靶向藥物匯總分析.ppt

1、腫瘤靶向治療與產(chǎn)品分析,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第2頁,抗腫瘤藥品市場的巨大潛力,資料來源:IMS Health，中信建投證券研究所,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第3頁,抗腫瘤藥品市場結(jié)構(gòu)及其變化趨勢,到2010年，分子靶向藥物的市場份額將突破40%!,資料來源:CA.Cancer.J.Clin ，中信建投證券研究所,圖三、 全球抗腫瘤藥物市場結(jié)構(gòu)(2004),2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第4頁,腫瘤治療新手段分子靶向藥物,腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶

2、分子特異結(jié)合的抗體、配體等達到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼ā?2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第5頁,腫瘤治療新手段分子靶向藥物,資料來源:Clin.Cancer.Res，中信建投證券研究所,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第6頁,腫瘤治療新手段分子靶向藥物,資料來源:Int.Arch.Allergy.Immunol，中信建投證券研究所,1997年11月,美國FDA批準(zhǔn)Genentech公司的Rituximab（美羅華、利妥昔單抗)用于治療某些非霍奇金淋巴瘤 （NHL）,真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。自1997年來，美國FDA批準(zhǔn)已用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，

3、并取得了極好的社會與經(jīng)濟效益。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第7頁,理想的分子靶向藥物,高親合力,高通透性,高特異性,高同源性,高穩(wěn)定性,理想的靶向藥物,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第8頁,分子靶向治療的難題,尋找特異性靶點,腫瘤診斷,癌基因突變,人源化,分子靶向治療的難題,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第9頁,主要靶向治療藥物在中國的上市時間,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,美羅華 MabThera,希羅達 Xeloda,赫賽汀 Herceptin,格列衛(wèi) Glivec,易瑞沙 Iressa,特羅凱 Tarce

4、va,愛必妥 Erbitux,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第10頁,腫瘤靶向治療的概念,靶向治療（targeted therapy）：針對細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子等特異性位點（靶標(biāo)）的治療從而殺死腫瘤細(xì)胞的治療方法。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第11頁,2005年腫瘤臨床11大進展（ASCO）,1、曲妥珠單抗可降低HER-2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)率 2、術(shù)后化療可提高早期肺癌患者生存率 3、術(shù)后化療可降低結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)率 4、貝伐單抗可延長晚期肺癌患者生存率 5、貝伐單抗可改善結(jié)直腸癌患者生存率 6、疫苗可有效預(yù)防HPV感染,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第12

5、頁,2005年腫瘤臨床11大進展（ASCO）,7.Lenalidomide可減少骨髓增生異常綜合征患者遺傳異常和輸血次數(shù) 8.化療可改善胃癌患者生存率 9.替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤有效 10.40歲以下人群皮膚癌發(fā)病率升高 11.很多腫瘤患兒成年后存在明顯健康問題,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第13頁,腫瘤靶向治療的應(yīng)用與特點,靶向治療的應(yīng)用 目前主要為非小細(xì)胞肺癌、大腸癌 、乳腺癌、白血病、淋巴瘤等； 靶向治療的特點 靶向性和非細(xì)胞毒性； 調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用； 毒副作用相對少而輕； 與常規(guī)化療、放療合用有更好的效果。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第14頁,內(nèi)科治療

6、的新靶點,1、抗EGFR單克隆抗體 美羅華(淋巴瘤)、赫賽汀(乳腺癌)、C225(轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌) 2、EGFR-TK酶抑制劑 伊馬替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST 愛羅替尼（Tarceva）NSCLC 吉非替尼（irresa）NSCLC 索拉菲尼 （Surafinib) 腎癌、肝癌 索坦（Sutent) （Sunitinib) GISTs,腎癌 凡德他尼（Vandetanib, Zactima) NSCLC 拉帕替尼( Lapatinib) 乳腺癌 3、抗腫瘤新生血管制劑 血管內(nèi)皮抑素 恩度 NSCLC 單克隆抗體貝伐單抗（Avastin）大腸癌、NSCLC 4、促分化

