肥胖發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展.ppt

1、肥胖發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展,肥胖是一種慢性疾病,1948年 肥胖被國際疾病分類體系定義為一種疾病 1997年 世界衛(wèi)生組織肥胖問題報(bào)告：肥胖是一嚴(yán)重公共衛(wèi)生及醫(yī)療問題 現(xiàn)代觀點(diǎn)：肥胖 = 糖尿病（糖胖?。? 冠心病 = “代謝綜合征”,肥胖發(fā)病機(jī)制,遺傳 多基因（種族、性別） 單基因 節(jié)儉基因 環(huán)境 生活方式 飲食習(xí)慣 心理、社會形態(tài) 醫(yī)源性（藥物、疾?。?食欲促進(jìn)因子,NPY（神經(jīng)肽Y）：36肽，來源于弓狀核及背內(nèi)側(cè)核 GAL（甘丙肽）： 29肽，來源于弓狀核，背內(nèi)側(cè)核及室旁核 EPO（內(nèi)源性鴉片樣肽）：-內(nèi)啡肽（受體），強(qiáng)啡肽（受體）及腦啡肽（受體） MCH（黑色素凝集素）： 19肽，來源于外

2、側(cè)下丘腦區(qū)，與NPY具有協(xié)同作用調(diào)節(jié)機(jī)體的能 量穩(wěn)定狀態(tài) Glu（谷氨酸）： GABA（-氨基丁酸）： Orexins（OX）：,食欲抑制因子,Leptin: CRH： 41肽，通過CRH R1及R2型受體起作用 Urocortin： 通過CRH R2型受體起作用 NT（神經(jīng)降壓素）：來源于弓狀核，背內(nèi)側(cè)核及室旁核 GLP-1： 在下丘腦區(qū)廣泛分布，其結(jié)合位點(diǎn)位于弓狀核及室旁核 MC（促黑皮素）：-MSH，13個(gè)氨基酸，在下丘腦廣泛分布，其食欲抑制作用受到MC4R的調(diào)節(jié) AGRP（黃毛信號蛋白）：增加脂肪合成，抑制脂肪分解 CART（可卡因及安非他命調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄子）：,體脂恒定調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),傳入信號：

3、瘦素 體脂恒定中樞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)-下丘腦： 瘦素受體、NPY受體 傳出信號 神經(jīng)肽Y及其Y5受體通路 POMC產(chǎn)物及黑色皮質(zhì)素受體通路 作用： 3腎上腺素受體 解偶聯(lián)蛋白,中國部分省市肥胖率,%,1992年全國營養(yǎng)調(diào)查,中國肥胖人口急劇增加的原因,飲食成份的改變：高碳水化合物 高脂肪食物 飲酒和高糖飲料 進(jìn)食無限制，食物易得性 生活方式改變 汽車或助動車代自行車或步行 電梯代替樓梯 家用電器的普及 電視收看增加而休閑活動卻不斷減少 “gameboy”,肥胖的后果,心血管危險(xiǎn)因素,呼吸系統(tǒng)疾病,心臟病,膽石癥,激素分泌異常,高尿酸血癥和痛風(fēng),糖尿病,中風(fēng),骨關(guān)節(jié)炎,癌腫,肥胖與疾病危險(xiǎn)因素,Prof.

4、 Nick Finer (UK), 1996,BMI,膽道結(jié)石,骨關(guān)節(jié)炎,高血壓,2型糖尿病,死亡/癌癥,死亡/心血管病,死亡/所有原因,神經(jīng)管感染,150%,270%,400%,180%,350%,1480%,3930%,2660%,5300%,60%,110%,80%,110%,260%,210%,480%,560%,120%,不同BMI和腰圍的人發(fā)生全并疾病的危險(xiǎn)性,分類,BMI(kg/m2),合并疾病危險(xiǎn)性 腰圍,90cm（男性） 80cm（女性）,=90cm（男性） =80cm（女性）,低體重者 正常體重 超重 臨界 肥胖I 肥胖II,=23 23.1-24.9 25-29.9 =3

