頭痛寧循證結(jié)果匯報.ppt

1、,頭痛寧膠囊治療偏頭痛隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗,目錄,方案介紹,項目里程碑,項目完成情況,項目質(zhì)量管理,方案介紹,試驗?zāi)康?試驗設(shè)計,樣本大小,方法療程,評價頭痛寧膠囊治療偏頭痛的有效性和安全性,隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗,400例，試驗組200例，對照組200例,試驗組服用頭痛寧膠囊 對照組服用頭痛寧膠囊模擬劑。 導(dǎo)入期4周，療程為4周，隨訪4周,頭痛寧膠囊 臨床試驗,項目里程碑,項目里程碑,項目里程碑,2014年1月14日 獲得中國人民解放軍總醫(yī)院臨床試驗批件,項目完成情況,第一例病例導(dǎo)入時間：2014年06月10日；入組時間：2014年07月07日； 最

2、后一例病例結(jié)束時間：2015年08月15日。整個試驗時間跨度：404天。,完成情況,首末例入組情況,項目完成情況,項目質(zhì)量管理,1、數(shù)據(jù)錄入 項目采用Epi-Data雙份錄入，共錄入400本病例。在此過程中監(jiān)查員多次質(zhì)控，保證數(shù)據(jù)真實性、準(zhǔn)確性以及可靠性。,2、數(shù)據(jù)管理 本項目數(shù)據(jù)管理由北京思瑞森國際醫(yī)藥科技有限公司進行。,項目質(zhì)量管理,3、監(jiān)查力度：監(jiān)查頻率每月1-2次，每次7天左右 a、首例入組 b、入組30% c、入組70% d、入組100% e、出組100%,PM重點把關(guān) 區(qū)域經(jīng)理跟進,4、脫落率控制：脫落率均控制在20%以內(nèi) 部分中心配備CRC跟蹤受試者隨訪。,項目質(zhì)量管理,5、稽查

3、力度,公司內(nèi)部稽查：稽查部與醫(yī)學(xué)部門經(jīng)理負(fù)責(zé)對稽查人員進行的工 作 作i全程監(jiān)管，對問題數(shù)據(jù)進行現(xiàn)場稽查，每家至少一次。,申辦方稽查：由監(jiān)查員協(xié)助申辦方對部分中心進行了現(xiàn)場稽查。,研究目的及設(shè)計,以頭痛寧膠囊模擬劑作為對照，評價頭痛寧膠囊治療偏頭痛的有效性和安全性。 研究采用多中心、隨機、盲法、安慰劑平行對照。 3月26日早上公布揭盲結(jié)果：A組為頭痛寧組，B組為頭痛寧膠囊模擬劑。,13,各中心病例分布情況,14,15,各中心病例分布情況,16,各中心病例分布情況,17,總體病例情況,FAS集：A組200例，B組200例；PPS集：A組189例，B組189例； SS集：A組200例，B組200例

4、。,脫落剔除原因,失訪（11例，剔除出PPS） 違背入選排除標(biāo)準(zhǔn)（6例，其中超出年齡范圍1例，發(fā)病年齡大于50歲，血小板低2例，剔除PPS） 使用養(yǎng)血清腦活血止痛的禁忌用藥（1例，剔除PPS） 違背方試驗方案（3例，剔除PPS） 依從性差（1例74.7%，剔除PPS）,18,數(shù)據(jù)集情況,19,基線-人口學(xué),20,基線-頭痛發(fā)作情況,21,基線-頭痛影響測定-6（HIT-6）量表,22,注：以上指標(biāo)采用Wilcoxon秩和檢驗統(tǒng)計分析方法。,頭痛療效評價指標(biāo),23,24,主要療效指標(biāo)（1）-應(yīng)答率 (FAS),以隨訪時疼痛發(fā)作頻率或疼痛發(fā)作天數(shù)較基線期減少50%定義為應(yīng)答。,25,主要療效指標(biāo)（