7、和凋亡誘導(dǎo)劑,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第15頁,EGFR 在相當(dāng)一部分腫瘤中都有不同程度的表達： 非小細(xì)胞肺癌 40 - 80% 卵巢癌 35 - 60% 結(jié)直腸癌 25 - 77% 乳腺癌 14 - 91% 胃 癌 30 - 60% 胰腺癌 30 - 50% 前列腺癌 40- 70% 頭頸癌 90 100% 現(xiàn)在已知 EGFR 在腫瘤細(xì)胞的生長、修復(fù)和存活等方面具有極重要的作用，它的過度表達常預(yù)示病人預(yù)后差，轉(zhuǎn)移快，對化療藥物抗拒、激素耐藥、生存較短等。,EGFR 在各種腫瘤中的表達情況,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第16頁,一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑,伊馬替尼 （格列衛(wèi)

8、）（imatinib，Glivec，STI571）2001年上市 吉非替尼 （易瑞沙）（gefitinib，ZD1839，Iressa） 2003年上市 艾羅替尼 （特羅凱）（Tarceva，Erlotinib，OSI-774）2004年上市,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第17頁,伊馬替尼(格列衛(wèi)),一種合成的苯氨嘧啶衍生物，可以選擇性的抑制酪氨酸激酶及 Bcr-Abl 異常融合蛋白的表達并抑制有 Bcr-Abl 表達的白血病細(xì)胞的增值，主要治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤。 1）慢性粒細(xì)胞白血病 CML 分子病因是費城染色體 Ph+，是由9號染色體和22號染色體易位形成P2

9、10 Bcr-Abl 融合蛋白，發(fā)生于所有的CML病人中，還發(fā)生于一半Ph+成人淋巴細(xì)胞白血病ALL中。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第18頁,現(xiàn)在已經(jīng)證明它能抑制所有 Abl 激酶，抑制 c-Kit 酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。同時，它又是 PDGF-R 抑制劑。這些都為它的靶向性治療打下了重要的基礎(chǔ)。 本品能使98的CML病人獲得臨床血液學(xué)的完全緩解（ CR ），一般在給藥后3周內(nèi)出現(xiàn)。 在260名急變期患者中，62有效，中位生存期69個月。,伊馬替尼(格列衛(wèi)),2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第19頁,2）胃腸基質(zhì)細(xì)胞瘤 GISTs：

10、伊馬替尼在晚期、轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)腫瘤的治療中，也取得了突破性進展。原因是GIST常表達c-Kit原癌基因，并常伴有kit突變而導(dǎo)致的配體依賴型激酶活化。 對36名不可切除的轉(zhuǎn)移性GISTs病人進行的觀察發(fā)現(xiàn)，c-Kit陽性的患者有效率是54，另外34的患者為穩(wěn)定，總的臨床受益率為88，從而開創(chuàng)了GIST治療的新途徑。,伊馬替尼(格列衛(wèi)),2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第20頁,吉非替尼(易瑞沙),苯胺奎那唑啉化合物，一種小分子物質(zhì)，是第一個被FDA批準(zhǔn)的強有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。 1）非小細(xì)胞肺癌 NSCLC：單藥作為二藥治療用藥。 2）乳腺癌：一項II期臨床試驗顯示，吉非替尼

11、聯(lián)合泰索帝一線治療晚期乳腺癌可獲得73.7的臨床受益率。 3）其他惡性腫瘤：許多 I/II 期臨床研究顯示，吉非替尼在其他EGFR高表達的腫瘤中表現(xiàn)出較好的療效。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第21頁,艾羅替尼(特羅凱),艾羅替尼另一種奎那唑啉類化合物，可選擇性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長停止和走向死亡。 1）NSCLC：美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)艾羅替尼作為一線治療NSCLC。 2）其他腫瘤 治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤有效，晚期腎癌，頭頸部鱗癌也獲得了令人鼓舞的結(jié)果。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第22頁,二、單克隆抗體,表 1 已經(jīng)批準(zhǔn)的

