藥理學(xué)課件：06-07 擬膽堿藥

1、第六章 膽堿受體激動(dòng)藥,乙酰膽堿 （acetylcholine，ACh）,激動(dòng)M、N受體。選擇性差，不穩(wěn)定。 1、心血管系統(tǒng) （1）血管擴(kuò)張作用：小劑量iv，血管擴(kuò)張，血壓下降，反射性心率加快。 血管內(nèi)皮細(xì)胞M3受體激動(dòng)NO釋放平滑肌松弛 交感神經(jīng)末梢釋放NA減少,（2）心臟： M受體激動(dòng)-抑制：抑制竇房結(jié)自動(dòng)除極，減慢心率；延長房室結(jié)和普肯耶纖維不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)；縮短心房不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程；抑制心肌收縮力。 N1受體激動(dòng)-興奮：較大劑量時(shí)出現(xiàn)心肌收縮加強(qiáng)，血管收縮，血壓升高。,2、胃腸道：平滑肌收縮加強(qiáng)，胃腸蠕動(dòng)增加，腺體分泌增加。惡心，噯氣，嘔吐，腹痛，排便。 3、泌尿道：泌尿道平滑肌蠕

2、動(dòng)增加，膀胱逼尿肌收縮 4、其他：腺體分泌增加，支氣管平滑肌收縮，瞳孔縮小，骨骼肌收縮等。,毛果蕓香堿 (pilocarpine),藥理作用：選擇性激動(dòng)M受體， 以眼和腺體最明顯 1.眼：縮瞳 瞳孔括約?。ˋch） 瞳孔開大?。∟A） 降低眼內(nèi)壓：促房水循環(huán) 調(diào)節(jié)痙攣：視近物清楚 2.腺體：汗腺和唾液腺分泌增加最明顯,瞳孔括約肌 環(huán)狀 M受體 瞳孔開大肌 輻射狀 a1受體,房水出路,臨床應(yīng)用： 1.搶救抗膽堿藥阿托品中毒 2.局部治療青光眼，作用迅速 適用于閉角型青光眼（前房角狹窄） 開角型青光眼 局部治療虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用,第七章 抗膽堿酯酶藥 和膽堿酯酶復(fù)活藥,第1節(jié)膽堿酯酶,真性膽

3、堿酯酶 膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙 神經(jīng)元 紅細(xì)胞 對Ach特異性高,假性膽堿酯酶 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 血漿 肝、腎、腸 對Ach特異性低 可水解琥珀膽堿,新斯的明抑制膽堿酯酶的過程,有機(jī)磷酸酯類抑制膽堿酯酶的過程,通過抑制膽堿酯酶, 使ACh增多, 產(chǎn)生M樣作用和N樣作用： 眼、胃腸道、骨骼肌、心血管、中樞、腺體等等。 一、易逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明、毒扁豆堿、多奈哌齊等。,第2節(jié)抗膽堿酯酶藥,二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯類,1.眼：縮瞳，調(diào)節(jié)痙攣，眼內(nèi)壓下降。毒扁豆堿，地美溴銨。 青光眼。 2.平滑?。菏车?，胃腸道，細(xì)支氣管，輸尿管等。興奮收縮。新斯的明引起食道、胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌收縮

4、。 手術(shù)后的腹氣脹和尿潴留。,一、易逆性膽堿酯酶抑制劑,3.神經(jīng)肌接頭：骨骼肌興奮收縮。新斯的明，吡斯的明，安貝氯銨，加蘭他敏。 抑制AchE 直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。 重癥肌無力、非去極化型肌松藥過量。,4.腺體：分泌增加。淚腺，汗腺，唾液腺，支氣管腺體，胃腺等。新斯的明引起胃酸分泌增加。 5.心血管：心率減慢，傳導(dǎo)減慢。心輸出量，血壓。延髓血管運(yùn)動(dòng)中樞。 新斯的明用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。 6.中樞作用：改善記憶；中樞興奮。 阿爾茲海默病他克林，多奈哌齊，利凡斯的明，加蘭他敏等。,新斯的明（neostigmine）,季胺類化合物，極性。 興奮骨骼肌作

