醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：17 第十七章 腫瘤與遺傳A

1、第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳基礎(chǔ) 第四節(jié) 癌基因 第五節(jié) 腫瘤抑制基因 第六節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說(shuō),第十六章 腫瘤遺傳學(xué),腫瘤（tumor）屬于體細(xì)胞遺傳病，是細(xì)胞異常增殖所形成的細(xì)胞群，包括良性腫瘤（benign tumor）和惡性腫瘤（malignant tumor）。腫瘤形成后可在原位繼續(xù)生長(zhǎng)，也可轉(zhuǎn)移并進(jìn)入其他組織器官，而侵襲到其他部位的腫瘤惡性程度高。 腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)將出現(xiàn)嚴(yán)重的組織損傷和器官衰竭，最后導(dǎo)致死亡。 目前已發(fā)現(xiàn)的200多種惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)。,腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，只是在同一腫瘤的發(fā)生中，遺傳因素或環(huán)境因素所起的作用不等

2、而已。,第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ),雙生子調(diào)查、系譜分析、遺傳流行病學(xué)和染色體分析都已證實(shí)腫瘤的發(fā)生具有明顯的遺傳基礎(chǔ)，它們有的呈單基因遺傳；有的呈多基因遺傳；有的與染色體畸變有關(guān)，有的構(gòu)成了遺傳綜合征的一部分。,一、單基因遺傳的腫瘤,人類單基因遺傳的腫瘤種類雖然不少，但在全部人類腫瘤中所占的比例不大。其中較為多見的有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、皮膚鱗癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤等。 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 是一種眼部的腫瘤，每20000個(gè)活嬰中即有1個(gè)罹患此病，呈常染色體顯性（AD）遺傳，發(fā)病年齡較早（常在4歲以內(nèi)），多累及雙眼。此外，在人群中還有一種視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤呈散發(fā)狀態(tài)，發(fā)

3、病年齡較晚，且多為單側(cè)性，與遺傳的關(guān)系不大?？傊?，單基因遺傳的腫瘤往往發(fā)病較早，但臨床上并不多見。,一些腫瘤是按照孟德爾遺傳方式遺傳的，也就是由單個(gè)基因所決定的。他們通常是常染色體顯性遺傳，并且有不同程度的惡性傾向，所以也稱為癌前病變。,家族性結(jié)腸息肉 ( familial polyposis coil，F(xiàn)PC ) 又稱為家族性腺瘤樣息肉癥，人群中的發(fā)病率為 1：10000。在青少年時(shí)結(jié)腸和直腸已經(jīng)有多發(fā)性息肉，其中一些早晚將惡變，90% 未經(jīng)治療的患者將死于結(jié)腸癌。FPC 的基因定位于 5q21。,1 . 家族性結(jié)腸息肉,I 型神經(jīng)纖維瘤 ( neurofibromatosis ，NF1 )

4、該腫瘤的患者沿著軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)性纖維瘤，皮膚上則可以見到多個(gè)淺棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窩有廣泛的雀斑，在少數(shù)患者腫瘤還有惡變傾向。 現(xiàn)在已經(jīng)知道與 NF1 發(fā)生密切相關(guān)的是一個(gè)腫瘤抑制基因，稱為 NF1 基因，定位于17q11.2，并且已經(jīng)分離克隆。 此外，基底細(xì)胞痣綜合癥( basal cell nevus syndrome ) 、惡性黑素瘤 ( malignant melanoma ) 等也屬于遺傳性腫瘤。,2 . I 型神經(jīng)纖維瘤,還有一些腫瘤既有遺傳的，也有散發(fā)的。前者在臨床上按照常染色體顯性方式遺傳，多為雙側(cè)發(fā)生、多發(fā)性、發(fā)病早于散發(fā)病例。這些腫瘤大多來(lái)源于神經(jīng)和胚胎組織，雖然

5、罕見，但是在腫瘤的病因研究中具有非常重要的地位。 這些腫瘤包括：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、Wilms 瘤。,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤( retinoblastoma ，RB ) 腫瘤為眼球視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，多見于幼兒，大部分患者（70 %）于 2 歲前就診，發(fā)病率為 1：15000 28000。腫瘤的惡性程度非常高，可以隨著血液循環(huán)轉(zhuǎn)移，也可以直接浸入顱內(nèi)。,3、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,臨 床 癥 狀,根據(jù)其遺傳基礎(chǔ)，RB 可以分為： 遺傳型 ：占 40 %，多為雙側(cè)，發(fā)病早，惡性程度高。 散發(fā)型 ：占 60 %，多為單側(cè)，發(fā)病較遲。 該腫瘤的基因定于13q14。目前已經(jīng)明確該基因是以個(gè)抗癌基因，其抗性作用