12、腫瘤治療單克隆抗體,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第23頁,利妥昔單抗,利妥昔單抗（Rituximab，美羅華） 針對 B 細(xì)胞 CD20 抗原研制的高純度單克隆抗體。美羅華和CD20特異性結(jié)合導(dǎo)致B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡和提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。 與化療方案CHOP（環(huán)磷酰胺750mg/，d1；阿霉素50mg/，d1；長春新堿1.4mg/，d1，強的松40mg/天 ，d15 ）合用，有效率可達90以上，并且不引起骨髓抑制，只有輕微的生物治療反應(yīng)。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第24頁,曲妥珠單抗,曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽?。?為一種重組DNA人源化

13、IgG單克隆抗體。 乳腺癌約有1/4的病人Her-2基因過度表達，臨床表現(xiàn)為惡性度較高，容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)并對治療性藥物抗拒，預(yù)后一般都不好。 赫賽汀能和細(xì)胞表面的Her-2蛋白結(jié)合，通過內(nèi)吞作用進入細(xì)胞內(nèi)，使腫瘤細(xì)胞受到抑制而處于穩(wěn)定狀態(tài)。 大量臨床資料證實赫賽汀單用在乳腺癌的有效率是21，但最精彩的是它與化療的聯(lián)合應(yīng)用上，能提高腫瘤對化療的敏感性，使原來無效的病人再次獲得緩解明顯的提高了AC（環(huán)磷酰胺阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存時間。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第25頁,西妥昔單抗,西妥昔單抗（Erbitux，C225，Cetuximab） 是免疫球蛋白的IgG1的人源化嵌合單

14、抗，可以阻斷EGF和TGF a 與EGFR的結(jié)合。這一競爭性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長。 臨床上對結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤有效 試驗證明，只要阻斷了EGFR，就能重新獲得對化療的敏感性，EGFR抑制劑在一線聯(lián)合化療方案的使用有可能效果會更好。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第26頁,貝伐單抗,針對VEGF的單克隆抗體，體內(nèi)可以阻斷新生血管生成。 2004年發(fā)表的一項研究顯示貝伐單抗聯(lián)合化療方案能提高大腸癌病人的中位生存時間4.7個月，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)作為轉(zhuǎn)移性大腸癌的一線治療方案。 對于NSCLC，一項研究顯示貝伐單抗聯(lián)合化療能延長患者中位生存期2.

15、3個月,但是貝伐單抗組有15-25患者有不同程度的高血壓，3-5%的患者有蛋白尿。 在其他的癌癥比如乳腺癌方面也取得了類似的不錯的結(jié)果。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第27頁,展 望,強強聯(lián)合的化療方案： 同類靶向藥物的聯(lián)合，如吉非替尼艾羅替尼； 同一靶點，但是針對不同位點的藥物聯(lián)合，如吉非替尼/艾羅替尼西妥昔單抗； 不同靶點的藥物聯(lián)合，如吉非替尼/艾羅替尼/西妥昔單抗針對另一靶點的藥物，如抗血管生成藥物貝伐單抗，多靶點抗葉酸藥物Alimta，以及各種化療藥物等。 由于前兩種方案存在受體飽和和競爭性結(jié)合等問題，所以第三種聯(lián)合用藥方式最多見。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,

16、第28頁,展 望,EGFR 靶向治療是目前科研及臨床的研究熱點之一，但迄今還有很多問題沒有弄清楚： Her-2有預(yù)測意義，但是EGFR蛋白似乎與NSCLC的療效沒有關(guān)系； 不是所有EGFR突變的NSCLC患者用Iressa治療都有效，為什么？ 為什么開始有效的后來有的變的無效了？ 靶向藥物長期使用的不良反應(yīng)不容忽視： 吉非替尼長期使用出現(xiàn)傷口愈合困難 艾羅替尼出現(xiàn)遷延不愈的皮疹 曲妥珠單抗長期使用會引起心臟毒性,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第29頁,基礎(chǔ)研究在靶向藥物開發(fā)中發(fā)揮重要作用 Folkman 進行了30年的研究，近兩年才在臨床實現(xiàn)； EGFR 的研究也有20多年，實用價值