5、用強(qiáng):重癥肌無力癥, 筒箭毒堿中毒,手術(shù)后去箭毒化/興奮胃腸道和膀胱平滑肌, 術(shù)后腹氣脹和尿潴留/心率減慢, 傳導(dǎo)減慢,用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。 過量致膽堿能興奮：惡心、嘔吐、腹痛；肌肉顫動(dòng)“膽堿能危象” （肌無力危象與膽堿能危象的鑒別：依酚氯銨） 禁忌：機(jī)械性腸梗阻、尿道阻塞等。,叔胺類藥物，易通過血腦屏障，小劑量興奮中樞，大劑量抑制中樞 選擇性作用差,毒性大 主要用于青光眼,毒扁豆堿 （physostigmine，依色林，eserine）,毒扁豆堿與毛果蕓香堿的比較： 1.毒扁豆堿對眼睛作用比毛果蕓香堿強(qiáng)而持久。睫狀肌收縮可引起頭痛。 毛果蕓香堿10-15 min起效,維持4-8h 毒扁

6、豆堿5min起效,維持24-36h 2.毒扁豆堿水溶液不穩(wěn)定, 見光易氧化成紅色,使 療效減弱, 刺激性增大 3.機(jī)制不同,地美溴銨-開角型青光眼 瞳孔縮小15min-60min;1周 眼內(nèi)壓下降24h;9天,阿爾茨海默病 他克林:肝毒性,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高 多奈哌齊:膽堿能興奮(惡心,嘔吐,腹瀉/中樞興奮),他克林、多奈哌齊,1995年3月20日，日本東京地鐵沙林事件。中毒5500人，死亡12人。,二、難逆性膽堿酯酶抑制劑,X：烷氧基、 烷硫基或鹵素等 P Y：O或S RO OR R，R：烷基,有機(jī)磷酸酯類,Y,HX,工業(yè)：增塑劑 農(nóng)業(yè)：敵百蟲、樂果、馬拉硫磷、敵敵畏、對硫磷和內(nèi)吸磷 軍事：沙

7、林、梭曼、塔朋 醫(yī)藥：異氟磷、乙硫磷（縮瞳藥）；敵百蟲,有機(jī)磷中毒,自殺誤服誤食 農(nóng)藥使用不當(dāng) 慢性:農(nóng)藥廠工人 化學(xué)武器,消化道/呼吸道/皮膚,膽堿酯酶磷酰化,體內(nèi)乙酰膽堿堆積,產(chǎn)生M和N受體過度興奮。,中毒機(jī)制,1.M受體過度興奮：眼、呼吸、消化道、腺體、心率、血壓。 2.N過度興奮：骨骼肌/腺體分泌但瞳孔縮小不明顯、血壓 3.中樞癥狀：興奮、驚厥、昏迷、生命中樞抑制。,中毒表現(xiàn),急性中毒 輕度中毒: M受體過度興奮表現(xiàn) 中度中度: N和M受體過度興奮表現(xiàn) 重度中毒: N和M受體過度興奮表現(xiàn)和中樞癥狀,慢性中毒 神經(jīng)衰弱，多汗，腹脹 肌束顫動(dòng)，瞳孔縮小,急性中毒的治療,清除毒物 阿托品+酶

8、復(fù)活藥 阿托品 M樣癥狀 酶復(fù)活藥 CHE復(fù)活,氯磷定 (碘) 解磷定 溶液穩(wěn)定 穩(wěn)定性差,釋放碘 溶解度大 溶解度低 無刺激性,不良反應(yīng)少 刺激性大,不良反應(yīng)多 肌注或靜注 只能靜注 療效差異大:對內(nèi)吸磷，馬 拉硫磷和對硫磷中毒療效 好；敵百蟲,敵敵畏稍差; 樂果則無效,膽堿酯酶復(fù)活劑,機(jī)制 可恢復(fù)膽堿酯酶活性 直接與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯結(jié)合. 生成無毒的磷?；饬锥ㄅ懦鲶w外,療效,恢復(fù)酶的活性 迅速解除骨骼肌震顫癥狀 對體內(nèi)已積聚的ACh所產(chǎn)生的M樣癥狀無對抗作用,用藥原則,聯(lián)合用藥： 對氧磷對小鼠的致死量：碘解磷定（2-4倍）；阿托品（2倍）；合用 （128倍） 盡早用藥： 阿托品、酶復(fù)活藥/磷?；憠A酯酶的“老化”/膽堿酯酶更新 足量: 阿托品化 酶復(fù)活藥 反復(fù):中