5、0,低（但有其他疾?。?一般 增加 中度增加 嚴(yán)重,一般 增加 中度增加 嚴(yán)重 非常嚴(yán)重,代謝綜合癥（X 綜合癥）,Reaven GM. Annu Rev Med 1993; 44:12131,肥胖,動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素,胰島素抵抗,糖尿病,脂代謝紊亂,高血壓,體重指數(shù)= 體重(kg) 身高(m2),亞太地區(qū)肥胖防治指南，2000,分類 體重指數(shù)(kg/m2) 相關(guān)疾病危險(xiǎn)度 正常范圍18.5-22.9平均水平 超重 2324.9輕度增高 肥胖 25-29.9中度增高 嚴(yán)重肥胖30.0嚴(yán)重增高,亞太地區(qū)肥胖防治指南診斷建議,腹型肥胖-內(nèi)臟脂肪堆積,是2型糖尿病和冠心病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。 內(nèi)

6、臟脂肪堆積的患者，無論有無肥胖，均存在胰島素抵抗即表現(xiàn)為高胰島素血癥、糖耐量異常，從而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。 內(nèi)臟脂肪組織堆積 與脂蛋白異常有關(guān)，表現(xiàn)為高甘油三脂血癥, apoB升高，高LDL 和低HDL血癥。,腹型肥胖中胰島素抵抗的簡單標(biāo)志,指標(biāo) 判斷 腰圍 腹型肥胖的標(biāo)志，便宜、簡單 甘油三脂 與小的、致密的LDL顆粒相關(guān) ApoB 動脈硬化脂蛋白濃度的最好標(biāo)志（也可以測定CH/CH-HDL比值） 胰島素 在非糖尿病個(gè)體中胰島素抵抗大概判斷，較實(shí)用,年齡相關(guān)的腰圍及內(nèi)在脂肪堆積,內(nèi)在脂肪積聚 100cm2 130cm2 85cm就會出現(xiàn)代謝異常。,中國成人肥胖和體重腰圍界限,肥胖的治療,體

7、重,治療的年數(shù)或間歇性監(jiān)測,正常,過重,肥胖,體重進(jìn)一步增加的自然進(jìn)程,成功與否,1. 維持現(xiàn)有體重而不進(jìn)一步增加,2.節(jié)食達(dá)到輕度減肥以減少患并發(fā)癥 的危險(xiǎn)性,3. 中等程度減肥并伴有明顯的各種危險(xiǎn)因 素降低如血壓降低,4. 體重恢復(fù)至正常：少見,Adapted from Rosner, 1997,亞太地區(qū)肥胖防治指南建議,膳食 運(yùn)動 藥物 極低熱能膳食手術(shù),BMI 2325Kg/m2,無其他危險(xiǎn)因素,腰圍增加+,DM/CHD/HT/HL*,BMI 2530Kg/m2,無其他危險(xiǎn)因素,腰圍增加+,DM/CHD/HT/HL*,BMI 30Kg/m2,無其他危險(xiǎn)因素,腰圍增加+,DM/CHD/H

8、T/HL*, , , （可考慮）, （可考慮）, , , , （可考慮） （可考慮） （可考慮）, （可考慮） （可考慮）,（強(qiáng)化） （強(qiáng)化） （可考慮） （可考慮）,縮寫：DM：2型糖尿??；CHD：冠心??；HT：高血壓；HL：高脂血癥 =是 *腰圍大于90cm（男性），大于80cm（女性）,體重減低和維持的策略,提倡綜合療法： 飲食治療 運(yùn)動療法 行為療法 “聯(lián)合”治療 藥物治療 外科手術(shù)減肥,肥胖的長期治療,長期減重治療的療效取決于： 患者的自身動力 患者的期望 患者治療的滿意度 最佳的治療方法是三管齊下： 低脂飲食 適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動 安全有效的藥物,飲食指導(dǎo),熱卡：800 1200 1800

