制藥工藝放大ppt課件

1、制藥工藝學(xué),Pharmaceutical Technology,1,第三篇 制藥工藝共性技術(shù),第二十一章 反應(yīng)器 第二十二章 制藥工藝計(jì)算 第二十三章 制藥工藝放大 第二十四章 三廢處理工藝,2,23.1 概述 23.2 中試放大的研究方法 23.3 中試放大的研究內(nèi)容 23.4 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程,第二十三章 制藥工藝放大,3,23.1 概述,23.1.1 中試放大的概念 23.1.2 工業(yè)化制藥對工藝的要求 23.1.3 影響中試的因素,4,中試放大就是把實(shí)驗(yàn)室小試研究確定的工藝路線與條件，在中試工廠（車間）進(jìn)行的試驗(yàn)研究。,23.1.1 中試放大的概念,5,23.1.2 工業(yè)化制藥對工藝的

2、要求,小試工藝與工業(yè)化生產(chǎn)工藝的比較,6,23.1.3 影響中試的因素,1、放大效應(yīng) 因過程規(guī)模變大而造成原有指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象稱為放大效應(yīng)（scale-up effect） 2、原輔料的雜質(zhì) 3、反應(yīng)規(guī)模,7,23.2 中試放大的基本方法,23.2.1 逐級經(jīng)驗(yàn)放大 23.2.2 其它放大方法,8,23.2.1 逐級經(jīng)驗(yàn)放大,主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級放大（試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征。 在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。 這些規(guī)律大多是半定性的，是簡單和粗放的定量。,9,在放大過程中，稱放大后的試驗(yàn)(或生產(chǎn))規(guī)模與放大前規(guī)

3、模之比為放大系數(shù)。 比較的基準(zhǔn)：每小時(shí)投料量、每批投料量或年產(chǎn)量等等。 例如： （1）實(shí)驗(yàn)室每小時(shí)投料量20g，中試試驗(yàn)每小時(shí)投料lkg，放大系數(shù)為l0002050。 （2）中試試驗(yàn)裝置年生產(chǎn)能力100kg，欲建立工業(yè)裝置年產(chǎn)能力20t，放大系數(shù)為200000l00200。 近年也出現(xiàn)以反應(yīng)器特征尺寸比為放大系數(shù)的說法。,放大系數(shù),經(jīng)驗(yàn)放大,10,確定放大系數(shù)，要依據(jù)化學(xué)反應(yīng)的類型，放大理論的成熟程度，對所研究過程規(guī)律的掌握程度以及研究人員的工作經(jīng)驗(yàn)等等而定。 一般對于氣相反應(yīng)，取較高放大系數(shù)，主要是由于對氣體的性質(zhì)研究較多，對其流動、傳遞規(guī)律也掌握較好。 對液體和固體的性質(zhì)、運(yùn)動規(guī)律認(rèn)識依次

4、減少，涉及它們的放大依據(jù)更模糊。 對復(fù)雜的多相體系認(rèn)識更淺，缺乏足夠數(shù)據(jù)，放大工作困難，甚至只能按1050倍進(jìn)行放大。 放大過程缺乏依據(jù)時(shí)，只能依靠小規(guī)模試驗(yàn)成功的方法和實(shí)測數(shù)據(jù)，加上開發(fā)者的經(jīng)驗(yàn)，不斷適當(dāng)加大實(shí)驗(yàn)的規(guī)模修正前一次試驗(yàn)的參數(shù)，摸索化學(xué)反應(yīng)過程和化學(xué)反應(yīng)器的規(guī)律。這種放大方法，稱為逐級經(jīng)驗(yàn)放大。,放大系數(shù)的確定,經(jīng)驗(yàn)放大,11,逐級經(jīng)驗(yàn)放大是經(jīng)典的放大方法，至今仍常采用。 優(yōu)點(diǎn)：每次放大均建立在實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)之上，至少經(jīng)歷一次中試實(shí)驗(yàn)工廠，可靠程度高。 缺點(diǎn)：缺乏理論指導(dǎo)，對放大過程中存在的問題很難提出解決方法。因放大系數(shù)不可能太高，開發(fā)周期較長。對同一過程，每次放大都要建立裝置，開發(fā)

5、成本高。,優(yōu)缺點(diǎn),逐級經(jīng)驗(yàn)放大,12,采用經(jīng)驗(yàn)放大法的前提條件是放大的反應(yīng)裝置必須與提供經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的裝置保持完全相同的操作條件。 經(jīng)驗(yàn)放大法適用于反應(yīng)器的攪拌形式、結(jié)構(gòu)等反應(yīng)條件相似的情況，而且放大倍數(shù)不宜過大。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，實(shí)際放大過程中應(yīng)用較多的是以單位體積液體中攪拌功率相同或體積氧傳質(zhì)系數(shù)相同的放大。,應(yīng)用,逐級經(jīng)驗(yàn)放大,13,（1）幾何相似放大 按反應(yīng)器的各個(gè)部件的幾何尺寸比例進(jìn)行放大。 H1/D1 = H2/D2= A = 常數(shù) V2/v1 = (D2/D1)3 = m H1/H2 = m1/3 ； D1/D2 = m1/3,幾何相似,經(jīng)驗(yàn)放大方法,14,（2）以單位體積液體中攪拌功率相同

