學(xué)信號進(jìn) 行細(xì)胞間通訊的過程：,化學(xué)信號分子的合成 信號細(xì)胞釋放化學(xué)信號分子 信號分子轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞 識別信號分子（通常是通過特異性受體識別

2、） 信號的跨膜傳遞 生物學(xué)效應(yīng),（二）、細(xì)胞識別與信號通路,細(xì)胞識別： 細(xì)胞通過其表面受體同胞外配體相互作用，引起一系列生理生化變化，并最終表現(xiàn)為整體生物學(xué)效應(yīng)的過程。 信號通路： 細(xì)胞接受外界信號，經(jīng)過一整套特定機(jī)制，將胞外信號轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號，并啟動特定基因的表達(dá),引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。,特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對信號進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動靶細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟,第三節(jié) 信息物質(zhì)和受體,信息物質(zhì): 具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)。 細(xì)胞間信息物質(zhì) 細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì),1、概念 凡由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)統(tǒng)

3、稱為細(xì)胞間信息物質(zhì)。,一、細(xì)胞間信息物質(zhì) (Intercellular signal molecules),（2）激素(Hormones) 如：胰島素、甲狀腺素和腎上腺素。,2、細(xì)胞間信息物質(zhì)的分類,（1）局部化學(xué)介質(zhì) 如：生長因子、細(xì)胞生長 抑素、一氧化氮和前列腺素等。,（3）神經(jīng)遞質(zhì)(Neurotransmitters) 如:乙酰膽堿 和去甲腎上腺素。,二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì) (Intracellular signal molecules),無機(jī)離子：Ca2+ 脂類衍生物：DAG、Cer(N-脂酰鞘氨醇,Ceramide) 糖類衍生物：IP3 核苷酸：cAMP、cGMP 信號蛋白分子：多數(shù)為癌

4、基因的產(chǎn)物， 如Ras和底物酶,在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì),通常將Ca2+ 、 DAG、Cer、 IP3 、 cAMP、cGMP 等這類在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子化合物稱為第二信使(Second messengers),三、受體的相關(guān)概念,受體的定義：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。,配體(ligand)：能與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)。,（一）受體的分類,1、根據(jù)位置分為： 膜受體(membrane receptor)：存在于 細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌 糖蛋白。 胞內(nèi)受體(intracellular recepto

5、r)：位于 細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，為DNA 結(jié)合蛋白。,2、根據(jù)功能受體分為三類,（1）離子通道耦聯(lián)的受體,如：突觸后膜神經(jīng)遞質(zhì)受體。 神經(jīng)遞質(zhì)通過與受體的結(jié)合開閉離子通道，改變離子的通透性。,（2）與G蛋白耦聯(lián)的受體,受體通過與GTP結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）的耦聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將外界信號跨膜傳遞到細(xì)胞內(nèi)。 如：cAMP途徑,又稱七個(gè)跨膜螺旋受體 或蛇型受體， 此類受體分布極廣，主要參與細(xì)胞物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)和基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。,激素受體G蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或功能蛋白生物學(xué)效應(yīng),G蛋白偶聯(lián)受體,N,C,G蛋白偶聯(lián)區(qū),G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu),: 跨膜螺旋,細(xì)胞外環(huán),細(xì)胞內(nèi)環(huán),Sev

6、en-helix motif of -adrenergic receptor,（3）具有催化功能的受體,受體是跨膜蛋白，其胞質(zhì)區(qū)域具有酶的活性。,如：具有酪氨酸激酶活性的受體（生長因子受體）,具有催化功能的受體又稱為酶關(guān)聯(lián)受體，這類受體主要有酪氨酸蛋白激酶受體型和非酪氨酸蛋白激酶受體型，此型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。,A、酪氨酸蛋白激酶受體型,催化型受體,與配體結(jié)合后即有酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性,既可導(dǎo)致受體自身磷酸化,又可催化底物蛋白的特定酪氨酸殘基磷酸化，如胰島素受體和表皮生長因子受體等。,B、非酪氨酸蛋白激酶受體型,與配體結(jié)合后，受體有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性。,四、