5、1）-應(yīng)答率 (PPS),以隨訪時疼痛發(fā)作頻率或疼痛發(fā)作天數(shù)較基線期減少50%定義為應(yīng)答。,P0.001,P0.001,26,主要療效指標(biāo)（2）-頭痛每月發(fā)作次數(shù)（次）（FAS）,27,主要療效指標(biāo)（2）-頭痛每月發(fā)作次數(shù)（次）（PPS）,28,主要療效指標(biāo)（3）-每月頭痛日數(shù)（天）(FAS),29,主要療效指標(biāo)（3）-每月頭痛日數(shù)（天）(PPS),30,主要療效指標(biāo)（4）-每月平均頭痛持續(xù)時間（h）(FAS),31,主要療效指標(biāo)（4）-每月平均頭痛持續(xù)時間（h）(PPS),32,主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(FAS),33,主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(PPS),34

6、,主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(FAS),注：圖標(biāo)展示嚴(yán)重頭痛程度患者占的比例。,35,主要療效指標(biāo)（5）-每月平均頭痛程度效果(PPS),注：圖標(biāo)展示嚴(yán)重頭痛程度患者占的比例。,36,主要療效指標(biāo)（6）- HIT-6量表評分 (FAS),37,主要療效指標(biāo)（6）- HIT-6量表評分 (PPS),38,次要療效指標(biāo)（1）-發(fā)作間隔時間（h） (FAS),39,次要療效指標(biāo)（1）-發(fā)作間隔時間（小時） (PPS),40,次要療效指標(biāo)（2）-發(fā)作伴隨癥狀評分(FAS),41,次要療效指標(biāo)（2）-發(fā)作伴隨癥狀評分 (PPS),安全性,42,偏頭痛與周圍敏化,萬 琪 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬

7、醫(yī)院,內(nèi) 容,偏頭痛發(fā)作與轉(zhuǎn)化 -機制的重要性 周圍敏化是轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素 周圍敏化的本質(zhì) 目前治療的缺憾與困惑,偏頭痛的轉(zhuǎn)歸,年齡(y),1y,3y,5y,初始發(fā)作 女性: 75% 男性: 25%,1/3 發(fā)作同前 1/3 頻繁發(fā)作 1/3 慢性發(fā)作,2/3女性更年期改善或消失 約1/2男性改善或消失,合并有： 眩暈 焦慮抑郁 藥物濫用 缺血中風(fēng),老年性偏頭痛,少年發(fā)作： 周期性發(fā)作,頭痛是進展性疾病,4% -5% 為慢性每日頭痛 其中75% 的原因是由偏頭痛轉(zhuǎn)化而來 30% -50% 的慢性每日頭痛與藥物濫用有關(guān) 50% -70%的病因不明,發(fā)作性偏頭痛,慢性偏頭痛,2800萬,1000萬,

8、Loder E, Biondi D. Headache. 2003;43:135-143.,頻繁發(fā)作偏頭痛,偏頭痛發(fā)作類型之間的關(guān)系,無偏頭痛,慢性偏頭痛,低頻偏頭痛,高頻偏頭痛,偏頭痛的轉(zhuǎn)化,無頭痛,偶發(fā)性頭痛,頻發(fā)性頭痛,慢性頭痛,疼痛特點 脹、跳痛 脹、跳痛 脹跳痛和其它 類型的疼痛 對生活與學(xué)習(xí) 輕度影響 中度影響 嚴(yán)重影響 發(fā)作特點 每月1次 每月2次 每月15天 3個月 3個月 病理生理特點 腦干起搏點 腦干起搏點 腦干起搏點 周圍敏化 周圍敏化 周圍敏化 中樞敏化 中樞敏化 腦網(wǎng)絡(luò)異常,無頭痛,偶發(fā)性頭痛,頻發(fā)性頭痛,慢性頭痛,慢性每日性頭痛,基礎(chǔ)與臨床的研究存在的問題,疼痛相關(guān)

