FeNO在慢性咳嗽診療的意義

1、呼出氣一氧化氮(FeNO)測定在慢性咳嗽診療中的意義,山東省千佛山醫(yī)院PCCM 王西艷,“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也?！?黃帝內(nèi)經(jīng),國內(nèi)?？崎T診中，咳嗽病人約占三分之一。 -2015咳嗽的診斷及治療指南（草案）,慢性咳嗽典型病例 1,患者，男，48歲，因“反復咳嗽、咳痰3月余”入院。 咳嗽多為干咳，偶有少量白痰，咳嗽為陣發(fā)性，有咽喉部癢感，以睡前及晨起時癥狀明顯，與刺激性氣味及冷空氣無明顯相關性。 既往史、個人史無特殊，吸煙10余年，已戒煙十余年。 個人史及家族史無特殊。 查體：無明顯陽性體征。,入院診斷：慢性咳嗽 咳嗽變異性哮喘？ 變應性咳嗽？ 咳嗽評分：6分、 6分,檢查結果 血常規(guī)、ES

2、R等炎癥指標無明顯異常。IgE 無異常 。 肺功能：未見明顯限制性、阻塞性通氣功能異常，彌散功能無異常。 胸部CT：未見明顯異常。 FeNO:168ppb。 吸入物變應原：對蝦、牛奶、淡水魚類輕度過敏。,修正診斷：變應性咳嗽（atopic cough）,藥物治療： 西替利嗪 10mg qd 順爾寧 10mg qn 蘇黃止咳膠囊 1.35 tid 同時給予祛痰、調(diào)節(jié)免疫力等藥物治療。 患者無明顯感染證據(jù)，故未應用抗生素。,慢性咳嗽典型病例 1,藥物治療： 患者癥狀明顯好轉，咳嗽次數(shù)明顯減少。 6天后復查FeNO:74ppb。 患者帶藥出院。 咳嗽評分：3分，3分,慢性咳嗽典型病例 2,患者，男，

3、60歲，因“反復咳嗽半年余”門診就診。 現(xiàn)病史：咳嗽多為干咳，無痰，咳嗽為陣發(fā)性刺激性，夜間癥狀明顯，無明顯胸悶、喘息，接觸刺激性氣味及冷空氣后癥狀加重，院外間斷應用抗感染、止咳等藥物治療，效果欠佳。 既往體健，無吸煙、飲酒嗜好。 個人史：對牛奶過敏 家族史：父親有“支氣管哮喘病史”。 查體：無明顯陽性體征。,診斷：慢性咳嗽 咳嗽變異性哮喘 咳嗽評分：9分、 9分,檢查結果 CRP、PCT、ESR等炎癥指標無明顯異常。 嗜酸性粒細胞 12.1%，WBC及N無異常 IgE 344 IU/ml。 肺功能：舒張試驗陰性。 胸部CT：未見明顯異常。 FeNO:105 ppb。,化驗檢查陽性結果,藥物治

4、療： 吸入信必可（160ug/4.5ug）1吸 bid 順爾寧 10mg qn 酮替芬 1mg qn 肺立咳膠囊 1.2 tid 同時給予祛痰、抗感染等藥物治療。,治療前咳嗽評分9分，9分 FeNO:105 ppb 8天后患者咳嗽評分6分，6分 FeNO:69 ppb 吸入信必可（160ug/4.5ug）1吸 bid 順爾寧 10mg qn 25天后患者咳嗽評分3分，3分FeNO:39 ppb 吸入信必可（160ug/4.5ug）1吸 bid,慢性咳嗽的定義及病因,定義： 慢性咳嗽8周 原因: 初查X線胸片有明確病變者,如肺炎、肺結核、肺癌等 X線胸片無明顯異常,以咳嗽為主或惟一癥狀者,即通常

5、所說的不明原 因慢性咳嗽(簡稱慢性咳嗽),慢性咳嗽的常見病因,（一）咳嗽變異性哮喘（CVA） （二）上氣道咳嗽綜合征（UACS，又稱PNDS） （三）嗜酸細胞性支氣管炎（EB） （四）胃食管反流性咳嗽（GERC） （五）變應性咳嗽（AC）,中國咳嗽指南2009,目前氣道炎癥的檢查方法,有創(chuàng)檢查： 1、支纖鏡鏡下粘膜活檢 2、支氣管肺泡灌洗(BALF) 無創(chuàng)檢查： 1、支氣管激發(fā)試驗-氣道高反應性測定(BHR) 2、誘導痰檢測(SI) 3、呼出氣冷凝物檢測(EBC) 4、呼出氣一氧化氮（FeNO）,檢查氣道炎癥需要一把準確的“尺子” 直接、客觀、精確、無創(chuàng)、簡單、量化,NO的來源和NO呼出氣測定

