第四十二張抗惡性腫瘤藥

第四十二張 抗惡性腫瘤藥,演講：張培銘 制作：李陽(yáng)成員：姚敬心、趙宣博、王勤、王澤之、王四方,一、腫瘤的概念：,腫瘤（Tumor） 是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。醫(yī)學(xué)界一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。,惡性腫瘤：死亡率排名第二22.17%（2013年數(shù)據(jù)）,兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。,提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所面臨的最大挑戰(zhàn)。,惡性腫瘤:人類死亡的元兇現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)之一,良性,惡性,腫瘤(tumor),Carcinoma癌,Sarcoma 肉瘤,Leukemia 白血病,癌癥(cancer),第一節(jié) 細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期,1.細(xì)胞增殖：是生物體的重要生命特征，細(xì)胞以分裂的方式進(jìn)行增殖。單細(xì)胞生物，以細(xì)胞分裂的方式產(chǎn)生新的個(gè)體。必須強(qiáng)調(diào)指出，通過(guò)細(xì)胞分裂，可以將復(fù)制的遺傳物質(zhì)，平均地分配到兩個(gè)子細(xì)胞中去。2.細(xì)胞周期：生命是從一代向下一代傳遞的連續(xù)過(guò)程，因此是一個(gè)不斷更新、不斷從頭開(kāi)始的過(guò)程。細(xì)胞的生命開(kāi)始于產(chǎn)生它的母細(xì)胞的分裂， 結(jié)束于它的子細(xì)胞的形成，或是細(xì)胞的自身死亡。通常將子細(xì)胞形成作為一次細(xì)胞分裂結(jié)束的標(biāo)志，細(xì)胞周期是指從一次細(xì)胞分裂形成子細(xì)胞開(kāi)始到下一次細(xì)胞分裂形成子細(xì)胞為止所經(jīng)歷的過(guò)程。,細(xì)胞增殖周期分為四期,腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué),SDNA合成期,G2分裂前期,M分裂期,無(wú)增殖力細(xì)胞,G0靜止期,G1合成前期,細(xì)胞增殖周期時(shí)相及特點(diǎn),第二節(jié) 抗惡性腫瘤藥的分類,一、根據(jù)抗腫瘤藥作用的生物化學(xué)機(jī)制分類二、根據(jù)抗腫瘤藥作用的細(xì)胞增殖周期分類三、根據(jù)抗腫瘤藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分類,根據(jù)抗腫瘤藥作用的生物化學(xué)機(jī)制分類,干擾核酸生物合成:,影響DNA結(jié)構(gòu)與功能:,干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成:,干擾蛋白質(zhì)合成與功能:,調(diào)節(jié)激素平衡:,抗代謝藥,烷化劑, 抗腫瘤抗生素, 拓?fù)涿敢种苿? 鉑類,抗腫瘤抗生素,抗腫瘤植物藥,激素類,細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)機(jī)制,干擾核酸生物合成影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡,1. 抗腫瘤藥作用的生化機(jī)制,1.抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及分類*,一、影響核酸(DNA，RNA)生物合成的藥物 阻止嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶阻止嘌呤類核苷酸形成的抗代謝藥，如6-巰嘌呤等抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲 二、直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物 有烷化劑、絲裂霉素C、博來(lái)霉素等。,三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物 有多種抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環(huán)類的柔紅 霉素、阿霉素等。 四、影響蛋白質(zhì)合成的藥物 影響紡錘絲的形成 紡錘絲是一種微管結(jié)構(gòu)， 由 微管蛋白的亞單位聚合而成。長(zhǎng)春堿類和鬼臼毒素類屬本類藥物干擾核蛋白體功能的藥物 如三尖杉酯堿干擾氨基酸供應(yīng)的藥物 如L-門冬酰胺酶。 五、影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物 有腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素 、雌激素等。,2、抗腫瘤藥作用的細(xì)胞增殖周期分類根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)增殖特點(diǎn)，分為增殖細(xì)胞群和非增殖細(xì)胞群1. 周期非特異性藥物(CCNSA)：殺增殖周期各期細(xì)胞及G0期細(xì)胞 ，如： 多數(shù)烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素、氮芥、絲裂霉素等2. 周期特異藥物（CCSA）： 對(duì)增殖周期某期有較強(qiáng)作用，對(duì)G0期細(xì)胞不敏感，如：抗代謝藥：S期長(zhǎng)春堿類：M期,增殖期細(xì)胞數(shù)增長(zhǎng)比率=（GF） 總細(xì)胞數(shù)GF大：對(duì)化療藥物敏感GF?。