17、直到近3年才在臨床上得到體現(xiàn)。,展 望,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第30頁,恩度主要競爭產(chǎn)品分析,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第31頁,競爭產(chǎn)品的概念,品牌競爭（相同成分的產(chǎn)品）：血管內(nèi)皮抑素（已停止生產(chǎn)）； 同類競爭（相同類別的產(chǎn)品）：腫瘤血管生成抑制劑； 易瑞沙（Iressa）特羅凱（Tarceva） 阿瓦斯?。ˋvastin）參一膠囊（Rg3） 品類競爭（不同類別的產(chǎn)品）： 能與NP或同類化療方案聯(lián)合應(yīng)用的各種抗腫瘤藥物、化療方案、其它治療方案等。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第32頁,競爭產(chǎn)品的概念,競爭產(chǎn)品并不是固定不變的，競爭產(chǎn)品也可能變成聯(lián)合

18、使用的產(chǎn)品。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第33頁,“奄奄一息”的易瑞沙,通用名：吉非替尼/Gefitinib 商品名：易瑞沙/Iressa,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第34頁,關(guān)于阿斯利康,阿斯利康總部位于英國倫敦，研發(fā)總部位于瑞典。由前瑞典阿斯特拉公司和前英國捷利康公司于1999年合并而成 。 目前在全球19個國家有27個生產(chǎn)基地 。其產(chǎn)品銷售覆蓋全球100多個國家和地區(qū)。 2006年公司銷售收入為264.7億美元。 阿斯特拉公司和捷利康公司分別于93年、94年進入中國，1999年兩者在中國的業(yè)務(wù)正式合并成為阿斯利康。 其中國總部位于上海，生產(chǎn)基地位于無錫市，在中

19、國大陸的20多個主要城市設(shè)有辦事處。阿斯利康目前在中國銷售的醫(yī)藥產(chǎn)品已有約80%在中國本地生產(chǎn)。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第35頁,易瑞沙 /Iressa 的上市經(jīng)過,2002年在日本上市，日本是該藥在全球的最大市場。它是世界上第一個表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 。 美國FDA在2003年5月經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)了易瑞沙上市。 2004年全球銷售額超過4億美元 。 2005年2月在中國上市，用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。 目前易瑞沙已在日本、中國香港、印度尼西亞、韓國、菲律賓、中國臺灣、馬來西亞和新加坡等幾乎所有亞洲國家和地區(qū)上

20、市。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第36頁,易瑞沙 /Iressa 的作用機制,吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 。 EGFR是分子量為170kd的跨膜糖蛋白，胞外區(qū)與EGF、轉(zhuǎn)化生長因子( TGF )等配體結(jié)合后，胞內(nèi)區(qū)C-末端的酪氨酸殘基磷酸化激活，最終引起細(xì)胞增殖、抑制凋亡、增加血管形成、促進浸潤及轉(zhuǎn)移等 。 在正常支氣管上皮中，EGFR只在增殖活躍的基底層表達。NSCLC的EGFR表達率為32%84%。其中EGFR過表達在鱗癌多見（約84%），腺癌及大細(xì)胞癌次之（65%68%），小細(xì)胞肺癌罕見EGFR表達。另外晚期患者比早期患者常見

21、。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第37頁,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第38頁,吉非替尼的腫瘤分子靶向治療,吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第39頁,易瑞沙 /Iressa作用機制示意圖,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第40頁,易瑞沙 /Iressa 的ISEL臨床試驗,在年月經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)了易瑞沙的上市申請，但他們同時認(rèn)為，除了腫瘤病灶大小外，更重要的標(biāo)準(zhǔn)是服藥后病人的壽命是否得以延長。有鑒于此，首次關(guān)于吉非替尼肺癌生存期研究的臨床試驗隨即展開