9、基因（國際上已有研究）,炎癥基因 （？）,情感基因 （？）,精神障礙相關(guān)基因（？） 藥物依賴基因,Na+、 Ca 2+、 ATP K+（？）,IL-1 炎癥小體,痛覺過敏,痛覺過敏 疼痛超敏 擴散性痛,？,？,痛覺過敏 疼痛超敏 擴散性痛 抑郁焦慮,痛覺過敏 疼痛超敏 擴散性痛 抑郁焦慮 功能性痛,激活的基因,蛋白靶點,臨床表現(xiàn),2020/9/6,Raouf R, Quick K, Wood JN:J Clin Invest. 2010;120(11):37453752,特點： 傷害感受器激活 自發(fā)痛：持續(xù)性 誘發(fā)痛： 痛覺過敏 誘發(fā)部位： 病變區(qū)域 根據(jù)受損組織和自主神經(jīng)參與，各種疼痛表現(xiàn)：

10、 脹痛與跳痛 刺痛 灼痛 等,特點： 動作電位異常 發(fā)放 自發(fā)痛： 常無 誘發(fā)痛：痛覺過敏 痛覺超敏 誘發(fā)技術(shù)：觸摸 誘發(fā)部位： 受累神經(jīng) 疼痛表現(xiàn)：放電樣痛,特點：突觸功能異常 （LTP形成） 自發(fā)痛：常無 誘發(fā)痛：痛覺過敏 痛覺超敏 誘發(fā)技術(shù)：觸摸、受涼等 誘發(fā)部位：受累神經(jīng)為中心的附近感覺區(qū)域 疼痛表現(xiàn)：陣發(fā)性麻木 陣發(fā)性疼痛 放電樣疼痛,周圍敏化的本質(zhì)特點,初級傷害感覺神經(jīng)元形態(tài)與功能都發(fā)生改變。 主要表現(xiàn)在： 感覺末梢上傷害感受器大量表達(dá) 動作電位頻率和傳遞更加異常 突觸前膜釋放疼痛信號遞質(zhì)更多,組織損傷（釋放化學(xué)因子）,傷害感受器激活（敏化）,形成疼痛信號（動作電位）,三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)

11、胞炎癥小體形成,IL-1IL-6,三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞合成大量CGRP,頸髓后角突觸前膜處釋放CGRP （傳遞疼痛信號）,初級傷害感覺神經(jīng)元周圍敏化的示意圖,+,Wanqi et al. Brain Research. 2014,目前治療上的困惑,都是止痛藥物，但并不能控制初級傷害感覺神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)（周圍敏化）。 如果能夠抑制炎癥反應(yīng)，或者抑制周圍敏的發(fā)生，就一定能夠更好地治療各種類型的偏頭痛。,偏頭痛發(fā)作治療,偏頭痛患者 按照功能損傷的嚴(yán)重程度、時程、頭痛程度分類 1. 輕度：復(fù)方、ASA、曲普坦類、輔助藥物治療 2. 中度：DHE、麥咖、曲普坦類、輔助藥物治療 3. 重度：吩噻嗪類如氯丙嗪、D

12、HE、痛力消、硫酸鎂、曲普坦類、輔助藥物治療 4. 持續(xù)狀態(tài)：輔助治療、DHE方案、氯丙嗪、丙戊酸鈉和硫酸鎂、嗎啡、皮質(zhì)激素 與雌激素有關(guān):進行相關(guān)處理 符合預(yù)防治療嗎? 預(yù)防治療,NSAIDs 的治療與預(yù)防作用,曲普坦類藥物的治療和預(yù)防作用,頻發(fā)性頭痛的藥物預(yù)防治療,偏頭痛： 氟桂利嗪、心得安、 妥泰（或丙戊酸鈉） 阿米替林、度洛西汀、萬拉法辛 治療的時間：36個月 治療目標(biāo)：頻發(fā)次數(shù)減少50%以上； 止痛藥物恢復(fù)敏感。,重視其它診斷與治療技術(shù)的應(yīng)用,新的診斷技術(shù) 疾病的生物標(biāo)志物（基因、蛋白、代謝、電信號、神經(jīng)影像） 新的治療技術(shù) 局部封閉 （神經(jīng)末梢） 神經(jīng)阻滯 （神經(jīng)干） 神經(jīng)調(diào)制 （神經(jīng)核團） 行為與生物電（腦組織） 基因調(diào)控 （