7、受體作用的特點(diǎn),高度專一性：受體選擇性地與特定配體 結(jié)合。 高親和力 可逆性: 屬非共價(jià)結(jié)合 可飽和性：反應(yīng)服從質(zhì)量作用定律，結(jié) 合曲線呈可飽和狀態(tài) 特定的作用模式,五、受體活性的調(diào)節(jié) (Regulation of receptor action),1. 受體下調(diào)：受體的數(shù)目減少和（或） 對配體的結(jié)合能力降低 與失敏。,（一）類型：,2. 受體上調(diào)：受體的數(shù)目增加和（或） 對配體的結(jié)合能力增強(qiáng) 與敏感。,（二）受體活性的調(diào)節(jié)的機(jī)制,1. 磷酸化和脫磷酸化作用 2. 膜磷脂代謝的影響 3. 酶促水解作用 4. G蛋白的調(diào)節(jié),第四節(jié) 信息的傳遞途徑,一、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞 二、膜受體介導(dǎo)的信息

8、傳遞,一、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞,類固醇激素的作用方式 甲狀腺素作用方式,類固醇激素作用模式,質(zhì)膜,激素-受體復(fù)合物,mRNA,特異蛋白,生物效應(yīng),(胞核),胞漿,甲狀腺素作用方式,質(zhì)膜,mRNA,特異蛋白,生理效應(yīng),(胞核),胞漿,T3,二、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞,cAMP-蛋白激酶途徑 磷酸肌醇信號通路 cGMP-蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑,（一）cAMP-蛋白激酶途徑,以靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和激活蛋白激酶A（PKA）為主要特征，是激素調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的主要途徑,受體與腺苷酸環(huán)化酶之間起偶聯(lián)作用的鳥苷酸結(jié)合蛋白（簡稱G蛋白），目前已知的G蛋白有5種，作用明確的有2種：激活性G蛋白（Gs

9、）和抑制性G蛋白（Gi）。,1、G蛋白,G蛋白有三個(gè)亞基：、 ; Gi、Gs的、 亞基 基本相同； 亞基有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)是與GTP結(jié)合位點(diǎn)，具有GTP酶活性，能水解GTP；另一個(gè)是修飾位點(diǎn)，能被細(xì)胞毒素ADP核糖基化修飾。 Gs（ s）:被霍亂毒素ADP核糖基化，Gi（ i）:被百日咳毒素ADP核糖基化；,2cAMP的產(chǎn)生和功能,cAMP的產(chǎn)生-由定位于質(zhì)膜胞質(zhì)面的腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)催化。,ATP,AC,cAMP + PPi,磷酸二酯酶,H2O,AMP,cAMP的作用機(jī)制：,cAMP的調(diào)節(jié)功能的一部分是通過cAMP依賴的蛋白激酶系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的。,蛋白激

10、酶有多種，受cAMP調(diào)控的蛋白激酶稱為cAMP依賴的蛋白激酶，又稱為蛋白激酶 A (protein kinase A，PKA),cAMP激活蛋白激酶A,(無活性),+ 4cAMP,+,（有活性）,3PKA的作用,（1）PKA對代謝的調(diào)節(jié)作用,例如：腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解級聯(lián)放大效應(yīng),ATP,cAMP,（第二信使）,無活性PKA,有活性PKA,ATP Mg 2+,無活性的磷酸化酶b激酶,有活性的磷酸化酶b激酶,-P,無活性的磷酸化酶b,有活性的磷酸化酶a,-P,ATP Mg 2+,糖原磷酸化酶的激活與失活,102,104,106,糖原,葡萄糖,108,（2）對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,順式作用元件、反

11、式作用因子以及它們的相互作用對真核細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控起非常重要的調(diào)節(jié)作用。 在基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)中有一類cAMP應(yīng)答元件（CRE），它可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。,蛋白激酶A,蛋白質(zhì)或酶磷酸化,酶活性改變 膜通透性改變 基因轉(zhuǎn)錄加快 蛋白質(zhì)合成加速,信息效應(yīng),AMP,cAMP-蛋白激酶途徑總結(jié),由三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油 (DAG)為第二信使的雙信號傳遞途徑。尚有鈣調(diào)素（CaM）參與。,通過該途徑作用的激素：,促甲狀腺激素釋放激素；去甲腎上腺素；抗利尿激素；血管緊張肽等。,（二）磷脂酰肌醇信號通路,磷脂酶C,G蛋白變構(gòu)和磷脂酶C的激活作用,G蛋白,I