6、是隱性的 ( r b )，基因突變稱為顯性后 ( RB )，抗腫瘤作用消失。,遺 傳 基 礎(chǔ),Kundson 研究了 RB 的流行病學(xué)后提出了著名的“二次突變論”。遺傳型的RB是因?yàn)榛颊邚纳弦淮玫搅艘粋€(gè)突變基因，在本人的視網(wǎng)膜細(xì)胞經(jīng)過(guò)第二次突變后，就成為純合體，從而發(fā)病。 RB RB 正常人 RB rb 含有一個(gè)突變基因的雜合體 rb rb 患者,發(fā) 病 機(jī) 理,Wilms 瘤即腎母細(xì)胞瘤 ( nephr oblastoma )，是一種嬰幼期腎的惡性胚胎性腫瘤，約占腎腫瘤的 6 %，活嬰中的發(fā)病率為 1：10000，3 / 4 的腫瘤均在 4 歲以前發(fā)病?；颊呖梢园橛袩o(wú)虹膜癥、半側(cè)肥大、假兩

7、性畸形、智力低下等癥狀。,4、Wilms 瘤,Wilms 腫瘤也可以分為： 遺傳型 （38%）多為雙側(cè)腫瘤，發(fā)病年齡較早。 非遺傳型 （62%）多為單側(cè)腫瘤，發(fā)病年齡較遲。 Wilms 瘤的基因 WT 定位于11p1315 其發(fā)病機(jī)理類似于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。 WT 也是一個(gè)抗腫瘤基因。,二、多基因遺傳的腫瘤,多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見的惡性腫瘤，這些腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，環(huán)境因素往往起主導(dǎo)作用。 如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者一級(jí)親屬的患病率都顯著高于群體患病率。,例如，對(duì)肺癌的研究提示，吸煙為本病的主要誘因，但也與遺傳因素有關(guān)。芳羥化酶（arylh

8、ydrocarbon hydroxylase，AHH；OMIM#108340）的活性便與肺癌易感性相關(guān)聯(lián)。,吸煙者容易患肺癌，但是并不是所有吸煙者都患肺癌。據(jù)調(diào)查： 非肺癌一級(jí)親屬，不吸煙，肺癌發(fā)生率為： 1 肺癌患者的一級(jí)親屬不吸煙 ，肺癌發(fā)生率為：1 大量吸煙 ： 10。 這說(shuō)明遺傳因素與肺癌發(fā)生的關(guān)系非常密切。,1 . 酶活性異常肺 癌,芳羥化酶AHH是一種氧化酶，又是一種誘導(dǎo)酶，其誘導(dǎo)活性的高低受遺傳因素控制。AHH的誘導(dǎo)活性在人群中具有遺傳多態(tài)性，人群中45呈低誘導(dǎo)，46呈中等誘導(dǎo)，9呈高誘導(dǎo)。肺癌患者幾乎沒有低誘導(dǎo)表型，而高誘導(dǎo)表型達(dá)30。已知AHH可與體內(nèi)其他氧化酶一起，使吸入體

9、內(nèi)的多環(huán)碳?xì)浠衔锘罨癁橹掳┉h(huán)氧化物。提示AHH活性高者易將香煙中的多環(huán)碳?xì)浠衔锘罨癁橹掳┪?，故易患肺癌。目前認(rèn)為，AHH誘導(dǎo)的多態(tài)性是肺癌易感性的重要遺傳因素。,多環(huán)苯蒽化合物 致癌的環(huán)氧化物 （煙草）,肺 癌,芳烴羥化酶 AHH,（ + ）,AHH 的活性決定于單基因，定位于 2 p22， 為顯性遺傳。 AA 低活性 Aa 中等活性 aa 高活性,異喹呱 羥化異喹呱 （煙草）,異喹呱羥化酶 D H,肺 癌,DH 的代謝能力前決定于單個(gè)基因 A， DH 代謝能力弱決定于單個(gè)基因 a 各類肺癌患者中 AA 占 78.8 % 大量吸煙未患肺癌的人中： AA 占 27.0 %（活性低） A a

