大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的合理應(yīng)用

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的介紹 臨床藥學(xué)科 李靜,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,由鏈霉菌產(chǎn)生 弱堿性抗生素 結(jié)構(gòu)特征 分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14元至16元大環(huán),作用機(jī)制及耐藥性,作用機(jī)制：通過(guò)與敏感細(xì)菌的核糖體50S亞基可逆性結(jié)合，通過(guò)抑制新合成的氨酰基-tRNA分子從核糖體受體部位(A位)移至肽?；Y(jié)合部位(P位)，而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。 耐藥性：主要由三種質(zhì)粒誘導(dǎo)變更而形成：對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁、膜滲透性減少；甲基酶形成物改變了核糖體靶位；腸桿菌產(chǎn)生的酯酶使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素水解。,藥物品種分布,14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素 15元環(huán)：阿奇霉素 16元環(huán)：交沙霉素、螺旋霉素、麥迪霉素,大 環(huán) 內(nèi)

2、酯 類 抗 生 素的特點(diǎn),抗菌譜主要為革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌及非典型病原體。 體內(nèi)分布廣泛，在肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等組織內(nèi)的濃度明顯超過(guò)血藥濃度。 不易進(jìn)入血腦屏障。,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素的特點(diǎn),4. 不同品種間交叉耐藥。 5. 堿性環(huán)境中抗菌活性強(qiáng)，故尿路感染時(shí)要堿化尿液。 6. 口服給藥時(shí)不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物。 7. 主要經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸循環(huán)。 8. 毒性低，主要為胃腸道反應(yīng)和肝功能損害。 9. 細(xì)胞內(nèi)濃度細(xì)胞外濃度，有利于殺滅細(xì)胞內(nèi)繁殖的病 原，如軍團(tuán)菌。,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素的特點(diǎn),10. 用于治療免疫功能不全合并隱孢子蟲、弓形體、

3、分枝桿菌感染。 11. 對(duì)細(xì)菌生物被膜有抑制作用。與其他抗生素合用，治療產(chǎn)生生物被膜細(xì)菌所致的慢性感染。 12. 免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)DPB（彌漫性泛細(xì)支氣管炎）有特殊療效。,第一代,代表藥物：紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素 紅霉素1952 年由禮來(lái)公司開發(fā)上市。 紅霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，治療肺炎球菌等所致呼吸道感染以及軍團(tuán)菌肺炎、支原體肺炎等有較好的療效。 紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，在中性、弱堿性液中較為穩(wěn)定。,紅霉素,藥代動(dòng)力學(xué)：口服吸收率18%45%，血漿蛋白結(jié)合率73%，膽汁中濃度為血清濃度的30倍，但難以通過(guò)正常的血腦屏障。大部分在體內(nèi)代謝，有10%15%呈原形由尿排泄，半衰期為

4、1.5h，無(wú)尿者為6h。 不良反應(yīng)：（1）有潛在的肝毒性，長(zhǎng)期及大劑量服用可引起膽汁淤積和肝酶升高。（2）可致耳鳴、聽覺減退，注射給藥較易引起。（3）心血管系統(tǒng)可見室性心律失常、室速、QT間期延長(zhǎng)等。（4）其他：消化道及過(guò)敏反應(yīng)等。,紅霉素,注意事項(xiàng)： （1）紅霉素屬于時(shí)間依賴性且半衰期及抗生素后效應(yīng)（PAE）較短，應(yīng)一日34次給藥，才能使藥物濃度高于MIC。藥物濃度維持在病原菌的MIC以上的時(shí)間，對(duì)于病原菌的清除甚為關(guān)鍵，藥物的濃度在MIC的45倍時(shí)殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，再加大劑量毫無(wú)意義。而血清和組織濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快開始繼續(xù)生長(zhǎng)。如果給藥方法不當(dāng)，非但不能將細(xì)菌殺死，反而可對(duì)菌