12、P3,PIP2,Ca2+,DAG,PIP2生成兩個(gè)第二信使IP3和DAG,激動劑 受體,效應(yīng),Ca調(diào)蛋白,胞內(nèi)雙信號傳導(dǎo)通路,1、IP3的調(diào)節(jié)功能：,IP3通過控制Ca2+濃度，即通過IP3-Ca2+途徑來調(diào)節(jié)代謝過程。,鈣調(diào)蛋白(calmodulin, CaM),分子中含有四個(gè)結(jié)構(gòu)域，都可結(jié)合Ca2+(每個(gè) CaM實(shí)際可結(jié)合4個(gè)Ca2+)，CaM構(gòu)象發(fā)生變化，由無活性變?yōu)橛谢钚?，對靶酶的親和力可提高數(shù)萬倍。,鈣調(diào)蛋白（Calmodulin）的結(jié)構(gòu),鈣調(diào)蛋白（CaM）作用機(jī)理,受Ca/CaM調(diào)節(jié)的酶,腺苷酸環(huán)化酶 肌球蛋白輕鏈激酶 磷酸化酶激酶 環(huán)核苷酸二酯酶 Ca2+, Mg2+-ATP 酶

13、,DAG通過調(diào)控蛋白激酶C(PKC)的活性，來調(diào)節(jié)代謝過程。 蛋白激酶C：一種不依賴于cAMP的蛋白激酶 ，但需要DAG、 Ca2+和磷脂酰絲氨酸才具有活性。,（2）DAG的調(diào)節(jié)功能：,受體,Gp,磷脂酶C,DAG,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),鈣調(diào)蛋白（CaM）,Ca2+-CaM,PKC,DAG-PKC,特異性鈣調(diào)蛋白激酶,多功能鈣調(diào)蛋白激酶,蛋白質(zhì),磷酸蛋白質(zhì),其他蛋白質(zhì),生理效應(yīng),IP3和DAG介導(dǎo)的信息傳遞途徑,代謝變化,IP3,Ca2+,Ca2+,PIP2,質(zhì)膜,胞漿,胞外,（三）cGMP-蛋白激酶途徑,GTP,鳥苷酸環(huán)化酶,磷酸二酯酶,GMP,cGMP,心鈉素是目前唯一以cGMP為第二信使的激素, 可活

14、化膜結(jié)合鳥苷酸環(huán)化酶, 使細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度升高。,NO, 硝普鹽、硝酸甘油、亞硝酸鈉和疊氮鈉等可活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，并抑制磷酸二酯酶活性，從而使細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度升高。,再通過cGMP依賴的蛋白激酶（PKG）發(fā)揮生理功能。,cGMP依賴的蛋白激酶, 簡稱蛋白激酶G, PKG,鳥苷酸結(jié)合蛋白（簡稱G蛋白）,cAMP依賴的蛋白激酶, 簡稱蛋白激酶A, PKA,Ca2+依賴的蛋白激酶, 簡稱蛋白激酶C, PKC,各種激酶小結(jié),（四）酪氨酸蛋白激酶(TPK) 途徑,信息分子與受體結(jié)合后，受體的構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致受體自身磷酸化，從而活化TPK；通過TPK的作用，把信息分子的信息傳入細(xì)胞，表現(xiàn)出信息效應(yīng)的過程。,定義:,受體本身具有酪氨酸激酶活性,胰島素作用機(jī)制,特點(diǎn):,不需要G蛋白參與，TPK本身就是受體的組成部分,許多生長因子(EGF,PDGF,CSF-1, IGF-1)均可能通過此途徑引發(fā)細(xì)胞效應(yīng),細(xì)胞中的TPK有兩種：,位于細(xì)胞質(zhì)膜：受體型(催化型)TPK,位于胞漿中：非受體型TPK,如胰島素受體、表皮生長因子受體、 某些原癌基因編碼的受體,如底物酶JAK、和某些原癌基因編碼的受體,酪氨酸蛋白激酶在細(xì)胞的生長、增殖、分化等過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，并與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系,三、整聯(lián)蛋白