10、占 63.1 % a a 占 0.9 % （活性高） 因此，基因型AA 的個(gè)體容易導(dǎo)致肺癌,與染料接觸的工人容易導(dǎo)致膀胱癌，這是因?yàn)槿玖现泻新?lián)苯胺的緣故。,聯(lián)苯胺 致癌劑 致癌離子 一種芳香族胺 為前致癌劑,膀胱癌,N-羥化酶 羥化作用,酸性的尿 液中形成,非致癌劑,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，動(dòng)物暴露于芳香族胺的環(huán)境后，缺乏芳香胺乙?；芰Φ膭?dòng)物可以發(fā)生膀胱癌，而有乙?；芰Φ倪@不發(fā)生膀胱癌。,膀胱癌,N-乙?；?XP 一般不存在染色體異常，但是 DNA 修復(fù)有缺陷。紫外線照射皮膚后可以形成嘧啶二聚體，必須進(jìn)行修復(fù)， 這種DNA 的修復(fù)包括： 光修復(fù)： 光修復(fù)酶 ( photolyase ) 暗修

11、復(fù)切除修復(fù)：特殊的核酸內(nèi)切酶 重組修復(fù)：重組蛋白 REC A 由于患者缺乏特殊的核酸內(nèi)切酶，導(dǎo)致突變率增高，在此基礎(chǔ)上形成腫瘤。,著色性干皮病,肌體的正常免疫監(jiān)視 ( immune surveillance ) 系統(tǒng)不僅能夠抵御外來(lái)抗原的浸入，同時(shí)也能識(shí)別成為“異己”的突變細(xì)胞，并加以排斥。免疫缺陷能使突變的細(xì)胞得以逃脫這種監(jiān)視而發(fā)展成為腫瘤。 許多免疫缺陷患者都有易患腫瘤的傾向，例如無(wú)丙種球蛋白血癥患者易患白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤等。,2 . 遺傳性免疫缺陷,三、染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的原因，也可能是腫瘤發(fā)生的表現(xiàn),幾乎所有的腫瘤都有染色體異常而且被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的特征。 一個(gè)腫瘤的瘤細(xì)胞染色

12、體有許多共同的異常，這可以用他們起源于一個(gè)共同的突變細(xì)胞，即腫瘤的單克隆學(xué)說(shuō)來(lái)解釋。但是癌細(xì)胞群體又受內(nèi)、外環(huán)境的影響而處于不斷變化的過(guò)程中，核型也可以不斷演化。,腫瘤的染色體異常,干系( stem line ) ：指一個(gè)腫瘤中最常見核型的細(xì)胞群體，腫瘤的生長(zhǎng)主要是干系增殖的結(jié)果。 在腫瘤細(xì)胞中一些染色體畸變是致死的，而另外一些畸變經(jīng)過(guò)選擇而獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，逐漸形成占據(jù)主導(dǎo)地位的細(xì)胞群體。這樣干系就形成了。 旁系 ( side line ) ：指 腫瘤細(xì)胞群體中除干系以外的非主導(dǎo)的細(xì)胞系。 由于條件的改變，旁系可以發(fā)展為干系。有的腫瘤沒有明顯的干系，有的則可以有兩個(gè)，或者兩個(gè)以上的干系， 眾數(shù)

13、( modal number ) ：指干系的染色體數(shù)目。,正常人的體細(xì)胞數(shù)目是 2n。 腫瘤細(xì)胞的染色體數(shù)目多數(shù)為非整倍體： 超二倍體 ( hyper-diploid ) 亞二倍體 ( hypo-diploid ) 高異倍性 ( hyper-aneuploid ) 瘤細(xì)胞的染色體的增多、減少并不是隨機(jī)的。許多腫瘤比較常見的是 8、9、12、21 號(hào)染色體的增多，7、22、Y 染色體的減少。,1 . 腫瘤的染色體體數(shù)目異常,腫瘤中染色體結(jié)構(gòu)異常包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體、雙著絲粒染色體、倒位等各種類型。 標(biāo)記染色體( marker chromosome )：一般指腫瘤中經(jīng)常出現(xiàn)的異常染色體