22、，也就是試驗。 臨床試驗開始于2003年11月，完成于2004年12月。 結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，易瑞沙組在總體生存期方面沒有明顯差異。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第41頁,ISEL：設(shè)計,隨機分組 (雙盲),易瑞沙 (250mg/d) +最佳支持治療,安慰劑 +最佳支持治療,生存時間,主要終點:,最終受益,按2：1比例隨機分為易瑞沙組和安慰劑組,是III期生存率研究，在以前接受過12個化療方案失敗或不能耐受的晚期非小細(xì)胞肺癌病人中，比較易瑞沙250mg/d加最佳支持治療與安慰劑加最佳支持治療。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第42頁,ISEL：背景,入組1692例病

23、人 主要終點指標(biāo)：總體生存期 次要終點指標(biāo)（治療失敗時間，客觀緩解和生活質(zhì)量），2005年2月的安全性情況 預(yù)先設(shè)計對東方人進行亞組分析,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第43頁,初步結(jié)果,易瑞沙對總體生存的改善效果與安慰劑相比無統(tǒng)計學(xué)顯著性 中位生存期是 5.6和 5.1個月, HR 0.89, p=0.11, 時序檢驗. 東方人的生存期明顯改善 中位生存期 9.5個月比 5.5個月, p=0.01 非吸煙者生存期明顯改善 中位生存期 8.9比6.1個月, p=0.01,ISEL (易瑞沙對肺癌生存影響的評價研究，研究709),2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第44頁,東方病

24、人的中位生存期(n=342),P=0.01,HR=0.66 (0.48, 0.91),易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌病人中國注冊試驗,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第46頁,研究設(shè)計,中國區(qū)病例數(shù)為159人，均為化療、放療無效的中晚期肺癌患者，全部采用易瑞沙治療，沒有進行安慰劑對照或者與其他藥物進行對照（“求證性試驗” ）。 開放、無對照、多中心、臨床試驗 評價吉非替尼治療既往化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第47頁,療效小結(jié),2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第48頁,安全性小結(jié),總體表現(xiàn)良好 主要的不良事件為皮疹, 皮膚瘙癢和腹

25、瀉，2例肝功能異常暫停用藥后完全恢復(fù)，1例腎功能衰竭死亡病例未能排除與研究藥物有關(guān) 本研究中未發(fā)生明確的肺間質(zhì)性病變，但曾有1例治療中CT檢查懷疑有肺纖維變可能提前退出研究,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第49頁,安全性分析不良事件,在 5% 的受試者中報告的藥物相關(guān)不良事件：,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第50頁,中國注冊臨床試驗結(jié)論,本研究結(jié)果顯示： 吉非替尼 250mg 在既往接受過化學(xué)治療失敗的中國晚期非小細(xì)胞肺癌患者中有良好療效，緩解率27.0 吉非替尼 250mg 的整體安全性良好，本研究中觀察到的藥物安全特性和目前已知的相一致,2020/9/27,恩度讓生命

26、跨得更遠,第51頁,易瑞沙 /Iressa處方資料要點,商品名：易瑞沙/IRESSA。 主要成份：吉非替尼 適應(yīng)癥：本品適用于既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 對于既往化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的，尚無對照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期方面的臨床受益。 對于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機對照臨床試驗結(jié)果表明：基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第52頁,易瑞沙

27、/Iressa的藥代學(xué) 靜脈給藥后，平均清除半衰期為48小時 。 本品口服給藥后，血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的37小時。癌癥患者的平均絕對生物利用度為59。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。 吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP 3A4代謝。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第53頁,用法用量：250mg（1片），一日1次，口服。 劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量（見不良反應(yīng)）。 不良反應(yīng)： 最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、痛癢、皮膚干燥和痤瘡，通常是可逆性的。 大約8%的患

