腎素－血管經(jīng)張素系統(tǒng)分子藥理學(xué).ppt

腎素血管緊張素系統(tǒng)及其 抑制劑的分子機(jī)制,四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室,腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）包括： 腎素 血管緊張素原 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 血管緊張素 血管緊張素受體。 RAS是循環(huán)內(nèi)分泌系統(tǒng)。,RAS存在于許多局部組織。 如血管、腦、心、腎、腎上腺等組織。 以旁分泌腺、自分泌腺和胞內(nèi)分泌方式調(diào)節(jié)器官、細(xì)胞的功能。,第一節(jié) RAS的生物學(xué),一、RAS的生物化學(xué) （一）腎素renin 為天冬氨酸或酸性絲氨酸蛋白水解酶。 靠近腎小球入球小動(dòng)脈壁上的顆粒細(xì)胞（球旁細(xì)胞） 前腎素原（preprorein） 進(jìn)入血液 球旁細(xì)胞 腎素,合成,儲(chǔ)存,釋放,降解為有活性的,（1）腎內(nèi)機(jī)制 腎小球入球小動(dòng)脈灌注壓降低（11.33kPa） 遠(yuǎn)曲小管中Na 濃度降低 （2）神經(jīng)機(jī)制 腎交感神經(jīng)張力增高 （3）體液機(jī)制 Ang濃度 ，血漿Na ，K ，ADH濃度 ， 雌激素 ，孕激素 。,促進(jìn)腎素合成和釋放的調(diào)節(jié)因素,（4）細(xì)胞內(nèi)機(jī)制 胞內(nèi)Ca2+ ，細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度多肽（AM）、腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性增加、磷酸二酯酶（PDE）活性抑制、多巴胺。 Ang可產(chǎn)生強(qiáng)大負(fù)反饋?zhàn)饔枚种破溽尫拧?腎素在RAS中的作用 促進(jìn)Ang合成，為Ang合成的重要第一步，使血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素。,（二）血管緊張素原（Angiotensinogen）,肝、腦、腎中的2球蛋白。 血管緊張素原合成和釋放的調(diào)節(jié)因素 (1) 促進(jìn)：胰島素、 Ang 、雌激素、 糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、炎癥。 (2) 抑制：腎素 血管緊張素原在RAS中的作用： 為血管緊張素的合成原料。,（三）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 為二肽羧肽酶或肽基二肽酶。 廣泛分布于全身，主要以胞外酶形式存在于各種細(xì)胞膜上。其中血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上最多。 基本功能： (1) 水解去掉AngI羧基端的二肽His9和Leu10，使AngI(10肽) Ang(8肽) (2) 降解緩激肽，也降解腦啡肽、神經(jīng)緊張素、P物質(zhì)、促黃體素釋放激素。,影響ACE合成和釋放的調(diào)節(jié)因素 (1) 遺傳因素 (2) 疾病： 結(jié)節(jié)病，甲狀腺毒，心肌梗死，炎癥和修復(fù)過程中 (3) 激素： 糖皮質(zhì)激素，雄激素，內(nèi)皮素，生長(zhǎng)因子 (4) 藥物： ACEI,(四)血管緊張素 血管緊張素原 血管緊張素 血管緊張素,腎素,ACE,（14肽）,（10肽）,（8肽）,(五) 血管緊張素受體 1. 命名 AT。 亞型則在右下角加上數(shù)字。 如AT1、AT2等。 2. 分布 AT1：血管、腎上腺、心、肝、腦、腎。 AT2：胚胎組織、腦組織、腎上腺髓質(zhì)、子宮、卵巢。,AT1受體亞型組織分布 心臟 1A1B 肺、肝、腦 1A1B 腎 1A1B 動(dòng)脈 1A1B 腎上腺 1A=1B 腦垂體 1 B 1 A,3. AT1的生物學(xué)特性 所有已知的血管緊張素作用都是通過AT1介導(dǎo)。包括： 刺激心肌組織的細(xì)胞生長(zhǎng)及正性變時(shí)、變力效應(yīng)； 刺激血管平滑肌細(xì)胞分裂、增殖，收縮血管平滑??； 刺激交感神經(jīng)增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放刺激血管加壓素及醛固酮分泌釋放，控制水及尿鈉排泄。,AT2受體可能與腎小管的重吸收功能、飲水行為的調(diào)節(jié)以及組織修復(fù)有關(guān)。 可能還參與腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成NO。 此外，還參與生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、凋亡和不同組織的再生。如抗細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的過程。,AT的作用類型及特點(diǎn) 分型 AT1 AT2 作用類型 G蛋白偶聯(lián)受體 與配基親和力 AngAng Ang=Ang 特異性激動(dòng)劑 CGP42122 特異性拮抗劑 Losartan PD123117 EXP3174 PD123119 SKF108566 放射性受體 3H Losartan 3HEXP985 3H SKF108566 對(duì)巰基保護(hù)劑的影響 親和力消失 親和力增強(qiáng) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 IP3/DAG cGMP cAMP PTPase 基因 359個(gè)氨基酸，7 個(gè)跨膜區(qū) 363個(gè)氨基酸,二、RAS的信號(hào)傳導(dǎo)途徑 (一)AT1受體后的信號(hào)傳導(dǎo)途徑 1.