9、2400 2800 食物選擇： 谷類蔬菜畜禽肉、魚蝦、蛋類奶類、豆類油 slim-fast 烹調(diào)：簡、不煎不炸、低熱卡 進(jìn)食：少、慢、剩 減少水鈉潴留：少鹽，藥物、流質(zhì)過多,飲食成份指導(dǎo),牛奶: 抑制人體內(nèi)膽固醇合成酶的活性 葡萄: 含有白黎蘆醇能降低膽固醇, 抑制血小板聚集 蘋果：蘋果富含果膠、纖維素和維生素C 大蒜：是含硫化合物的混合物，減少血中膽固醇和阻止血栓形成，增 加高密度脂蛋白。 韭菜：含鈣、磷、鐵、糖和蛋白、維生素A、C，還含有胡蘿卜素和大量的 纖維等，增強(qiáng)胃腸蠕動，排除腸道中過多的營養(yǎng)包括多余的脂肪。 洋蔥：含前列腺素A，舒張血管、降低血壓。 香菇：能明顯降低血清膽固醇、甘油三

10、脂及低密度脂蛋白水平，經(jīng)常食用 可使身體內(nèi)高密度脂蛋白質(zhì)有相對增加趨勢。,冬瓜：去除身體多余的脂肪和水分，起到減肥作用。 胡蘿卜：富含果膠酸鈣，與膽汁酸磨合后從大便中排出。 海帶：富含牛黃酸、食物纖維藻酸，可降低血脂及膽汁中的膽固醇 燕麥：含有豐富的亞油酸和皂甙素等，可防治動脈粥樣硬化。 玉米：含有豐富的鈣、磷、硒和卵磷脂、維生素E等 牡蠣：富含微量元素鋅及牛黃酸等 。 其他新鮮綠色蔬菜、水果和海藻，如：芹菜、甘藍(lán)、青椒、山楂、鮮棗、柑橘以及紫菜、螺旋藻等,運(yùn)動處方,簡單易行、因地制宜： 快步走、爬樓梯 持久、有氧： 飯后，尤其午飯后，糖尿病人忌空腹 適度： “3,5,7” -30m/d, 5

11、d/w, HR(170-age) “6,6,6” -60m/d, 6d/w , 6m,肥胖的藥物治療,一、減肥藥物的分類及作用特點(diǎn),四大類： 食欲抑制藥 增加能量消耗的藥物 抑制腸道消化吸收的藥物 其他治療肥胖的藥物,食欲抑制藥,擬兒茶酚胺（CA）類藥物 作用機(jī)理 療效 不良反應(yīng)及成癮性 常見制劑：安非拉酮,影響5-羥色胺（5-HT）類藥物,作用機(jī)理 對內(nèi)分泌及代謝的影響 適應(yīng)征 不良反應(yīng)及成癮性 制劑：芬氟拉明、氟西丁,同時(shí)影響兒茶酚胺和5-羥色胺類藥物,吲哚類及其衍生物 作用機(jī)理 對內(nèi)分泌及代謝的影響 不良反應(yīng)及成癮性 禁忌征 制劑：嗎吲哚、西布曲明（sibutramine）,藥理作用及應(yīng)

12、用：* 具兩個(gè)活性代謝物 * 刺激產(chǎn)熱，降脂降糖 用法與療程：530mg/日，療程824周 不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)：口干、失眠及食欲減退等 藥物評價(jià)：減肥療效明顯,西布曲明（Sibutramine）:諾美亭、曲美、可秀,西部曲明新型減肥藥物,影響兩種神經(jīng)遞質(zhì) 去甲腎上腺素和羥色胺 與以往中樞作用的減肥藥物完全不同 再攝取抑制劑，非促釋放劑 雙重作用機(jī)制 增加飽腹感 加速機(jī)體代謝,常見不良反應(yīng),口干，便秘，失眠 不良反應(yīng)發(fā)生在治療的初期（四周內(nèi)），嚴(yán)重程 度和頻率隨治療時(shí)間而減退并消失 較輕微，耐受性良好，一般不會導(dǎo)致停止治療,增加能量消耗的藥物,1、中樞興奮藥 麻黃堿（ephedrine） 茶堿