6、,內(nèi)源性NO可通過呼出氣測定 口呼氣NO(eNO)主要包括大小氣道產(chǎn)生的NO，鼻呼氣NO（nNO)則來自于鼻腔與鼻竇 FeNO是氣道炎癥標志物，可檢測哮喘等呼吸道疾病與療效 FeNO測定需遵循美國胸科學會(ATS)與歐洲呼吸學會(ERS) 2005年共同制定的技術標準,FeNO測定臨床背景,1993年發(fā)現(xiàn)eNO由體內(nèi)細胞分泌產(chǎn)生，濃度正比于哮喘等氣道炎癥程度 1998年諾貝爾生物醫(yī)學獎授予體內(nèi)NO重要生物醫(yī)學作用的發(fā)現(xiàn) 2003年美國FDA批準eNO檢測設備用于哮喘等氣道炎癥疾病臨床檢測 2005年美國胸科學會(ATS)與歐洲呼吸學會(ERS)聯(lián)合制定eNO臨床檢測技術標準 2007年起歐美及

7、中國等國家先后將eNO檢測列為臨床檢測服務項目 2009年ATS與ERS聯(lián)合推薦eNO作為哮喘管理手段，藍盾藍十字列入醫(yī)保項目 2010年ATS與ERS聯(lián)合制定eNO臨床指南，推動eNO常檢應用 eNO國際檢索文獻超過2000篇，占氣道疾病文獻總數(shù)的70%,” 將來的哮喘管理可能只需要eNO監(jiān)測 ” 2007年美國國家哮喘管理指南 “ 今天還有誰不測量血壓就治療高血壓、不測量血糖就治療糖尿病？今后如果還有誰不測量eNO就治療哮喘等氣道炎癥性疾病，那就太愚昧落后了 ” 2008年歐洲呼吸學會兒科主席Bush教授文章 “ eNO技術正在將哮喘管理從后期被動的傳統(tǒng)方式轉變?yōu)樵缙谥鲃拥母深A模式，開創(chuàng)了

8、個體化醫(yī)療的新時代 ”2009年底ATS/ERS專家共識聲明,年,月,日,周,呼出一氧化氮升高(FeNO),肺功能異常(氣道阻塞),出現(xiàn)癥狀,氣道高反應性陽性(支氣管激發(fā)試驗),哮喘氣道炎癥的標志物出現(xiàn)順序FeNO癥狀肺功能檢查氣道激發(fā)試驗,(Piacentini et. al. JACI 1999),哮喘患者用激素治療后監(jiān)測指標出現(xiàn)順序 FeNO癥狀肺功能檢查氣道激發(fā)試驗,Bates AC. Exhaled netric oxide in asthma: from bench to bedside. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111: 256-262.,Fe

9、NO與其它測定炎癥方法的比較,一氧化氮呼氣測定(FeNO),具有以下特點： 精確性高 重復性好 快捷、簡便 與支氣管粘膜活檢和激發(fā)試驗相當,美國的FeNO界值參考范圍: 兒童 520 ppb 成人 525 ppb 建議界值分別為20 ppb和25 ppb 我國一項臨床多中心研究結果顯示FeNO正常參考范圍（95%的可信區(qū)間）： 兒童 (6-14歲) :524 ppb 成人（15歲） :530 ppb 建議界值分別為24 ppb和30 ppb,呼出氣一氧化氮參考標準,哮喘的管理 慢性咳嗽的鑒別診斷 慢阻肺的分型與急性加重監(jiān)測,FeNO臨床應用,臨床應用的理論及實踐基礎： eNO與嗜酸性氣道炎癥高

10、度關聯(lián) （診斷的基礎） 嗜酸性氣道炎癥與糖皮質藥物高度關聯(lián) （預后的基礎）,eNO測定臨床應用指南,eNO臨床應用,eNO測定是國際標準化的哮喘等氣道炎癥生化常檢分子診斷技術 eNO測定系統(tǒng)是歐美兒科及呼吸科門診及病房等常檢的標準配置,炎癥計：eNO濃度正比于炎癥程度，哮喘等炎癥早期診斷及預后監(jiān)測的有效手段 處方計：eNO升高大于一定數(shù)值（成人及兒童分別是25及20ppb)，首選ICS治療 預警器：eNO升高大于一定數(shù)值（成人及兒童分別是50與35ppb)，預警哮喘發(fā)作 監(jiān)管器：監(jiān)測eNO變化并結合癥狀，制定個體化哮喘階梯性治療與分級管理方案,歐美ATS/ERS 2010年聯(lián)合制定eNO臨床應

11、用指南（見尚沃臨床資料匯編）,CVA：誘導痰嗜酸性粒細胞增高和FeNO增高有利于CVA的診斷 EB：FeNO檢查診斷EB的敏感性較低，增高（FeNO32ppb）提示嗜酸性粒細胞性相關性慢性咳嗽（如EB或CVA）,FeNO用于慢性咳嗽病因鑒別診斷,咳嗽持續(xù)超過8周或間歇性反復咳嗽,按哮喘“eNO測定監(jiān)測預后”，監(jiān)測療效與炎癥發(fā)展，指導增藥減藥或停藥等,鼻呼氣nNO測定可幫助鑒別診斷UACS 慢性咳嗽炎癥分型診療是國際學術研究熱點,方法比較 CVA、EB、GERC與UACS是慢咳4大病因，目前主要結合x片/肺功能試驗、誘導痰細胞分析，食道pH監(jiān)測與鼻竇片/鼻咽鏡等逐一檢查診斷，繁瑣復雜。由于難以開