磷脂酶的激活路徑（早期） 磷脂酶C（PLC） PIP2 IP3、DAG 激活PKC，胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2+釋放 激活PLD: Ang PLD 激活PKC DAG 膽堿、磷脂酸,水解,生成,磷酯酰膽堿,激活,水解,水解,（快速、短暫途徑-幾秒鐘內(nèi)激活，2分鐘內(nèi)恢復(fù)）,（稍慢、較持久途徑-幾分鐘內(nèi)激活，持續(xù)1h）,激活PLA2: Ang PLA2 前列腺素 花生四烯酸 白三烯 羥基二十碳四烯酸 脂氧素,膜磷脂,釋放,環(huán)氧酶途徑,脂氧酶途徑,脂氧酶途徑,脂氧酶途徑,激活,水解,（稍慢、較持久途徑-幾分鐘內(nèi)激活，持續(xù)30min）,2. 酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路 3. 受體脫敏和信號(hào)傳導(dǎo)域的建立 4.長(zhǎng)時(shí)信息活動(dòng)：氧化狀態(tài)的調(diào)控 (1)PLD反應(yīng)途徑 (2)NADH/NADPH氧化酶激活途徑 NADH/NADPH氧化酶 O2 超氧陰離子 脂質(zhì)過氧化物 H2O2 生長(zhǎng)相關(guān)基因表達(dá) PLA2、MAP激酶等途徑 （二）AT2受體后的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,e,SOD歧化,三、RAS的生物學(xué)作用,(一) 血管作用 1. 收縮血管（腎、腸系膜、冠狀血管） Ang AT1（交感神經(jīng)末梢突觸前膜） 促進(jìn)NE釋放 2. 舒血管反應(yīng) Ang 內(nèi)皮細(xì)胞AT1 釋放EDRFNO、 3. 緩慢升壓效應(yīng) 局部Ang引起。,PGI2,4. 間接調(diào)節(jié)血管平滑肌的生長(zhǎng) 通過刺激血小板衍生生長(zhǎng)因子（ODGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1（TGF 1 ）、堿性成纖維細(xì)胞生成因子（bFGF ）等生長(zhǎng)因子的釋放而產(chǎn)生。 作為心血管生長(zhǎng)刺激因子促進(jìn)原癌基因（c-fos，c-jun，c-myc）表達(dá)，引起血管增生、重構(gòu)。,（二）促進(jìn)心肌肥厚 機(jī)制： 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素1 mRNA表達(dá)； 促進(jìn)心臟去甲釋放； 刺激成纖維細(xì)胞增殖，增加TGF-1釋放，繼而促進(jìn)心臟胞外基質(zhì)蛋白合成、冠脈血管平滑肌和心肌細(xì)胞增殖； 活化PKC途徑而增加Ca2濃度，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。,(三) 腎臟作用 1. 維持腎小球?yàn)V過率 低血容量下有意義。 2. 抗利尿作用 3.直接或促進(jìn)醛固酮釋放增加Na+重吸收； 4.抑制腎素釋放，對(duì)RAS產(chǎn)生強(qiáng)大負(fù)反饋?zhàn)?用。,(四) 腎上腺作用 促進(jìn)醛固酮分泌，兒茶酚胺的釋放 (五) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用 1. 產(chǎn)生飲水行為 2. 產(chǎn)生升壓效應(yīng) 3. 參與中樞自主神經(jīng)的傳遞與壓力反射弧調(diào)節(jié) 4. 促進(jìn)垂體加壓素和催產(chǎn)素的釋放，促進(jìn)促皮質(zhì)激素釋放因子作用，雙向調(diào)節(jié)催乳素釋放,四、局部組織RAS (一) 心臟RAS 各部位均有血管緊張素原、腎素、ACE基因表達(dá)。以右心房最多，心室次之，左心房最少。 (二) 血管RAS (三) 腦內(nèi)RAS (四) 腎臟RAS,(五)局部RAS與循環(huán)RAS的關(guān)系,局部RAS獨(dú)立于循環(huán)RAS 目前認(rèn)為還可通過胞飲作用從血液中攝取腎素，以促進(jìn)RAS作用,第二節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng) 與心血管疾病,一、RAS與慢性充血性心力衰竭（CHF） Ang強(qiáng)力縮血管，并誘導(dǎo)去甲釋放、誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1(ET-1)生成，導(dǎo)致外周阻力增加而后負(fù)荷增加； 促醛固酮釋放而使體內(nèi)水鈉潴留，增加心臟前負(fù)荷； 影響心肌球蛋白ATP酶活性，加重心肌能量利用障礙；,其中，局部RAS起重要作用： Ang促進(jìn)心肌細(xì)胞mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成; 或通過心肌細(xì)胞ET-1生成，間接介導(dǎo)心肌肥大； 該過程可能與激活PLC活化DAG、IP3等第二信使系統(tǒng)有關(guān)，由該系統(tǒng)再激活L-型鈣通道，增加鈣濃度而促進(jìn)原癌基因表達(dá)及肽類生長(zhǎng)因子表達(dá)。