FeNO在慢性咳嗽診療的意義

1、呼出氣一氧化氮(FeNO)測(cè)定在慢性咳嗽診療中的意義,山東省千佛山醫(yī)院PCCM 王西艷,“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也?！?黃帝內(nèi)經(jīng),國(guó)內(nèi)專(zhuān)科門(mén)診中，咳嗽病人約占三分之一。 -2015咳嗽的診斷及治療指南（草案）,慢性咳嗽典型病例 1,患者，男，48歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰3月余”入院。 咳嗽多為干咳，偶有少量白痰，咳嗽為陣發(fā)性，有咽喉部癢感，以睡前及晨起時(shí)癥狀明顯，與刺激性氣味及冷空氣無(wú)明顯相關(guān)性。 既往史、個(gè)人史無(wú)特殊，吸煙10余年，已戒煙十余年。 個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。 查體：無(wú)明顯陽(yáng)性體征。,入院診斷：慢性咳嗽 咳嗽變異性哮喘？ 變應(yīng)性咳嗽？ 咳嗽評(píng)分：6分、 6分,檢查結(jié)果 血常規(guī)、ES

2、R等炎癥指標(biāo)無(wú)明顯異常。IgE 無(wú)異常 。 肺功能：未見(jiàn)明顯限制性、阻塞性通氣功能異常，彌散功能無(wú)異常。 胸部CT：未見(jiàn)明顯異常。 FeNO:168ppb。 吸入物變應(yīng)原：對(duì)蝦、牛奶、淡水魚(yú)類(lèi)輕度過(guò)敏。,修正診斷：變應(yīng)性咳嗽（atopic cough）,藥物治療： 西替利嗪 10mg qd 順爾寧 10mg qn 蘇黃止咳膠囊 1.35 tid 同時(shí)給予祛痰、調(diào)節(jié)免疫力等藥物治療。 患者無(wú)明顯感染證據(jù)，故未應(yīng)用抗生素。,慢性咳嗽典型病例 1,藥物治療： 患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，咳嗽次數(shù)明顯減少。 6天后復(fù)查FeNO:74ppb。 患者帶藥出院。 咳嗽評(píng)分：3分，3分,慢性咳嗽典型病例 2,患者，男，

3、60歲，因“反復(fù)咳嗽半年余”門(mén)診就診。 現(xiàn)病史：咳嗽多為干咳，無(wú)痰，咳嗽為陣發(fā)性刺激性，夜間癥狀明顯，無(wú)明顯胸悶、喘息，接觸刺激性氣味及冷空氣后癥狀加重，院外間斷應(yīng)用抗感染、止咳等藥物治療，效果欠佳。 既往體健，無(wú)吸煙、飲酒嗜好。 個(gè)人史：對(duì)牛奶過(guò)敏 家族史：父親有“支氣管哮喘病史”。 查體：無(wú)明顯陽(yáng)性體征。,診斷：慢性咳嗽 咳嗽變異性哮喘 咳嗽評(píng)分：9分、 9分,檢查結(jié)果 CRP、PCT、ESR等炎癥指標(biāo)無(wú)明顯異常。 嗜酸性粒細(xì)胞 12.1%，WBC及N無(wú)異常 IgE 344 IU/ml。 肺功能：舒張?jiān)囼?yàn)陰性。 胸部CT：未見(jiàn)明顯異常。 FeNO:105 ppb。,化驗(yàn)檢查陽(yáng)性結(jié)果,藥物治

4、療： 吸入信必可（160ug/4.5ug）1吸 bid 順爾寧 10mg qn 酮替芬 1mg qn 肺立咳膠囊 1.2 tid 同時(shí)給予祛痰、抗感染等藥物治療。,治療前咳嗽評(píng)分9分，9分 FeNO:105 ppb 8天后患者咳嗽評(píng)分6分，6分 FeNO:69 ppb 吸入信必可（160ug/4.5ug）1吸 bid 順爾寧 10mg qn 25天后患者咳嗽評(píng)分3分，3分FeNO:39 ppb 吸入信必可（160ug/4.5ug）1吸 bid,慢性咳嗽的定義及病因,定義： 慢性咳嗽8周 原因: 初查X線(xiàn)胸片有明確病變者,如肺炎、肺結(jié)核、肺癌等 X線(xiàn)胸片無(wú)明顯異常,以咳嗽為主或惟一癥狀者,即通常