5、群產(chǎn)生選擇，導(dǎo)致耐藥變異菌生長(zhǎng)。,紅霉素,注意事項(xiàng)： （2）紅霉素片應(yīng)整片吞服，若服用藥粉，則受胃酸破壞而發(fā)生降效。幼兒可服用對(duì)酸穩(wěn)定的酯化紅霉素。 （3）靜脈滴注易引起靜脈炎，滴注速度宜緩慢。 （4）紅霉素在酸性輸液中破壞降效，一般不應(yīng)與低pH的葡萄糖輸液配伍。因葡萄糖溶液偏酸性，必須每100ml溶液中加入4%碳酸氫鈉1ml。,第二代,代表藥物：克拉霉素（1986 年）、阿奇霉素（ 1986 年）、羅紅霉素（1986 年）、羅他霉素（1988 年）和地紅霉素（1988 年）。 與紅霉素相比，第二代不僅對(duì)酸穩(wěn)定，而且抗菌譜擴(kuò)大、抗菌活性增強(qiáng)，對(duì)支原體、衣原體和軍團(tuán)菌等胞內(nèi)病原體作用強(qiáng)，同時(shí)口服

6、吸收好、體內(nèi)分布廣、組織濃度高、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用十分廣泛。 但第二代主要是藥動(dòng)學(xué)性能得到改善，對(duì)耐藥菌的抗菌活性仍較弱并有交叉耐藥性，不能完全滿足臨床的新要求。,克拉霉素,14元環(huán)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。 對(duì)G菌的抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中作用最強(qiáng) 者。 對(duì)軍團(tuán)菌、肺炎衣原體、溶脲脲原體的作用在大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)。 口服迅速吸收，絕對(duì)生物利用度約50%，食物不影響其總的生物利用度。在扁桃體內(nèi)濃度為血清濃度的1倍，肺內(nèi)濃度為血清濃度的5倍。 每日2次的給藥方案就能收到良好的效果。,阿奇霉素,是唯一的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。 抗菌譜與紅霉素相仿，但對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、卡

7、他莫拉菌等革蘭陰性菌同樣具有強(qiáng)大的抗菌效果。,阿奇霉素,獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性 對(duì)胃酸穩(wěn)定。雖然口服生物利用度僅37%，但組織分布好，蛋白結(jié)合率低（7%23%），血漿半衰期長(zhǎng)。50%以上的藥物以原形由膽汁排泄。 藥物在組織中滯留時(shí)間較長(zhǎng)，釋放緩慢，單劑服藥后14日，仍可在尿中測(cè)得原形藥物。1周內(nèi)經(jīng)尿排泄率低于6%，腎清除率為1.673.156ml/s。 高組織濃度以及吞噬細(xì)胞在感染組織持續(xù)釋放藥物等特性，使得阿奇霉素在藥代動(dòng)力學(xué)上有別于其他傳統(tǒng)抗生素，從而在有效保證抗菌療效的同時(shí)，縮短抗生素暴露時(shí)間。,阿奇霉素,更短療程獲得同等療效 Framke等人報(bào)道，治療兒童社區(qū)獲得性下呼吸道感染，口服阿奇

8、霉素每日1次，連服3天，第14天時(shí)的臨床有效率為100%，第28天時(shí)的感染復(fù)發(fā)率為0；而口服頭孢克洛20mg/kg，每日2次，連服10天，第14天時(shí)的臨床有效率為98%，第28天時(shí)的感染復(fù)發(fā)率為10%。 此外，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，阿奇霉素短程療效與頭孢類、喹諾酮類的510天療效相當(dāng)。可能與阿奇霉素獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特性及其抗生素后效應(yīng)（PAE）密切相關(guān)。,阿奇霉素,特有的“特洛伊木馬”現(xiàn)象 抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PALE）指細(xì)菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，更容易被吞噬細(xì)胞識(shí)別與殺傷。吞噬細(xì)胞能攝取高濃度阿奇霉素，并轉(zhuǎn)運(yùn)至感染部位，在感染靶組織釋放藥物，從而產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞的協(xié)

9、同殺菌作用，并極大提高了感染部位的藥物濃度。該效應(yīng)也稱“特洛伊木馬”現(xiàn)象。 多數(shù)抗生素在常規(guī)用藥時(shí)不存在PALE效應(yīng)。而阿奇霉素?zé)o論是在高于或低于MIC時(shí)，均能促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)金葡菌的調(diào)理吞噬作用。,如何理解目前國(guó)內(nèi)肺炎球菌對(duì)阿奇霉素耐藥嚴(yán)重，而臨床療效卻依然良好之間的矛盾？,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素體外藥敏試驗(yàn)影響因素眾多 抗菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果是以血藥濃度與MIC的比值進(jìn)行判定的。而阿奇霉素體內(nèi)分布容積大，中性粒細(xì)胞的胞內(nèi)濃度是胞外濃度的500多倍，而血藥濃度相對(duì)較低。因此，該判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)阿奇霉素顯然是不公平的。另外，體外藥敏結(jié)果還受諸多因素的影響，如酸堿度。阿奇霉素屬堿性藥物，酸性培養(yǎng)基會(huì)降低其殺菌活