14、。 非特異性標(biāo)記染色體：只見于少數(shù)腫瘤細(xì)胞，對(duì)整個(gè)腫瘤不具有代表性。 特異性標(biāo)記染色體：經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤中，對(duì)該腫瘤具有代表性。特異標(biāo)記染色體的存在支持腫瘤起源于一個(gè)突變細(xì)胞的設(shè)想。,2 . 腫瘤中染色體結(jié)構(gòu)異常,原發(fā)性染色體異常 ( primary chromosomal aberration ) 致癌因子作用于遺傳物質(zhì)的直接結(jié)果，與引起腫瘤發(fā)生的因素有關(guān)，一般是非隨機(jī)的，甚至是特異性的。 繼發(fā)性染色體異常 ( secondary chromosomal aberration) 是癌變過(guò)程中細(xì)胞分裂紊亂的產(chǎn)物，多為隨機(jī)的、多樣的。但是由于存在克隆演化，有些異常的細(xì)胞具有增殖優(yōu)勢(shì)，從而使一

15、些繼發(fā)的染色體異常多次出現(xiàn)，也可以表現(xiàn)為非隨機(jī)的。因此繼發(fā)的染色體異常的意義在于擴(kuò)大畸變的效應(yīng)，使細(xì)胞變成高度惡性的細(xì)胞。,Ph 染色體，又稱為費(fèi)城染色體 ( Philadelphia chromosome ) Nowell 和 Hungerford 于 1960 年發(fā)現(xiàn)慢性粒細(xì)胞性白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）細(xì)胞中有一個(gè)小于G 組的染色體，由于首先在美國(guó)費(fèi)城 ( Philadelphia )，故命名為 Ph 染色體。 最初認(rèn)為是 22 號(hào)染色體的長(zhǎng)臂缺失所至，后來(lái)顯帶證明是：t (9；22)(q34；q11)。 9q34：原癌基因 abl， 22

16、q11：bcr 基因 ( break point cluster region ) 新的重組基因具有酪氨酸激酶的活性，這是慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)病原因。,（1）Ph 染色體,圖17-1 Ph小體的形成,Ph 染色體的重要臨床意義： 大約有 5 % 的慢性粒細(xì)胞白血病病例都是Ph 陽(yáng)性，因此它可以作為診斷的依據(jù)，也可以用作區(qū)別臨床上的相似，例如 Ph 為陰性的其他血液?。ü撬枥w維化）。 有時(shí)Ph 先于臨床癥狀出現(xiàn)，故又可以用于早期診斷。 此外，已知 Ph 陰性的慢性粒細(xì)胞白血病患者對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳。,在 90 % 的 Burkitt 淋巴瘤病例中可以見到一個(gè)長(zhǎng)臂增長(zhǎng)的 14 號(hào)染色體 ( 1

17、4q+ )。 這是一條 8 號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端的一段 ( 8q24 )易位到了14 號(hào)染色體末端 ( 14q32 )，形成了 8q- 和 14q+ 兩個(gè)新的染色體。,2 . 14q + 染色體,除了上述兩個(gè)高度特異性的標(biāo)記染色體外，其他的還有： 腦膜瘤 22q-、或者整個(gè) 22 號(hào)丟失。 少數(shù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者有 13q- 。 另外一些標(biāo)記染色體和染色體結(jié)構(gòu)異常不是某一腫瘤所特有的，例如巨大亞中著絲粒染色體、巨大近端著絲粒染色體、雙微體、染色體粉粹等。,四、某些遺傳性缺陷或疾病具有易患腫瘤的傾向性,某些遺傳性缺陷或疾病具有易患某些腫瘤的傾向性，稱為腫瘤的遺傳易感性。腫瘤有時(shí)成為這些遺傳性缺陷或疾

18、病的一部分。,1. Bloom綜合癥臨床特征： Bloom 綜合癥由Bloom首先報(bào)道，患者常見的臨床特征包括：身材矮小，免疫功能缺陷、日光敏感性面部紅斑和輕度顏面部畸形。多在30多歲發(fā)生各種腫瘤和白血病。,（一） Bloom 綜合癥,2. Bloom綜合癥的細(xì)胞遺傳學(xué)改變 （1）患者外周血培養(yǎng)的細(xì)胞有各種類型的染色體畸變和單體畸變，包括對(duì)稱的四射體等。 （2）姐妹染色單體交換率比正常人高10倍。 （3）不但在編碼序列之間，而且在非編碼序列之間也同樣存在Bloom綜合癥體細(xì)胞的斷裂性突變。,3. Bloom綜合癥基因定位 屬于AR 1992年McDanel等才利用為細(xì)胞介導(dǎo)的染色體轉(zhuǎn)移（mic