5、所說(shuō)的不明原 因慢性咳嗽(簡(jiǎn)稱(chēng)慢性咳嗽),慢性咳嗽的常見(jiàn)病因,（一）咳嗽變異性哮喘（CVA） （二）上氣道咳嗽綜合征（UACS，又稱(chēng)PNDS） （三）嗜酸細(xì)胞性支氣管炎（EB） （四）胃食管反流性咳嗽（GERC） （五）變應(yīng)性咳嗽（AC）,中國(guó)咳嗽指南2009,目前氣道炎癥的檢查方法,有創(chuàng)檢查： 1、支纖鏡鏡下粘膜活檢 2、支氣管肺泡灌洗(BALF) 無(wú)創(chuàng)檢查： 1、支氣管激發(fā)試驗(yàn)-氣道高反應(yīng)性測(cè)定(BHR) 2、誘導(dǎo)痰檢測(cè)(SI) 3、呼出氣冷凝物檢測(cè)(EBC) 4、呼出氣一氧化氮（FeNO）,檢查氣道炎癥需要一把準(zhǔn)確的“尺子” 直接、客觀(guān)、精確、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、量化,NO的來(lái)源和NO呼出氣測(cè)定

6、,內(nèi)源性NO可通過(guò)呼出氣測(cè)定 口呼氣NO(eNO)主要包括大小氣道產(chǎn)生的NO，鼻呼氣NO（nNO)則來(lái)自于鼻腔與鼻竇 FeNO是氣道炎癥標(biāo)志物，可檢測(cè)哮喘等呼吸道疾病與療效 FeNO測(cè)定需遵循美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)與歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS) 2005年共同制定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),FeNO測(cè)定臨床背景,1993年發(fā)現(xiàn)eNO由體內(nèi)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，濃度正比于哮喘等氣道炎癥程度 1998年諾貝爾生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予體內(nèi)NO重要生物醫(yī)學(xué)作用的發(fā)現(xiàn) 2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)eNO檢測(cè)設(shè)備用于哮喘等氣道炎癥疾病臨床檢測(cè) 2005年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)與歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)聯(lián)合制定eNO臨床檢測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 2007年起歐美及

7、中國(guó)等國(guó)家先后將eNO檢測(cè)列為臨床檢測(cè)服務(wù)項(xiàng)目 2009年ATS與ERS聯(lián)合推薦eNO作為哮喘管理手段，藍(lán)盾藍(lán)十字列入醫(yī)保項(xiàng)目 2010年ATS與ERS聯(lián)合制定eNO臨床指南，推動(dòng)eNO常檢應(yīng)用 eNO國(guó)際檢索文獻(xiàn)超過(guò)2000篇，占?xì)獾兰膊∥墨I(xiàn)總數(shù)的70%,” 將來(lái)的哮喘管理可能只需要eNO監(jiān)測(cè) ” 2007年美國(guó)國(guó)家哮喘管理指南 “ 今天還有誰(shuí)不測(cè)量血壓就治療高血壓、不測(cè)量血糖就治療糖尿??？今后如果還有誰(shuí)不測(cè)量eNO就治療哮喘等氣道炎癥性疾病，那就太愚昧落后了 ” 2008年歐洲呼吸學(xué)會(huì)兒科主席Bush教授文章 “ eNO技術(shù)正在將哮喘管理從后期被動(dòng)的傳統(tǒng)方式轉(zhuǎn)變?yōu)樵缙谥鲃?dòng)的干預(yù)模式，開(kāi)創(chuàng)了

8、個(gè)體化醫(yī)療的新時(shí)代 ”2009年底ATS/ERS專(zhuān)家共識(shí)聲明,年,月,日,周,呼出一氧化氮升高(FeNO),肺功能異常(氣道阻塞),出現(xiàn)癥狀,氣道高反應(yīng)性陽(yáng)性(支氣管激發(fā)試驗(yàn)),哮喘氣道炎癥的標(biāo)志物出現(xiàn)順序FeNO癥狀肺功能檢查氣道激發(fā)試驗(yàn),(Piacentini et. al. JACI 1999),哮喘患者用激素治療后監(jiān)測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)順序 FeNO癥狀肺功能檢查氣道激發(fā)試驗(yàn),Bates AC. Exhaled netric oxide in asthma: from bench to bedside. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111: 256-262.,Fe