10、性。因此現(xiàn)行技術(shù)手段和標(biāo)準(zhǔn)過(guò)高地估計(jì)了其耐藥率。 關(guān)于非典型病原體對(duì)阿奇霉素的耐藥問題。由于非典型病原體的培養(yǎng)條件苛刻，目前尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法，結(jié)果缺乏可信度。 體外試驗(yàn)無(wú)法真實(shí)還原在體內(nèi)環(huán)境下藥物與病原體二者相互作用的過(guò)程。 阿奇霉素還可通過(guò)上調(diào)體液免疫狀態(tài)達(dá)到抗菌效果。,羅紅霉素,14元環(huán)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 進(jìn)食后服藥則吸收減少。但若與牛奶同服，因本品的脂溶性強(qiáng)而吸收良好，在組織和體液中分布較紅霉素明顯為高。在母乳中含量甚低。 老年人的藥動(dòng)學(xué)無(wú)明顯改變。 腎功能不全者，半衰期延長(zhǎng)，但一般不需調(diào)節(jié)劑量（因糞排泄增加）。 嚴(yán)重酒精性肝硬化者，半衰期延長(zhǎng)2倍，需調(diào)整給藥間隔時(shí)間。,地紅

11、霉素,作為一種新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，該藥物克服了紅霉素在低pH下的不穩(wěn)定性，而且對(duì)耐原大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的菌株作用更強(qiáng)。 地紅霉素藥理活性和臨床療效與阿奇霉素相似，但代謝途徑不同。地紅霉素在體內(nèi)經(jīng)非酶水解還原成紅霉胺，不需要經(jīng)過(guò)肝藥酶轉(zhuǎn)換，與由細(xì)胞色素系統(tǒng)代謝的藥物不發(fā)生相互作用。茶堿是與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素都發(fā)生藥物相互作用的藥物，在服用時(shí)需要觀察其藥代動(dòng)力學(xué)特性。但茶堿和地紅霉素聯(lián)合服用時(shí)，不需要調(diào)整劑量。,地紅霉素,地紅霉素具有高脂溶性，容易通過(guò)生物膜自由的從血漿透入血管外間隙而進(jìn)入組織中，其平均血漿蛋白結(jié)合率為19%，主要是同1-糖蛋白結(jié)合。 地紅霉素的組織濃度較同期血濃度高2040倍，

12、有效的地紅霉素治療濃度可以維持4872h。 地紅霉素和其代謝產(chǎn)物紅霉胺主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，只有2%經(jīng)腎臟隨尿液排出，其平均消除半衰期為44h(2050 h)。,地紅霉素,注意事項(xiàng)： （1）輕度肝功能不全者不需調(diào)整劑量，但由于本品主要經(jīng)肝排泄，因此應(yīng)予注意。 （2）由于不能達(dá)到有效血藥濃度，不用于菌血癥患者。 （3）本品片劑為腸溶衣片，不可掰開應(yīng)用。,第三代（酮內(nèi)酯類抗生素）,代表藥物：泰利霉素（2001） 第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感菌，耐藥呼吸道病原體均有很好的活性，已成為當(dāng)前抗生素新藥研究的重點(diǎn)。 泰利霉素對(duì)肺炎鏈球菌有效，對(duì)耐青霉素和紅霉素細(xì)菌的抗菌作用也很強(qiáng)；對(duì)流感嗜血桿菌、黏

13、膜炎莫拉菌、金黃色葡萄球菌亦有較高的活性。此外，泰利霉素對(duì)副流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、衣原體、支原體和軍團(tuán)菌等也有較高的抗菌活性。 泰利霉素的口服生物利用度約為 57%，不影響其他藥物的吸收和利用，半衰期長(zhǎng)達(dá)10.6 h，治療CAP只需1次/d，口服給藥，患者一般耐受性好。,泰利霉素,泰利霉素最常見不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、頭暈和嘔吐，也可引起一定程度的肝毒性反應(yīng)。肝毒性反應(yīng)的臨床癥狀主要有腹痛、發(fā)熱、腹水、黃疸和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)上升等。近期有心電圖QT間期延長(zhǎng)的個(gè)案報(bào)道，應(yīng)引起關(guān)注。 泰利霉素在臨床上主要用于治療敏感菌引起的呼吸道感染，如社區(qū)獲得性肺炎、急性上頜竇炎、慢性支氣管炎急性加劇、喉炎和扁