13、咖啡因 2、3-腎上腺素能受體激動劑 CL316，243,3 激 素 類 甲狀腺激素 小劑量T3（如60ug/d） 同化激素類 苯丙酸諾龍 脫氫表雄酮 生長激素 胰島素樣生長因子-1（IGF-1） 50-150ug/kg/d,抑制腸道消化吸收的藥物,1、脂肪酶抑制劑：orlistat 塞尼可 * 作用機(jī)理 * 對內(nèi)分泌代謝的影響 * 療效 * 適應(yīng)征 2、其它影響腸道吸收的藥物 * 蘇氯檸檬酸及其衍生物 * 食用纖維成份,奧利司他作用機(jī)制 唯一的非中樞神經(jīng)作用的減重藥,其它治療肥胖的藥物,1、胰島素增敏劑（insulin enhancer） 噻唑烷二酮類： 作用機(jī)理 對內(nèi)分泌及代謝的影響 制劑

14、：曲格列酮（troglitazone） 噻格列酮（ciglitazone） 羅格列酮（roglitazone),2、雙胍類： 作用機(jī)理 制劑：二甲雙胍（metformin） 3、-葡萄糖苷酶抑制劑 作用機(jī)制 制劑：拜唐平、倍欣,傳統(tǒng)減肥藥,麻黃、茶葉增加飽感，提高能量消耗 山楂降低血脂，減少脂肪利用 大黃促進(jìn)胃腸蠕動，減少脂肪吸收， 促進(jìn)局灶脂肪溶解，降壓降脂 可可增加飽感，促進(jìn)產(chǎn)熱 脂必妥（紅曲）減少脂肪吸收，降脂,用藥時(shí)機(jī),成年肥胖者、經(jīng)過選擇的青少年肥胖者 應(yīng)用其它療法減肥效果不佳 美國肥胖研究協(xié)會： BMI27kg/m2的內(nèi)臟型肥胖患者 停藥指征：經(jīng)調(diào)整劑量或已使用最大耐受量達(dá)34周而

15、體重?zé)o明顯減輕者,聯(lián)合用藥,目的：增強(qiáng)減肥療效，減少不良反應(yīng)發(fā)生 * 苯丁胺與芬氟拉明合用 * 嗎吲哚與胰島素增敏劑曲格列酮、 二甲雙胍等合用 * 麻黃堿與咖啡因合用 * 傳統(tǒng)減肥藥與小劑量食欲抑制藥合用 西部曲明與塞尼可聯(lián)合應(yīng)用,手術(shù)適應(yīng)癥：1、morbid obesity:twice as much as ideal weight or 45kilos more than ideal weight 2、failure of loss weight 3、complication 手術(shù)類型 吸脂術(shù)：超聲、電子 刮脂術(shù) 胃旁路術(shù) Adjustable LAP-BAND (laparoscope

16、gastric band) SAGB: Swedish adjustable gastric band BIB System(BioEnterics Intragastric Balloon),TNF-: 阻止胰島素受體的酪氨酸磷酸化，干擾PI-3K的信號傳導(dǎo)；下調(diào)Glut4的表達(dá)和轉(zhuǎn)位。直接導(dǎo)致胰島素抵抗 抑制脂肪細(xì)胞的分化，下調(diào)PPAR-的表達(dá) 刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素，間接導(dǎo)致胰島素抵抗,抗精神病藥物對內(nèi)分泌的影響,IR、IGT、DM 脂代謝紊亂 睡眠障礙 月經(jīng)失調(diào) 飲食行為改變 激素改變：leptin、insulin、TNF、T、PRL 肥胖,抗精神病藥物引起肥胖原因,中樞作用：對食欲中樞的影響（DAD1，DAD2，5-HT） 對5-HT、兒茶酚胺及其受體的影響 鎮(zhèn)靜作用-代謝率降低 周圍組織：胰島素抵抗（肌肉、脂肪組織） 糖尿病 高血脂 激素水平改變：皮質(zhì)醇、甲狀腺素、PRL 細(xì)胞因子：TNF、Leptin、Resistin、Adinoptin,肥胖特點(diǎn),與年齡相關(guān) 年輕中老年 前3個(gè)月明顯，以后處于平臺期 與治療時(shí)間有關(guān)，與劑量無關(guān) 具有藥物易感性： 非經(jīng)典藥物重于經(jīng)典類藥物 重 clozapine olanzapine 中 risperidone 輕 quetiapine zipr