簩?duì)化療藥物不敏感,2.非增殖細(xì)胞群 對(duì)藥物不太敏感，是復(fù)發(fā)根源（G0期）,（一）細(xì)胞增殖類群1.增殖細(xì)胞群：按指數(shù)分裂繁殖,3.抗腫瘤藥的分類,根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分,烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺 抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羥基 脲，阿糖胞苷 抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素 抗腫瘤植物成分藥：長(zhǎng)春新堿，喜樹(shù)堿 激素類藥：地塞米松，他莫昔芬 其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素,第三節(jié)常用的抗惡性腫瘤藥,一、烷化劑具有活潑的烷化基團(tuán)與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復(fù)制時(shí)，使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害,二、抗代謝藥,干擾核酸代謝的藥物：主要作用于S期抗葉酸類：甲氨喋呤，阿糖胞苷；抗嘌呤類：6-MP；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；,甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）,藥理作用：又名氨甲蝶呤, 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過(guò)血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測(cè)毒性。,1.臨床應(yīng)用：兒童急性白血病絨癌、惡性葡萄胎骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌頭頸部腫瘤其他：鞘內(nèi)注射2.不良反應(yīng)：以骨髓抑制最為突出,藥理作用：本身無(wú)抗腫瘤活性，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為 5F-dUMP，抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基化生成dTMP ，從而影響DNA合成，造成細(xì)胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對(duì)其它各期細(xì)胞也有抑制用。,5-氟尿嘧啶（5-FU）,臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：主要用于治療實(shí)體瘤，特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性腹瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。偶見(jiàn)肝、腎功能損害?！笆肿憔C合征”,1.本無(wú)烷化活性，在體內(nèi)經(jīng)P450代謝成有活性的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤3.不良反應(yīng)：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次給藥、利尿藥、應(yīng)用美司鈉）,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）,不良反應(yīng)：骨髓抑制消化道癥狀肝、腎功能損害生殖功能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見(jiàn)）局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見(jiàn)）,預(yù)防：甲酰四氫葉酸,腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤藥。體內(nèi)在HGPRT作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。兒童急淋白血病緩解期的維持治療。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見(jiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見(jiàn)高尿酸血癥。,巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物,柔紅霉素 主要用于常用抗腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病、粒細(xì)胞白血病，主要毒性反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)和心臟毒性等。,影響微管蛋白的藥物： 長(zhǎng)春新堿類（阻止微管蛋白聚合） 紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）干擾核糖體功能：三尖杉酯堿類。抗腫瘤抗生素：博來(lái)霉素類、阿霉素,四、天然產(chǎn)物及其衍生物,長(zhǎng)春堿 (VLB)、長(zhǎng)春新堿(VCR),藥理作用,長(zhǎng) 春 花,機(jī)制：影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止 細(xì)胞周期特異性藥物：M期,治療播散性非精原細(xì)胞睪丸癌 VLB與順鉑和博來(lái)霉素聯(lián)合應(yīng)用，首選急性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌 VCR與潑尼松合用對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病緩解率達(dá)90%。