14、桃體炎等。,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較,藥 名 劑量（mg) 峰濃度（ mg/l) 達(dá)峰時(shí)間（h) 清除半衰期 （h) 紅霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 羅紅霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 地紅霉素 500 0.29 4.0 20-50,在感染性疾病中的應(yīng)用,1. 紅霉素 2. 麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素 3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 （1）上呼吸道感染 （2）社區(qū)獲得性肺炎 （3）小兒支原體、衣原體肺炎 （4）泌尿生殖系統(tǒng)感染 （5）皮膚軟組織感染 （6）銅綠假單

15、胞菌生物膜(BF）相關(guān)感染 （7）分枝桿菌感染,1. 紅霉素,紅霉素作為青霉素過(guò)敏患者的替代產(chǎn)物，可用于 溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中敏感菌株所致的上下呼吸道感染；敏感溶血性鏈球菌引起的猩紅熱及蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者。 軍團(tuán)菌病、衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染。 口腔感染、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等其他感染。 常用劑量的紅霉素對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效，但近年對(duì)銅綠假單胞菌彌漫性細(xì)支氣管炎長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量紅霉素取得顯著療效。,2. 麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素,16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類目前沒有新的品種用于臨床，上述老的品種主要用于革蘭陽(yáng)性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、耳鼻喉及口腔

16、等感染的輕癥患者。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,品種：指1985年以來(lái)相繼開發(fā)的羅紅霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地紅霉素（DTM）、氟紅霉素（FTM）等紅霉素的衍生物。 特點(diǎn)：新的大環(huán)內(nèi)酯類，對(duì)一般細(xì)菌引起的肺部感染作用強(qiáng)，對(duì)非典型病原體有效，對(duì)彎曲桿菌、幽門螺桿菌及鳥結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性，臨床應(yīng)用非常廣泛。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,（1）上呼吸道感染：急性細(xì)菌性咽炎、扁桃體炎、中耳炎等。 （2）社區(qū)獲得性肺炎（CAP）：國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用表明，大環(huán)內(nèi)酯類與-內(nèi)酰胺類聯(lián)用治療CAP取得了較好的臨床療效。 （3）小兒支原體、衣原體肺炎：輕癥可以口服，重癥可以靜脈給

17、予。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,（4）泌尿生殖系統(tǒng)感染：?jiǎn)渭冃?、?fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、宮頸炎等常見的泌尿生殖系統(tǒng)感染，支原體是主要病原菌之一。 研究表明，阿奇霉素聯(lián)用多西環(huán)素治療解脲支原體生殖道感染，效果比多西環(huán)素單用好。另有研究報(bào)道，以阿奇霉素治療女性生殖道支原體感染，14天可獲得理想的效果。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,（5）皮膚軟組織感染：如痤瘡、酒渣鼻、黃水瘡等其常見病原菌為金葡菌、鏈球菌等。 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)上述病原體有效，能迅速滲透進(jìn)入炎性組織中，并且組織半衰期長(zhǎng)，可用于常見的皮膚軟組織感染。國(guó)內(nèi)外研究均表明，阿奇霉素用于酒渣鼻的治療安全、有效。,3. 新的大環(huán)內(nèi)

18、酯類抗生素,（6）銅綠假單胞菌生物膜（BF）相關(guān)感染： 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制BF的主要成分多糖蛋白復(fù)合物的合成酶，阻止多糖蛋白復(fù)合物形成，破壞BF結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其他抗菌藥物的滲透，起到協(xié)調(diào)抗菌作用。 多項(xiàng)研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與亞胺培南等-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類可以抑制BF的形成，有利于-內(nèi)酰胺類抗生素透過(guò)BF，發(fā)揮殺菌作用。 紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素能有效抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最強(qiáng)。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,（7）分枝桿菌感染： 療效不確切的抗結(jié)核藥物（未被WHO推薦位MDR-TB治療常規(guī)藥物）,在非感染性疾病中的應(yīng)用,1. 呼吸系統(tǒng)疾病 （1