19、rocell-mediated chromosome transfer,MMCT）技術(shù)將Bloom綜合癥編碼基因（BLM基因）定位在15q。15q26.1,4. Bloom綜合癥基因結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄和翻譯 轉(zhuǎn)錄：4.5Kb的mRNA；4251個(gè)核苷酸構(gòu)成它的有效閱讀款。編碼的蛋白質(zhì)為159KD，1417個(gè)氨基酸殘基。,5. BLM基因編碼的產(chǎn)物 BLM基因編碼的產(chǎn)物為RecQ的DNA解旋酶家族中的一員。 RecQ的DNA解旋酶含有DexH結(jié)構(gòu)，具有DNA依賴性三磷酸腺苷酶和DNA解旋酶的活性。,6. BLM基因及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能 Bloom綜合癥對(duì)紫外線和絲裂酶素C等DNA損傷性試劑具有高度敏感性

20、。并且各種參與DNA復(fù)制過(guò)程的酶活性異常。,7. BLM基因突變,Fanconia ( Fanconia anemia ；FA)貧血是一種兒童期骨髓疾病。表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，故又稱為先天性全血細(xì)胞減少癥 ( congential pancytopenia )。 患者貧血、易疲乏、易出血和感染等癥狀，并伴有先天畸形，尤其是大拇指或橈骨發(fā)育不良（或缺如），皮膚色素沉著等。,（二） Fanconia 貧血,患者染色體自發(fā)斷裂明顯增高，單體斷裂、裂隙等染色體畸變很多，雙著絲粒、核內(nèi)復(fù)制也很常見。 約有10%患者轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽?，死于白血病的比例逼正常人高?0倍。,圖 Fanconi貧血的異常染色體 A

21、示染色單體斷裂 b 示 非同源染色體斷裂后交換,FA細(xì)胞對(duì)絲裂霉素C、雙環(huán)癢丁烷、順氯安鉑反應(yīng)敏感。 檢測(cè)培養(yǎng)的細(xì)胞對(duì)絲裂霉素C的敏感性是診斷FA的一個(gè)有效方法，而且FA細(xì)胞可以被用來(lái)確定FA的遺傳異質(zhì)性。 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少8個(gè)FA互補(bǔ)組：如FA-A,FA-B等。,毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào) ( ataxia telangiectasia ，AT ) 為一種多見與兒童期的常染色體隱性遺傳病。1 歲左右即可以發(fā)病，表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)；6 歲后眼和面、頸部出現(xiàn)瘤樣小血管擴(kuò)張。,（三）、 毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào),由于常有免疫缺陷，患者常死于感染性疾病。AT 患者也有較多的染色體斷裂。染色體畸變是隨機(jī)的

22、，但是常有 14 / 14 的易位獲其他涉及 14 號(hào)染色體的改變。此外，B、D、G 組的染色體重派也很車間。 患者對(duì) X-射線特別敏感，其 DNA 修復(fù)能力明顯下降，易患各種腫瘤。主要是淋巴瘤、白血病、網(wǎng)織細(xì)胞瘤等。,1995年AT基因背成功的克隆，同時(shí)被確定為單基因病。野生型的基因具有以下功能：,（1）抑制細(xì)胞調(diào)亡 （2）與DNA損傷修復(fù)有關(guān) （3）控制免疫細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng) （4）介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng) （5）阻止基因重排 （6）可能與性成熟有關(guān),著色性干皮病 ( xeroderma pigmentosum，XP )該病為一種常染色體隱性遺傳病。主要臨床表現(xiàn)位是皮膚對(duì)紫外線非常敏感。在受到