6、放大 以單位體積液體所分配到的攪拌功率相同這一準(zhǔn)則進(jìn)行反應(yīng)器的放大，是一般化學(xué)反應(yīng)器的放大準(zhǔn)則，即： P / VL = 常數(shù),攪拌功率相同,經(jīng)驗(yàn)放大方法,15,對于不通氣的攪拌反應(yīng)器，由于：,攪拌功率相同,經(jīng)驗(yàn)放大方法,16,對于通氣攪拌反應(yīng)器，可取單位體積液體分配的通氣攪拌功率相同的準(zhǔn)則進(jìn)行放大，即有：,幾何相似,經(jīng)驗(yàn)放大方法,17,（3）以KLa相同的原則進(jìn)行放大,等氧傳質(zhì)系數(shù),經(jīng)驗(yàn)放大方法,18,以 10L 反應(yīng)器（n500r/min，通氣 1VVM）放大到10000 L時(shí)為例，按不同放大原則得出的結(jié)果列表如下：,經(jīng)驗(yàn)放大方法,19,23.2.2 其它放大方法,（1）相似模擬放大 又稱因

7、此分析法 運(yùn)用相似理論和相似無量鋼特征數(shù)（相似準(zhǔn)數(shù)），以保持無因此準(zhǔn)數(shù)相等的原則進(jìn)行放大。,相似模擬放大,中試放大的基本方法,20,（2）時(shí)間常數(shù)法 指某一變量與其變化速率之比。 反應(yīng)時(shí)間、擴(kuò)散時(shí)間、混合時(shí)間、停留時(shí)間、傳質(zhì)時(shí)間、傳熱時(shí)間、溶液臨界時(shí)間等。,時(shí)間常數(shù)法,相似模擬放大,21,（3）數(shù)學(xué)模擬法 根據(jù)有關(guān)的原理和必要的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對實(shí)際的過程用數(shù)學(xué)方程的形式加以描述，然后用計(jì)算機(jī)進(jìn)行模擬研究、設(shè)計(jì)和放大。 機(jī)理模型 經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?混合模型,數(shù)學(xué)模擬放大,中試放大的基本方法,22,應(yīng)用,數(shù)學(xué)模擬,數(shù)學(xué)模擬進(jìn)行工程放大，主要取決于預(yù)測大設(shè)備的行為的數(shù)學(xué)模型的可靠性。 比較分析模型計(jì)算結(jié)果與中試

8、放大或生產(chǎn)設(shè)備的數(shù)據(jù)，對模型進(jìn)行修正，可提高數(shù)學(xué)模型的可靠性。 精確的模擬需要大量的基礎(chǔ)研究工作，過程參數(shù)的定量關(guān)系等，因此在實(shí)際應(yīng)用有效的事例并不多見，但代表著放大的發(fā)展方向。,23,23.3 中試的研究內(nèi)容,23.3.1 中試的前提條件 23.3.2 工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的驗(yàn)證與復(fù)審 23.3.3 設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇 23.3.4 攪拌器形式與攪拌速度 23.3.5 反應(yīng)條件的優(yōu)化 23.3.6 操作方法的確定 23.3.7 原輔料和中間體質(zhì)量控制 23.3.8 分離純化方法與工藝流程的確定,24,23.4 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程,生產(chǎn)工藝規(guī)程,中試放大研究,一個(gè)藥物可以采用幾種不同的生

9、產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為經(jīng)濟(jì)合理并能保證產(chǎn)品質(zhì)量的，把這種生產(chǎn)工藝過程的各項(xiàng)內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。,25,工藝規(guī)程,中試放大研究,生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導(dǎo)生產(chǎn)的重要文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)，更是工廠企業(yè)的核心機(jī)密。先進(jìn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權(quán)的范疇，要積極組織申報(bào)專利，以保護(hù)發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。,同時(shí)，生產(chǎn)工藝規(guī)程也并不是一成不變的。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，生產(chǎn)工藝規(guī)程也將不斷地改進(jìn)和完善，以便更好地指導(dǎo)生產(chǎn)。但這決不意味著可以隨意更改生產(chǎn)工藝規(guī)程，更改生產(chǎn)工藝規(guī)程必須履行嚴(yán)格的審批手續(xù)。,26,生產(chǎn)工藝規(guī)程包括下列原始資料和基本內(nèi)容：,（1）產(chǎn)品介紹 （2）反應(yīng)過程 （3）生產(chǎn)工藝流程 （4）設(shè)備一覽表 （5）設(shè)備使用 （6）設(shè)備流程和設(shè)備檢修 （7）原輔料、中間體和包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)格 （8）生產(chǎn)工藝過程 （9）操作工時(shí)與生產(chǎn)周期 （10）勞動組織與崗位定員 （11）生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo) （12）技術(shù)安全 （13）資源綜合利用和三廢處理 （14）附錄（有關(guān)常數(shù)及計(jì)算公式等）,工藝規(guī)程,中試放大研究,27,1、 從工業(yè)化生產(chǎn)對工藝的要求出發(fā)，分析中試所要解決的關(guān)鍵技術(shù)問題和經(jīng)濟(jì)問題。 2、 如何進(jìn)行中試研究？包括哪些內(nèi)容？影響中試放