,臨床應(yīng)用,兩者區(qū)別VLB的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。VCR的主要毒性：神經(jīng)毒性。不引起嚴(yán)重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。VCR神經(jīng)毒性比VLB嚴(yán)重，為限制劑量的主要因素。,被剝皮的紅豆杉在流淚南方周末 觀察版2001-10-18,轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；過(guò)敏反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變。,紫杉醇 (paclitaxel),五、影響體內(nèi)激素平衡的藥物,乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。治療：用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長(zhǎng)，而且無(wú)骨髓抑制等不良反應(yīng)。缺點(diǎn)：激素作用廣泛，副作用較多 糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌,六、其他,三氧化二砷維A酸,化療的兩大障礙 毒性反應(yīng) 耐藥性,第四節(jié) 抗惡性腫瘤藥應(yīng)用原則和毒性反應(yīng),一、聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物,目的：1.抗瘤效果2.藥物毒副作用3.耐藥瘤株產(chǎn)生,【用藥原則】,1. 從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮 2. 從藥物作用機(jī)制考慮3. 從降低藥物毒性考慮 4. 從抗瘤譜考慮5.從減少用藥劑量考慮,（一）從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮 - 將作用于不同時(shí)相的藥物合用，在不同環(huán)節(jié)上殺滅腫瘤； - 交替應(yīng)用周期非特異性藥物和周期特異性藥物。 包括：招募作用和同步化作用,1.招募（recruitment）作用：,招募(recruitment)作用，即設(shè)計(jì)細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物的序貫應(yīng)用方法，招募更多G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，以增加腫瘤細(xì)胞殺滅數(shù)量。,其策略是,1、對(duì)增長(zhǎng)緩慢（GF不高）的實(shí)體瘤：先細(xì)胞周期非特異性藥物，后細(xì)胞周期特異性藥物殺滅之；2、對(duì)增長(zhǎng)快(GF較高)的腫瘤如急性白血病等，宜先細(xì)胞周期特異性藥物（作用于S期或M期藥物），后細(xì)胞周期非特異性藥物，再重復(fù)上述療法。,2.同步化作用：,即先用細(xì)胞周期特異性藥物（如羥基脲）將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時(shí)相（如G1期），待藥物作用消失后，腫瘤細(xì)胞即同步進(jìn)入下一個(gè)時(shí)相，再用作用于后一時(shí)相的藥物。,（二）從藥物作用機(jī)制考慮 針對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制，應(yīng)用不同生化環(huán)節(jié)的抗腫瘤藥物，可以增強(qiáng)療效。 用2種藥物同時(shí)作用于一個(gè)線性代謝過(guò)程，前后2種不同靶點(diǎn)受到序貫抑制。如：聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤和巰嘌呤。,3. 從降低藥物的毒性考慮 a.減少毒性的重疊 如：潑尼松和博來(lái)霉素 b. 降低藥物毒性 如：美司鈉預(yù)防環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎；亞葉酸鈣減輕甲氨蝶呤的骨髓毒性。骨髓抑制毒性大的藥物應(yīng)與毒性小的合用。,4. 從抗瘤譜進(jìn)行設(shè)計(jì) 根據(jù)抗瘤譜的不同來(lái)選擇藥物。 a.胃腸道癌：氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、羥基脲等 b.鱗癌：博來(lái)霉素、甲氨蝶呤等 c.肉瘤：環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔米星(Dox)等 d.骨肉瘤：多柔米星 e.腦的原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤首選亞硝脲，也可以用羥基脲。,5. 給藥方法設(shè)計(jì) 無(wú)論是聯(lián)合用藥還是單藥治療，一般使用機(jī)體所能耐受的最大劑量 原因： - 有利于大量殺滅瘤細(xì)胞，減少耐藥性發(fā)生； - 有利于機(jī)體正常組織的迅速恢復(fù)。從減少用藥劑量考慮 選用合適劑量并采用間歇給藥，有可能保護(hù)宿主的免疫功能,抗惡性腫瘤藥物的偶然發(fā)現(xiàn)： 在研究化學(xué)毒劑氮芥的藥理作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，氮芥對(duì)人體的骨髓造血細(xì)胞和淋巴組織的損傷特別明顯，遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于它作為化學(xué)毒劑的作用皮膚起泡糜爛作用。