12、展全套服務，慢性咳嗽誤診誤治率超過70%，是藥物尤其是抗生素濫用的主要原因。 eNO無創(chuàng)安全、便捷易行，可結合病史癥狀快速篩查慢性咳嗽主要病因。CVA確診率90%，與肺功能激發(fā)試驗相當，優(yōu)于肺功能舒張試驗（僅53%）；EB確診率與誘導痰細胞分析相當。通過排除CVA與EB，也可以結合癥狀快速篩查GERC與UACS。,胃食管反流性咳嗽(GERC) 慢性咳嗽時間8周以上 食管24小時pH值監(jiān)測Demeester積分14.72，和/或 SAP 75% 通過病史和相關檢查，排除CVA、EB、AC等疾病 抗返流治療有效,嗜酸粒細胞性支氣管炎( EB) 慢性咳嗽，多為刺激性干咳 X線胸片正常 肺通氣功能正常

13、，AHR陰性，PEF日間變異率正常 痰細胞學檢查嗜酸細胞比例2.5% 排除其它嗜酸細胞增多性疾病 口服或吸入糖皮質激素有效,上氣道咳嗽綜合征(UACS) 發(fā)作性或持續(xù)性咳嗽, 以白天咳嗽為主，入睡后較少咳嗽 鼻后滴流和(或) 咽后壁黏液附著感 有鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉或慢性咽喉炎等病史 檢查發(fā)現(xiàn)咽后壁有黏液附著、鵝卵石樣觀 經(jīng)針對性治療后咳嗽緩解,咳嗽變異性哮喘(CVA) 慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽 支氣管激發(fā)試驗陽性或PEF變異率20 支氣管擴張劑、糖皮質激素有效 排除其它原因引起的慢性咳嗽,非哮喘型嗜酸細胞性支氣管炎（NAEB）是引起慢性咳嗽的一個重要病因，而且可被痰誘導實驗診斷。

14、但痰誘導實驗操作復雜且耗時長的缺點限制了它的臨床應用。本研究旨在評估eNO對慢咳特別是NAEB的診斷。 通過對211例咳嗽3周以上的非吸煙患者進行常規(guī)痰誘導實驗，發(fā)現(xiàn)117例陽性患者（14例哮喘、21例NAEB、其他82例）。經(jīng)eNO和痰誘導實驗測試，發(fā)現(xiàn)哮喘組和NAEB組的嗜酸性粒細胞高于其他組。 這些結果證明，eNO可用于慢性咳嗽（尤其是NAEB）的早期診斷，低eNO提示非哮喘型的慢咳患者不大可能患NAEB。,長期咳嗽是日常醫(yī)療工作中的常見癥狀。由于過敏性咳嗽特別是支氣管哮喘（BA）、咳嗽變異性哮喘（CVA）和非哮喘性嗜酸細胞支氣管炎（EB）的患病率高，因此需要及時診斷。我們曾經(jīng)報道呼出氣

15、NO濃度（FeNO）可作為氣道過敏性炎癥的無創(chuàng)檢查標記。我們進一步研究其在長期咳嗽診斷中的應用價值。 共71例長期咳嗽患者簽署知情同意書后參與本項研究。所有患者均進行FeNO、肺功能、支氣管高反應性（BHR）、IgE、誘導痰中嗜酸細胞和周圍血象檢查。根據(jù)檢查結果，30例患者診斷為BA，18例是CVA，8例是EB， 15例是其他呼吸道疾病。 FeNO與非特異性IgE、螨蟲特異性IgE、FEV/FVC、BHR和嗜酸細胞顯著相關。EB患者特異性IgE水平顯著高于CVA患者。BA和CVA患者的FeNO水平顯著高于EB和其他呼吸道疾病患者。 FeNO最佳臨界點是38.8ppb，鑒別BA、CVA和EB即其他呼吸道疾病的敏感性和特異性分別達79.2%和91/3%。 FeNO可作為長期咳嗽特別是鑒別BA、CVA和EB及其他呼吸道疾病的診斷方法。,小結,FENO有希望成為慢性咳嗽鑒別診斷 及抗炎治療療效預測的有價值的輔助檢查。,37,咳嗽療效判斷標準,咳嗽次數(shù): 0分:無咳嗽; 3分:咳嗽間歇、短暫發(fā)作; 6分:經(jīng)常咳嗽,呈陣發(fā)性; 9分:頻繁陣發(fā)性咳嗽。 咳嗽程度: 0分:無咳嗽; 3分:偶爾咳嗽,多在夜晚或清晨發(fā)作,不影響睡