28、者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。因ADRs停止治療的患者僅有1%。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第54頁,價格：10片/5500元/盒 550元/日,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第55頁,易瑞沙 /Iressa的優(yōu)勢,口服給藥，方便。 知名外企產(chǎn)品。 最早的抗血管生成藥物，在國內(nèi)已經(jīng)占領(lǐng)一定的市場份額。 作用機制單一、明確。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第56頁,易瑞沙 /Iressa的劣勢,作用機制：EGFR過度表達的臨床意義有不同報道。 Swinson等對160例NSCLC手術(shù)標(biāo)本檢測顯示，EGFR表達與NSCLC患者的不良預(yù)后有關(guān)。另一項研究對83例NSCL

29、C患者是手術(shù)標(biāo)本的EGFR進行分析，顯示EGFR高表達者生存期較短。 但另一些研究檢測NSCLC患者的手術(shù)標(biāo)本，顯示EGFR過表達不是影響患者生存的獨立預(yù)后因子。 腫瘤血管生成受多種促進因子和抑制因子的共同調(diào)節(jié)，兩者處于動態(tài)平衡狀態(tài)，易瑞沙的作用靶點單一，易產(chǎn)生耐藥性。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第57頁,臨床應(yīng)用結(jié)果： II期臨床結(jié)果顯示其對西方人無效，在美國、日本廣受質(zhì)疑（間質(zhì)性肺病等），在歐洲未獲上市。 短期療效明顯，但并不能有效延長患者生存期；,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第58頁,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第59頁,“山雨欲來”阿瓦斯汀,阿瓦斯

30、汀 /Avastin 貝伐單抗/Bevacizumab,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第60頁,羅氏公司介紹,羅氏始創(chuàng)于1896 年，總部位于瑞士巴塞爾。目前，羅氏集團的 業(yè)務(wù)已遍布世界 150 多個國家，共擁有近 65,000 名員工。 羅氏在以下領(lǐng)域成就斐然： 全球診斷領(lǐng)域排名第一 全球腫瘤領(lǐng)域排名第一 移植學(xué)和病毒學(xué)領(lǐng)域的全球領(lǐng)先者 全球生物科技領(lǐng)域排名第二,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第61頁,羅氏中國,1926年羅氏在上海成立了子公司，全面負(fù)責(zé)中國市場，直到1950年。 從1988年起，羅氏相繼在北京、上海、廣州設(shè)立了辦事處，并開始計劃在中國國內(nèi)建立合資企業(yè)。1

31、994年，羅氏于上海成立首家合資企業(yè)-上海羅氏制藥有限公司。 2000年羅氏在上海外高橋保稅區(qū)注冊了獨資公司羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。 2004年1月，羅氏宣布在中國上海設(shè)立藥品研發(fā)中心。這是羅氏在瑞士、德國、美國、日本之外的第五大全球性研發(fā)中心。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第62頁,羅氏的主要產(chǎn)品涉及：抗腫瘤治療、支持治療和腫瘤診斷。 其腫瘤產(chǎn)品包括赫賽汀、美羅華、希羅達，特羅凱等，分別用于治療乳腺癌、非何杰金氏淋巴瘤以及結(jié)直腸癌。 其它主要產(chǎn)品包括NeoRecormon（治療腫瘤引起的貧血），Bondronat（預(yù)防乳癌病人的骨質(zhì)疏松，骨轉(zhuǎn)移，腫瘤引起的高鈣血癥），Kyt

32、ril（化療和放療引起的惡心嘔吐）Roferon-A（白血病、卡氏肉瘤、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌）。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第63頁,羅氏抗腫瘤產(chǎn)品,2005年3月31日，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)口服化療藥卡培他濱（希羅達，胸腺嘧啶磷酸化酶激活的氟尿嘧啶）用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療。,HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺。,厄洛替尼可試用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第64頁,伊班膦酸注射液。用于腫瘤引起的病理