利用氮芥的這一作用特點(diǎn)，開(kāi)始試用它來(lái)治療白血病及（惡性）淋巴瘤，結(jié)果取得了驚人的療效。實(shí)驗(yàn)證明，氮芥對(duì)惡性淋巴瘤及慢性白血病具有較顯著的作用。,二、毒性反應(yīng),1. 近期毒性 （1）共有反應(yīng)（早） 骨髓抑制：除激素類、博來(lái)霉素、門冬酰胺酶外 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 脫發(fā) * 疼痛,骨髓抑制是指骨髓中的血細(xì)胞前體的活性下降。血流里的紅細(xì)胞和白細(xì)胞都源于骨髓中的干細(xì)胞。血流里的血細(xì)胞壽命短，常常需要不斷補(bǔ)充。為了達(dá)到及時(shí)補(bǔ)充的目的，作為血細(xì)胞前體的干細(xì)胞必須快速分裂?；瘜W(xué)治療(Chemotherapy)和放射治療(radiation)、以及許多其它抗腫瘤治療方法，都是針對(duì)快速分裂的細(xì)胞，因而常常導(dǎo)致正常骨髓細(xì)胞受抑。,（2）特有反應(yīng)（晚）,心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿呼吸系統(tǒng)毒性：博來(lái)霉素、白消安、CTX肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類腎和膀胱毒性：CTX、順鉑神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過(guò)敏反應(yīng)：博來(lái)霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇,肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS) 嚴(yán)重肝病患者病程后期出現(xiàn)的以進(jìn)行性少尿或無(wú)尿、血尿素氮及肌酐升高等為主要表現(xiàn)，但腎臟病理檢查無(wú)明顯器質(zhì)性病變的一種進(jìn)行性、功能性的腎功能不全。,5.特異性抗腫瘤免疫療法“特異性抗腫瘤免疫療法”利用免疫細(xì)胞來(lái)激活處于休眠狀態(tài)中的蛋白質(zhì)P53使其重新發(fā)揮作用與免疫細(xì)胞相結(jié)合來(lái)殺滅原癌細(xì)胞或消弱原癌細(xì)胞的力量保持與抑癌基因的平衡達(dá)到臨床治愈的目的。免疫細(xì)胞能夠精確的尋找并殺死惡性腫瘤，而不影響正常細(xì)胞的生存，實(shí)現(xiàn)從“腫瘤源頭”殺死癌細(xì)胞，解決了傳統(tǒng)手術(shù)、放化療，以及單一免疫細(xì)胞治療的缺陷，目前這一技術(shù)已被國(guó)家衛(wèi)生部批準(zhǔn)為腫瘤臨床治療技術(shù)。,2. 遠(yuǎn)期毒性, 第二原發(fā)性惡性腫瘤 不育和致畸,三、耐藥性, 天然耐藥性 (natural resistance) 獲得性耐藥性 (acquired resistance) 多藥耐藥性 (MDR）,腫瘤的治療與展望：,治療：1.餓死腫瘤 *2.燒死腫瘤 3.凍死腫瘤4.未來(lái)，腫瘤“定向爆破”,一、西醫(yī)腫瘤臨床方法,1.API特異生物免疫療法API特異生物免疫療法依靠多個(gè)學(xué)科、多種治療手段的有機(jī)結(jié)合，針對(duì)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的多基因、多因素和多步驟，從可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)入手，在細(xì)胞水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，使很多患者實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期帶瘤生存甚至臨床治愈。API特異生物免疫療法及其與多種治療手段的綜合應(yīng)用是腫瘤治療的理想選擇，抑制腫瘤微環(huán)境的同時(shí)，增強(qiáng)腫瘤內(nèi)部的抗腫瘤免疫應(yīng)答，讓腫瘤生物免疫治療的臨床效果向前跨出了具有歷史意義的步伐。,2.手術(shù)治療3.EML4-ALK治療非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療是目前治療非小細(xì)胞肺癌最具前景的研究領(lǐng)域，EML4-ALK融合基因是主要表達(dá)于非小細(xì)胞肺腺癌中，故未來(lái)EML4-ALK治療非小細(xì)胞肺癌頗具前景。4.免疫細(xì)胞治療拉爾夫斯坦曼利用自己研究的免疫細(xì)胞治療，延長(zhǎng)了自己4年的壽命,6.物理治療 物理治療有冷凍治療、微波治療、激光治療等，對(duì)于毀損局部癌瘤確有療效。雖然這些治療難以徹底治愈，但盡可能地消滅了腫瘤，減輕了癥狀，對(duì)于改變機(jī)體與腫瘤的比勢(shì)，恢復(fù)和提高抗癌能力是有好處的。 7.放射治療 放射治療是利用射線殺滅癌細(xì)胞的方法，對(duì)鼻咽癌、宮頸癌、淋巴瘤等惡性腫瘤效果甚佳。放射治療除可對(duì)原發(fā)病灶進(jìn)行治療外，亦常用于對(duì)轉(zhuǎn)移灶如淋巴結(jié)、骨及腦部轉(zhuǎn)移的局部治療。但放射治療達(dá)到一定的劑量時(shí)，會(huì)產(chǎn)生惡心嘔吐、白細(xì)胞減少等毒副作用，應(yīng)予相應(yīng)處理。,二、中醫(yī)腫瘤臨床思路方法,1.顧扶正氣，成敗關(guān)鍵2.腫瘤治療，物理優(yōu)先3.身心同治，重在心脾4.晚期腫瘤，以靜制動(dòng)5.長(zhǎng)期調(diào)理，排毒為先6.利尿通便，邪有出路7.滋陰固元，引火下行8.蟲(chóng)類搜絡(luò)，毒品攻邪,治則,以清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、利