23、陽(yáng)光照射的部位，可以發(fā)生色素沉著、紅斑、水瘡、結(jié)疤等病變，最后可以發(fā)展為基底細(xì)胞癌或者鱗狀上皮癌，也可以發(fā)生惡性色素瘤等?；颊咴趦和诎l(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。,（四） 著色性干皮病,正常情況下，紫外線輻射促使相鄰嘧啶形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。 該病的病因主要是核酸切除修復(fù)系統(tǒng)缺陷 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有7個(gè)互補(bǔ)系統(tǒng)。XG-AXG-G,第二節(jié) 癌基因,在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤中發(fā)現(xiàn)的可以導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片斷。稱為癌基因。根據(jù)其來(lái)源可以分為兩類。 病毒癌基因、原癌基因（或者細(xì)胞癌基因） 無(wú)論病毒癌基因還是細(xì)胞癌基因被激活后均有誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的作用，所以有時(shí)候我們又將腫瘤細(xì)胞中的癌基因稱為腫瘤癌基因。,一、

24、癌基因的概念,病毒癌基因 ( virus-oncogene；v-onco ) 指病毒核酸能夠使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的片斷。 原癌基因 ( proto-oncogene，pro-onco ) 在人類、哺乳動(dòng)物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蠅中發(fā)現(xiàn)的與腫瘤病毒癌基因的同源順序。這種基因是正常的細(xì)胞基因，其表達(dá)產(chǎn)物的功能在于維持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)發(fā)育。但是，這種基因一旦被某些因素激活酒會(huì)轉(zhuǎn)變成有轉(zhuǎn)化能力的癌基因。,最近有的人傾向?qū)?xì)胞癌基因與原癌基因給以不同的定義： 原癌基因是在生理情況下與調(diào)控細(xì)胞繁殖、分化密切相關(guān)的細(xì)胞基因，當(dāng)原癌基因在各種環(huán)境因素作用下活化而表現(xiàn)出轉(zhuǎn)化活性時(shí)，就變成細(xì)胞癌基因。,病毒癌基因與細(xì)

25、胞癌基因非常相似，主要不同之處在于： 細(xì)胞癌基因：含有內(nèi)含子或者插入順序。 病毒癌基因：不含有內(nèi)含子。 二者在外顯子序列中僅有非常微小的差別，他們的外顯子在進(jìn)化過(guò)程非常保守，這表明他們編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物在進(jìn)化上的重要性。,二、癌基因與細(xì)胞癌基因的差別,根據(jù)癌基因編碼蛋白質(zhì)功能、性質(zhì)進(jìn)行分類。 1 . 蛋白激酶類 酪氨酸蛋白激酶： src、fgr、yes。 絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶： raf、mos、 2 . 生長(zhǎng)因子類 sis PDGF-2 ； int-2 EGf 的相似物； erb-B EGf 受體 3 . GTP結(jié)合蛋白類 產(chǎn)物具有GTP酶的活性 ras ( H-ras；K-ras ) 4

26、 . 核蛋白類 產(chǎn)物與DNA 結(jié)合，與復(fù)制啟動(dòng)有關(guān) myc ；fos；jun；erb-A,三、 病毒癌基因的分類,原癌基因的分類與病毒癌基因一樣，根據(jù)其蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能、性質(zhì)可以分為以下幾類： 蛋白質(zhì)激酶類： c-raf；c-mos； 信息傳遞蛋白類：c-ras 家族 生長(zhǎng)因子類： c-sis 核蛋白類： c-myc；c-fos,四、 原癌基因原癌基因的分類,基因位點(diǎn)在同種內(nèi)的各個(gè)個(gè)體之間是恒定的。例如：ras：1p21 c-myc：9q34 c-src 20q12-12 2 . 大多數(shù)都含有內(nèi)含子。 3 . 從未發(fā)現(xiàn)與完整的、或者有缺陷的內(nèi)原性病毒順序相連，說(shuō)明 C-onco 是細(xì)胞固有的，