33、性（異常）血鈣升高（高鈣血癥）。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第65頁,阿瓦斯汀概況,美國羅氏公司和基因泰克公司研制。 2004年2月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市、用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療。 2007年全球銷售額超過23億美元，比前一年增長39%。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第66頁,阿瓦斯汀的成分,重組人類抗VEGF單克隆IgG1抗體。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第67頁,阿瓦斯汀的作用機制,阿瓦斯汀可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第68頁,阿瓦斯丁藥代學(xué)特性,靜脈給藥后，平均清除半衰期為20天（范

34、圍1150天），預(yù)測達到穩(wěn)態(tài)的時間為100天。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第69頁,阿瓦斯汀主要臨床試驗,研究1：雙盲、隨機，評價阿瓦斯汀作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。 第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125 mg/m2靜推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2靜推，四氫葉酸鈣20 mg/m2靜推，每周1次，連用4周，6周為1周期)； 第2組為IFL靜推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。 第3組為5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。預(yù)先決定，當(dāng)IFL靜推+阿瓦斯汀方案的毒性被評價為可以接受時，第3組的入組即中止。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第

35、70頁,813名患者被隨機分配到第1組和第2組，中位年齡是60歲，40%為女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG評分為0分，21%原發(fā)于直腸，28%接受過輔助化療，56%患者的主要病變部位位于腹外，38%患者的主要病變部位在肝臟。 第3組的110名患者。 首要的研究終點是總生存期。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第71頁,研究1的主要結(jié)果,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第72頁,在第3組的110名患者，中位生存期是18.3月，中位無進展生存期是8.8月，總有效率是39%，中位緩解時間是8.5月。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第73頁,研究2：隨機試驗，評價

36、阿瓦斯汀與5-FU/LV聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。 第1組：單純5-FU/LV方案治療(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氫葉酸鈣 500 mg/m2 每周1次，連用6周，8周為一周期1)； 第2組：5-FU/LV化療阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次； 第3組：5-FU/LV化療阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次； 患者接受治療直到病情進展。首要的研究終點是有效率和無進展生存期。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第74頁,研究2主要結(jié)果,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第75頁,阿瓦斯汀單藥治療與術(shù)后應(yīng)用,在接受以5氟脲嘧啶伊利替康為基礎(chǔ)的化療仍進展的轉(zhuǎn)移性結(jié)

37、直腸癌患者，給予單藥阿瓦斯汀治療，但此研究因單藥阿瓦斯汀治療的療效和生存期方面比接受以5氟脲嘧啶四氫葉酸鈣奧沙利鉑的FOLFOX方案差而被中止。 最少應(yīng)在術(shù)后28天才開始阿瓦斯汀治療。在開始阿瓦斯汀治療時，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。在選擇性手術(shù)時，應(yīng)暫停阿瓦斯汀治療。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第76頁,不良反應(yīng),最嚴(yán)重的不良反應(yīng)：胃腸穿孔/傷口難愈合、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。 最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC 3-4級 )為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。 最常見不良反應(yīng)為：無力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上

38、呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第77頁,胃腸道穿孔：使用Avastin可以導(dǎo)致胃腸道穿孔及傷口裂開，有時伴有腹腔內(nèi)膿腫，也可導(dǎo)致死亡。 靜推IFL（開普拓+四氫葉酸鈣+5-Fu）與Avastin 聯(lián)合使用時發(fā)生胃腸道穿孔的比例是2%，典型的表現(xiàn)是腹痛及便秘，嘔吐。 使用avasin出現(xiàn)消化道穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口延期愈合時要永久性的停止使用Avastin。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第78頁,出血：很嚴(yán)重，有時甚至是致命的。 化療聯(lián)合Avastin治療非小細(xì)胞肺癌時出現(xiàn)過嚴(yán)重的咳血。 在一個小規(guī)模的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重