9、NO與其它測(cè)定炎癥方法的比較,一氧化氮呼氣測(cè)定(FeNO),具有以下特點(diǎn)： 精確性高 重復(fù)性好 快捷、簡(jiǎn)便 與支氣管粘膜活檢和激發(fā)試驗(yàn)相當(dāng),美國(guó)的FeNO界值參考范圍: 兒童 520 ppb 成人 525 ppb 建議界值分別為20 ppb和25 ppb 我國(guó)一項(xiàng)臨床多中心研究結(jié)果顯示FeNO正常參考范圍（95%的可信區(qū)間）： 兒童 (6-14歲) :524 ppb 成人（15歲） :530 ppb 建議界值分別為24 ppb和30 ppb,呼出氣一氧化氮參考標(biāo)準(zhǔn),哮喘的管理 慢性咳嗽的鑒別診斷 慢阻肺的分型與急性加重監(jiān)測(cè),FeNO臨床應(yīng)用,臨床應(yīng)用的理論及實(shí)踐基礎(chǔ)： eNO與嗜酸性氣道炎癥高

10、度關(guān)聯(lián) （診斷的基礎(chǔ)） 嗜酸性氣道炎癥與糖皮質(zhì)藥物高度關(guān)聯(lián) （預(yù)后的基礎(chǔ)）,eNO測(cè)定臨床應(yīng)用指南,eNO臨床應(yīng)用,eNO測(cè)定是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的哮喘等氣道炎癥生化常檢分子診斷技術(shù) eNO測(cè)定系統(tǒng)是歐美兒科及呼吸科門(mén)診及病房等常檢的標(biāo)準(zhǔn)配置,炎癥計(jì)：eNO濃度正比于炎癥程度，哮喘等炎癥早期診斷及預(yù)后監(jiān)測(cè)的有效手段 處方計(jì)：eNO升高大于一定數(shù)值（成人及兒童分別是25及20ppb)，首選ICS治療 預(yù)警器：eNO升高大于一定數(shù)值（成人及兒童分別是50與35ppb)，預(yù)警哮喘發(fā)作 監(jiān)管器：監(jiān)測(cè)eNO變化并結(jié)合癥狀，制定個(gè)體化哮喘階梯性治療與分級(jí)管理方案,歐美ATS/ERS 2010年聯(lián)合制定eNO臨床應(yīng)

11、用指南（見(jiàn)尚沃臨床資料匯編）,CVA：誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞增高和FeNO增高有利于CVA的診斷 EB：FeNO檢查診斷EB的敏感性較低，增高（FeNO32ppb）提示嗜酸性粒細(xì)胞性相關(guān)性慢性咳嗽（如EB或CVA）,FeNO用于慢性咳嗽病因鑒別診斷,咳嗽持續(xù)超過(guò)8周或間歇性反復(fù)咳嗽,按哮喘“eNO測(cè)定監(jiān)測(cè)預(yù)后”，監(jiān)測(cè)療效與炎癥發(fā)展，指導(dǎo)增藥減藥或停藥等,鼻呼氣nNO測(cè)定可幫助鑒別診斷UACS 慢性咳嗽炎癥分型診療是國(guó)際學(xué)術(shù)研究熱點(diǎn),方法比較 CVA、EB、GERC與UACS是慢咳4大病因，目前主要結(jié)合x(chóng)片/肺功能試驗(yàn)、誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析，食道pH監(jiān)測(cè)與鼻竇片/鼻咽鏡等逐一檢查診斷，繁瑣復(fù)雜。由于難以開(kāi)

12、展全套服務(wù)，慢性咳嗽誤診誤治率超過(guò)70%，是藥物尤其是抗生素濫用的主要原因。 eNO無(wú)創(chuàng)安全、便捷易行，可結(jié)合病史癥狀快速篩查慢性咳嗽主要病因。CVA確診率90%，與肺功能激發(fā)試驗(yàn)相當(dāng)，優(yōu)于肺功能舒張?jiān)囼?yàn)（僅53%）；EB確診率與誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析相當(dāng)。通過(guò)排除CVA與EB，也可以結(jié)合癥狀快速篩查GERC與UACS。,胃食管反流性咳嗽(GERC) 慢性咳嗽時(shí)間8周以上 食管24小時(shí)pH值監(jiān)測(cè)Demeester積分14.72，和/或 SAP 75% 通過(guò)病史和相關(guān)檢查，排除CVA、EB、AC等疾病 抗返流治療有效,嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎( EB) 慢性咳嗽，多為刺激性干咳 X線(xiàn)胸片正常 肺通氣功能正常