27、而不是病毒帶入的。 4 . C-onco 從酵母到人類普遍存在。 5 . 有些 c-onco 在病毒中并沒有發(fā)現(xiàn)，例如：B 細(xì)胞淋巴瘤的 BlymI；T 細(xì)胞淋巴瘤中的 Tlym1、Tlym2。 6 . C-onco 在順序上都非常保守。 7 . 產(chǎn)物的種類繁多，但是都與細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖、分化的控制有關(guān)。,原癌基因的共同性質(zhì),抗癌基因與腫瘤的發(fā)生 癌基因 激活機(jī)制 腫瘤發(fā)生 基因產(chǎn)物,抗癌基因與腫瘤的發(fā)生 癌基因 激活機(jī)制 腫瘤發(fā)生 基因產(chǎn)物,有些原基因的結(jié)構(gòu)與其相對(duì)應(yīng)的病毒癌基因非常相似，在受到射線、化學(xué)致癌物的作用下，發(fā)生微小的變化，就會(huì)成為有致癌活性的癌基因。例如H-ras 。,五、 癌基

28、因的激活 1 、點(diǎn)突變,各 種 ras 基 因 點(diǎn) 突 變 的 情 況,突變?cè)恚?在一些化學(xué)誘變劑，如亞硝胺甲脲 ( NMU ) 誘發(fā)乳腺癌細(xì)胞基因組，活化 Ha-ras 基因，推測(cè) NMU 能夠引起鳥嘌呤 O6 為甲基化。如不能被修復(fù)，則在復(fù)制時(shí)，鳥嘌呤被腺嘌呤取代，則其 p21 蛋白的序列發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致甘氨酸 天冬氨酸。,12 位 甘氨酸,天門冬 氨 酸,GC GC GC GC AC AT CG CG CG,O6 甲基化 復(fù)制,促進(jìn)原癌基因具有活性，在于使其表達(dá)增加，產(chǎn)生較高水平的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。病毒的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子或者長(zhǎng)末端順序的插入，都會(huì)使癌基因激活。,2 、插入激活,染色體的易位類似于

29、啟動(dòng)子的插入。 染色體的易位導(dǎo)致癌基因的重排，從而激活癌基因。 最為典型的是 t ( 9q34；22q11 ) t ( 8q24；9q32 ),3、易位激活,表17-2 原癌基因激活的機(jī)制,原癌基因因某種原因自身擴(kuò)增而過(guò)渡表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞中，尤其是胚胎神經(jīng)組織細(xì)胞中有時(shí)見到的雙微體 ( double minutes；DM ) 、染色體上的均質(zhì)異染色區(qū) ( homogeneously staining region；HRS )就是癌基因擴(kuò)增，擴(kuò)增的倍數(shù)可以達(dá)到數(shù)百到數(shù)千倍。人類三種原癌基因的擴(kuò)增最為常見，它們是myc、ras、erb-B。,4 、基因擴(kuò)增,六 癌基因的染色體定位,第三節(jié) 腫瘤抑制

30、基因,腫瘤抑制基因( Tumor Suppressor Gene)又稱為抗癌基因 ( anti-oncogene )抗癌基因的功能是抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞的分化的基因，具體的功能有： 誘導(dǎo)終末分化； 維持基因的穩(wěn)定。 觸發(fā)衰老，誘導(dǎo)細(xì)胞程序化死亡 調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制蛋白酶活性。 改變DNA甲基化酶的活性（甲基化酶可以打開、關(guān)閉、基因，甲基化酶也可以引起基因的突變） 促進(jìn)細(xì)胞間的聯(lián)系。,抗癌基因與腫瘤的發(fā)生 抗癌基因 激活機(jī)制 腫瘤發(fā)生 基因產(chǎn)物,抗癌基因與腫瘤的發(fā)生 抗癌基因 激活機(jī)制 腫瘤發(fā)生 基因產(chǎn)物,13q14 ； 200kb； 27 個(gè)外顯子； 基因編碼924個(gè)氨基酸殘基的核磷蛋白

31、（Pl10RBI），分子質(zhì)量為110 kDa。 RB1基因編碼的蛋白調(diào)控著細(xì)胞的分裂與增殖，它可結(jié)合于E2F蛋白并使其失活，而E2F蛋白屬一種轉(zhuǎn)錄因子，它對(duì)細(xì)胞分裂由G1期到S期的是一個(gè)必要蛋白質(zhì)。RBI基因不僅在視網(wǎng)膜細(xì)胞中表達(dá)，也在其他組織中有表達(dá)。 改變方式：缺失、突變、甲基化。 生物學(xué)功能：轉(zhuǎn)錄因子； RB1 基因被麟酸化后將失去活性，不能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。 G1 否 G1、S、M 是,一、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的RB1基因,圖17-2 遺傳性腫瘤與散發(fā)性腫瘤的比較及二次突變假說(shuō)的解釋,認(rèn)識(shí)上的三個(gè)階段： 腫瘤抗原 癌基因 抗癌基因 5個(gè)高度保守區(qū)： 1319；117142；171192 234