39、的或致命性咯血的比例在鱗癌和腺癌分別是31%和4%。 高血壓： Avastin可使患者高血壓發(fā)生率增加17%24%。 嚴(yán)重時血壓200/140mmHg。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第79頁,蛋白尿： 與不同化療方案并用出現(xiàn)+以上蛋白尿的發(fā)生率為14%28%，24小時尿蛋白3.5g（NCL副作用級）。 患者出現(xiàn)腎病綜合征比例為0.5%。出現(xiàn)腎病綜合征患者停藥后，其蛋白尿同時下降，但24小時尿蛋白不能降至正常。 充血性心衰： 在1032患者中，22例出現(xiàn)NCI副作用度的心衰（2%）。 并用蒽環(huán)類藥物則發(fā)生率可高至14%。有蒽環(huán)類應(yīng)用史和心臟病患者心衰發(fā)生率為4%。,2020/9/27

40、,恩度讓生命跨得更遠,第80頁,適應(yīng)癥,Avastin適用于聯(lián)合以5FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。 聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療用藥。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第81頁,阿瓦斯丁的用量與用法,推薦劑量為5mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進展。Avastin應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。 平均清除半衰期為20天 Avastin需用100ml0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第82頁,阿瓦斯丁的價格,還沒有上市,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第83頁,阿瓦斯丁與NSCLC,8

41、78名晚期NSCLC患者參加Avastin聯(lián)合化療的隨機、對照、多中心III期臨床試驗。 以鉑為基礎(chǔ)的化療(paclitaxel和carboplatin)或化療合并Avastin 。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第84頁,結(jié)果： 接受Avastin聯(lián)合化療的患者總體生存期提高了25%； 接受Avastin聯(lián)合化療的患者生存期為1年，而只接受化療的患者生存期僅為10個月。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第85頁,NCCN指南,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第86頁,特羅凱,通用名稱：鹽酸厄洛替尼片 商品名稱：Tarceva 英文名稱：Erlotinib Hydro

42、chloride Tablets,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第87頁,FDA于2004年11月19日批準(zhǔn)特羅凱用于治療既往化療失敗的局部進展性或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。 FDA于2005年11月2日批準(zhǔn)特羅凱吉西他濱聯(lián)合方案治療既往未經(jīng)治療、難以手術(shù)切除的局部進展性、轉(zhuǎn)移性胰腺癌。 2006年4月6日，特羅凱何時得到了中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的許可。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第88頁,本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。化學(xué)名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽 分子式：C22H23N3O4HCl分子量：429.90 化學(xué)結(jié)

43、構(gòu)式：,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第89頁,特羅凱的成分與作用機制,主要成份為鹽酸厄洛替尼，喹唑啉類似物，化學(xué)名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽。 屬于表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFRTK)拮抗劑。 通過在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競爭結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第90頁,BR.21研究：特羅凱單藥治療標(biāo)準(zhǔn)療法失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,針對復(fù)發(fā)性IIIB/IV的、有或沒有HER1/EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的多中心、隨機雙盲安慰劑對照的研究。 由加拿大臨床研究小組國家癌癥協(xié)

44、會主持。2001年11月到2003年2月期間在17個國家的82個中心里入組了731名患者。 以2:1的比例隨機分成每天口服特羅凱150mg組和安慰劑組。每天持續(xù)治療直到出現(xiàn)疾病進展或不可接受的毒性。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第91頁,主要目標(biāo)是觀察特羅凱是否能夠從延長總生存時間。 次要目標(biāo)包括：癥狀的改善、有效率、療效的持續(xù)時間、疾病穩(wěn)定率、無進展生存以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第92頁,安慰劑組的中位生存期4.7個月，特羅凱組的是6.7個月。 HR為0.73（p=0.001），意味著特羅凱組比安慰劑組的生存率高出27%。 特羅凱組的1年生存率是31.2%，安慰劑組為21.5%，提高了48%。,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第93頁,2020/9/27,恩度讓生命跨得更遠,第94頁,影響特羅凱的療效的因素,女性的有效率（14.4%）比男性（6.0%，p=0.0065）高。 腺癌患者的有效率（13.9%）比鱗癌（3.8%）或其它組織型的（4.5% p=0.002）要高。 非吸煙患者的療效（2