13、，AHR陰性，PEF日間變異率正常 痰細(xì)胞學(xué)檢查嗜酸細(xì)胞比例2.5% 排除其它嗜酸細(xì)胞增多性疾病 口服或吸入糖皮質(zhì)激素有效,上氣道咳嗽綜合征(UACS) 發(fā)作性或持續(xù)性咳嗽, 以白天咳嗽為主，入睡后較少咳嗽 鼻后滴流和(或) 咽后壁黏液附著感 有鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉或慢性咽喉炎等病史 檢查發(fā)現(xiàn)咽后壁有黏液附著、鵝卵石樣觀(guān) 經(jīng)針對(duì)性治療后咳嗽緩解,咳嗽變異性哮喘(CVA) 慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽 支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性或PEF變異率20 支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素有效 排除其它原因引起的慢性咳嗽,非哮喘型嗜酸細(xì)胞性支氣管炎（NAEB）是引起慢性咳嗽的一個(gè)重要病因，而且可被痰誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)診斷。

14、但痰誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)操作復(fù)雜且耗時(shí)長(zhǎng)的缺點(diǎn)限制了它的臨床應(yīng)用。本研究旨在評(píng)估eNO對(duì)慢咳特別是NAEB的診斷。 通過(guò)對(duì)211例咳嗽3周以上的非吸煙患者進(jìn)行常規(guī)痰誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)117例陽(yáng)性患者（14例哮喘、21例NAEB、其他82例）。經(jīng)eNO和痰誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)哮喘組和NAEB組的嗜酸性粒細(xì)胞高于其他組。 這些結(jié)果證明，eNO可用于慢性咳嗽（尤其是NAEB）的早期診斷，低eNO提示非哮喘型的慢咳患者不大可能患NAEB。,長(zhǎng)期咳嗽是日常醫(yī)療工作中的常見(jiàn)癥狀。由于過(guò)敏性咳嗽特別是支氣管哮喘（BA）、咳嗽變異性哮喘（CVA）和非哮喘性嗜酸細(xì)胞支氣管炎（EB）的患病率高，因此需要及時(shí)診斷。我們?cè)?jīng)報(bào)道呼出氣

15、NO濃度（FeNO）可作為氣道過(guò)敏性炎癥的無(wú)創(chuàng)檢查標(biāo)記。我們進(jìn)一步研究其在長(zhǎng)期咳嗽診斷中的應(yīng)用價(jià)值。 共71例長(zhǎng)期咳嗽患者簽署知情同意書(shū)后參與本項(xiàng)研究。所有患者均進(jìn)行FeNO、肺功能、支氣管高反應(yīng)性（BHR）、IgE、誘導(dǎo)痰中嗜酸細(xì)胞和周?chē)髾z查。根據(jù)檢查結(jié)果，30例患者診斷為BA，18例是CVA，8例是EB， 15例是其他呼吸道疾病。 FeNO與非特異性IgE、螨蟲(chóng)特異性IgE、FEV/FVC、BHR和嗜酸細(xì)胞顯著相關(guān)。EB患者特異性IgE水平顯著高于CVA患者。BA和CVA患者的FeNO水平顯著高于EB和其他呼吸道疾病患者。 FeNO最佳臨界點(diǎn)是38.8ppb，鑒別BA、CVA和EB即其他呼吸道疾病的敏感性和特異性分別達(dá)79.2%和91/3%。 FeNO可作為長(zhǎng)期咳嗽特別是鑒別BA、CVA和EB及其他呼吸道疾病的診斷方法。,小結(jié),FENO有希望成為慢性咳嗽鑒別診斷 及抗炎治療療效預(yù)測(cè)的有價(jià)值的輔助檢查。,37,咳嗽療效判斷標(biāo)準(zhǔn),咳嗽次數(shù): 0分:無(wú)咳嗽; 3分:咳嗽間歇、短暫發(fā)作; 6分:經(jīng)?？人?呈陣發(fā)性; 9分:頻繁陣發(fā)性咳嗽。 咳嗽程度: 0分:無(wú)咳嗽; 3分:偶爾咳嗽,多在夜晚或清晨發(fā)作,不影響睡