32、258；270286。 生物學(xué)功能：轉(zhuǎn)錄因子，為將G1 期 DNA 損壞的檢查點(diǎn)。 正常的 P53 在細(xì)胞中易水解，半衰期為 20 分鐘 突變的P53 在細(xì)胞中不易被水解，半衰期為 1.47 個(gè)小時(shí)。,二、P53等其他腫瘤抑制基因,p53基因定位于17p13.1，其編碼的蛋白質(zhì)含375個(gè)氨基酸殘基，N端73個(gè)氨基酸殘基為調(diào)控活性區(qū)域，其中含與mdm-2細(xì)胞周期蛋白結(jié)合的區(qū)域，p53基因受mdm-2基因編碼蛋白的調(diào)控，缺失p53功能的腫瘤組織有高表達(dá)的mdm-2基因。 另外還有一些與p53相關(guān)的基因在人類腫瘤細(xì)胞中也發(fā)生突變，Cipl蛋白的合成受p53的控制，腫瘤組織也發(fā)現(xiàn)它的突變，p16基因也

33、有突變發(fā)生。所以許多人類腫瘤有控制細(xì)胞周期（即起負(fù)調(diào)作用）的基因的突變，如RB1、p53、mdm-2、Cipl、p16和cyclinD。因此，細(xì)胞周期控制因子的失活對(duì)腫瘤的發(fā)生是很重要的。,對(duì)p53基因的研究是最為深入。p53和RB1都是一類細(xì)胞周期的調(diào)控因子，它們使細(xì)胞維持在靜止期甚至使細(xì)胞產(chǎn)生自殺作用，除非有合適的條件使細(xì)胞進(jìn)入周期過(guò)程。 p53的功能形式為一個(gè)四聚體，p53基因座上的兩個(gè)等位基因均參與編碼四聚體中的亞基，一個(gè)p53等位基因的突變可以使整個(gè)p53的活性喪失，p53的基因突變就表現(xiàn)為“顯性失活（dominant negatives）”的特征。相反，RB1蛋白為一個(gè)單聚體，RB

34、1座位上一個(gè)等位基因的突變幾乎不產(chǎn)生什么影響，即RB1的突變對(duì)野生型來(lái)說(shuō)是隱性的，這就與呈顯性的癌基因和p53基因的顯性失活突變完全不同。與RB1基因類似，多數(shù)腫瘤抑制基因?qū)σ吧蛠?lái)講是隱性的。,NM23基因是1988年由Steeg首先從黑色素瘤K-1735細(xì)胞系中通過(guò)削減雜交（subtractive hybridization）方法克隆到的能抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基因。NM23基因編碼由153個(gè)氨基酸殘基組成的分子量為17kDa的蛋白質(zhì)。NM23基因家族中有兩個(gè)成員：NM23H1和NM23H2，均定位于17q21.3，二者有高度的同源性。nm23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，還有嘌呤結(jié)合功能。NM

35、23基因是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因（tumor metastasis suppressor gene），表達(dá)水平在低轉(zhuǎn)移性腫瘤中明顯低于高轉(zhuǎn)移性腫瘤。將NM23基因轉(zhuǎn)染到高轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞中，可使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能下降。目前發(fā)現(xiàn)NM23基因參與乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程。,第四節(jié) 腫瘤的發(fā)生的遺傳學(xué)說(shuō) 一、體細(xì)胞突變 ( somatic mutation ) 或者單克隆起源假說(shuō) 二、二次突變論 三、腫瘤發(fā)生中的多步驟遺傳損傷假說(shuō),腫瘤可以看作是在個(gè)體的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)上，尤其是在個(gè)體對(duì)腫瘤的遺傳易感性的基礎(chǔ)上，致癌因子引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能異常的結(jié)果。這種異常大多數(shù)不是由生殖細(xì)胞得來(lái)的，而是在體細(xì)胞中新發(fā)生的基因突變所致。發(fā)生突變的癌前細(xì)胞在一些促癌因素的作用下發(fā)展為腫瘤。因此有人認(rèn)為大多