19、）彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB） （2）特發(fā)性肺纖維化（IPF） （3）支氣管哮喘 （4）支氣管擴(kuò)張 2. 消化系統(tǒng)疾病 （1）胃腸動(dòng)力障礙性疾病 （2）幽門螺桿菌感染 3. 心腦血管疾病及其他,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（1）彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）： 是一種以兩肺彌漫性呼吸性細(xì)支氣管及其周圍的慢性炎癥為特征的獨(dú)立性疾病，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、活動(dòng)后呼吸困難，常合并銅綠假單胞菌感染和慢性鼻竇炎。 大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療本病最有效的藥物，通過(guò)其抗炎活性抑制氣道上皮損害因子的過(guò)剩分泌，改善氣道炎癥，切斷氣道感染和炎癥的惡性循環(huán)。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（2）特發(fā)性肺纖維化（IPF）： 是一種原因不明

20、，以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。 紅霉素具有抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)IPF的治療是通過(guò)抑制多形核白細(xì)胞的功能而起效。 我國(guó)2002年特發(fā)性肺纖維化治療指南建議，可以嘗試使用小劑量的紅霉素（0.25/d，長(zhǎng)期口服）進(jìn)行治療。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（3）支氣管哮喘： 是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，在易感者中此類炎癥可引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等癥狀，多在夜間或凌晨發(fā)生。引起持續(xù)性或潛在性氣道感染的病原體，包括病毒、肺炎支原體（MP）、肺炎衣原體（CP）等非典型病原體，在哮喘的發(fā)生、發(fā)展或急性加重中均可能發(fā)揮了作用。,

21、1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（3）支氣管哮喘：作為治療MP和CP等非典型病原體的首選藥物，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過(guò)清除病原菌，從而改善氣道炎癥和緩解哮喘癥狀。 研究報(bào)道，阿奇霉素可抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少粘液分泌，降低氣道高反應(yīng)性，減輕哮喘癥狀，發(fā)揮激素樣類抗感染的作用，治療兒童哮喘有效。 另外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為CYP3A4抑制劑，可通過(guò)CYP3A4途徑減少糖皮質(zhì)激素在肝臟的代謝和排泄，從而增強(qiáng)了抗炎效應(yīng)，這對(duì)于激素依賴的哮喘患者可能具有重要的意義。同時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類還可影響長(zhǎng)效2激動(dòng)劑（如沙美特羅等）及茶堿在體內(nèi)的代謝和清除，提高了這些藥物的抗炎作用。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（4）支氣管擴(kuò)張： 支氣管擴(kuò)張

22、癥 是各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴(kuò)張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)性咳嗽、咳痰，有時(shí)伴有咯血，可導(dǎo)致呼吸功 能障礙及慢性肺源性心臟病。 預(yù)防加重：紅霉素500mg po bid 或 阿奇霉素 250mg qd 8周,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（5）慢性阻塞性肺疾病(COPD) COPD 患者痰液中含有大量中性粒細(xì)胞及部分嗜酸性粒細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞的活化及聚集與氣道阻塞程度以及 1 秒鐘用力呼氣容積（FEV1 ）下降成正比，急性加重期時(shí)明顯上升。已有多個(gè)臨床研究關(guān)注 MA 在預(yù)防 COPD 急性加重中的作用。 在我國(guó) COPD 指南中沒有建議 MA作為預(yù)防急性

23、加重的治療藥物，國(guó)內(nèi)相關(guān)的研究也較少。是否在 COPD 穩(wěn)定期使用小劑量 MA 仍是一個(gè)值得爭(zhēng)議的問題，廣泛應(yīng)用后大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株出現(xiàn)仍是值得關(guān)注的問題。,2. 消化系統(tǒng)疾病,（1）胃腸動(dòng)力障礙性疾病： 紅霉素是一種胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，當(dāng)它與胃動(dòng)素受體結(jié)合后，可加速胃腸的節(jié)律性收縮，促進(jìn)胃排空和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，增加排便總次數(shù)，且此作用不受飲食的影響。 紅霉素的這一作用可廣泛用于胃腸神經(jīng)原性運(yùn)動(dòng)病，臨床上可用于治療腹部手術(shù)后胃腸道排空障礙、假性腸梗阻、胃輕癱、反流性食管炎、腸易激綜合征、功能性消化不良、假性腸梗阻等。,2. 消化系統(tǒng)疾病,（2）幽門螺桿菌感染： 幽門螺桿菌是多種消化道疾病，如胃食管反流性疾病、慢性胃炎、消化性潰瘍、粘膜相關(guān)