,二、RAS與高血壓 直接或間接強(qiáng)烈收縮血管； 激活NADH/NADPH氧化反應(yīng)途徑，促進(jìn)超氧離子產(chǎn)生，氧化滅活舒血管因子EDRF/NO，減弱舒血管效應(yīng)； 促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和增加膠原合成,三、RAS與動(dòng)脈粥樣硬化（AS） 誘導(dǎo)血管滲透因子（VPF）mRNA表達(dá)，血管壁通透性增加； VPF促進(jìn)組織因子釋放，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化，遷移至內(nèi)皮細(xì)胞表面，致內(nèi)皮細(xì)胞功能不全； 激活NADH/NADPH 氧化途徑，滅活NO而加重內(nèi)皮損傷； 受損內(nèi)皮細(xì)胞吸附單核細(xì)胞，經(jīng)間隙進(jìn)入內(nèi)皮下，化學(xué)修飾的LDL可被間隙下巨噬細(xì)胞攝取、吞噬，并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞堆積于血管內(nèi)膜下；,誘導(dǎo)病變血管內(nèi)膜下平滑肌細(xì)胞增殖； 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。 四、RAS與缺血性心臟病 收縮冠脈血管，促進(jìn)去甲效應(yīng)； 誘導(dǎo)纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）生成，引起血栓； 心臟重構(gòu)：心肌細(xì)胞肥大、增生，間質(zhì)增生、膠原合成增多，內(nèi)皮細(xì)胞和冠脈小血管增生，左室擴(kuò)張。,血管緊張素原 激肽原 腎素 腎素 ACEI 激肽釋放酶 抑制劑 緩激肽 釋放 血管緊張素 (ACE ) EDRFNO 激肽酶 PG 血管緊張素 AT1受體 阻斷劑 AT受體 心肌肥大 降解 血管擴(kuò)張 管壁增厚 醛固酮分泌 血管收縮 外周阻力 順應(yīng)性 水鈉潴留 血壓下降 血壓升高,（）,（）,（）,（）,第三節(jié) 腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） 卡托普利、依拉普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、貝那普利、美西普利、福辛普利、西拉普利、培哚普利等。 （一）降壓作用 舒張動(dòng)脈和靜脈 2.增加心、腦、腎血流量 3.逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu),4. 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞保持完整的功能 作用機(jī)制,血管緊張素原 激肽原 腎素 腎素 ACEI 肽釋放酶 抑制劑 緩激肽 釋放 血管緊張素 (ACE ) EDRFNO 激肽酶 PG 血管緊張素 AT1受體 阻斷劑 AT受體 心肌肥大 降解 血管擴(kuò)張 管壁增厚 醛固酮分泌 血管收縮 外周阻力 順應(yīng)性 水鈉潴留 血壓下降 血壓升高,（）,（）,（）,（）,ACEI活性與卡托普利結(jié)合示意圖,Zn2+,H,O,-S CH2 CH C N CH C O,CH3,O-,+,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶,卡托普利,（二）抗充血性心力衰竭,1.降低心臟前后負(fù)荷，由此降低舒張期室壁張力和收縮期張力，改善心功能。 2. 降低外周阻力和平均動(dòng)脈壓，提高運(yùn)動(dòng)耐受量，增加心臟指數(shù)。 3.預(yù)防和逆轉(zhuǎn)左室肥厚 使PKC、無(wú)法激活，降低細(xì)胞內(nèi)鈣釋放和鈣內(nèi)流，由此抑制早期應(yīng)答基因c-fos，c-jun，c-myc表達(dá)，抑制DNA合成而防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。,4.抑制交感神經(jīng)末稍釋放NE和內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素1， 防止細(xì)胞內(nèi)Ca2超負(fù)荷，降低心衰時(shí)心律失常發(fā)生率。 （三）抗心肌缺血作用 1.同抗充血性心力衰竭1、2、4作用； 2.保護(hù)組織細(xì)胞抗氧化機(jī)制，減輕氧自由基對(duì)缺血性心肌細(xì)胞損傷； 3.誘導(dǎo)預(yù)適應(yīng)以減輕心肌缺血損傷。,（四）抗動(dòng)脈粥樣硬化 1.抑制循環(huán)和局部組織RAS活性： 巨噬細(xì)胞膜AT PLA2、PLC 胞內(nèi) Ca2+ LDL氧化修飾 原癌基因表達(dá) 血管平滑肌細(xì) 胞增殖、移行 2.預(yù)防經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)（PTCA）再 狹窄。,Ang,激活,促進(jìn),誘導(dǎo),促進(jìn),ACEI,臨床應(yīng)用,高血壓 充血性心力衰竭 冠心病 糖尿病性腎病,二、AT拮抗劑 有關(guān)AT拮抗劑的研究始于1976年。 第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的藥物是肽類化合物：Saralasin(沙拉新)。 80年代初，日本學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)了某些甲基咪唑的非肽類化合物，將其命名為S-8307, S-8308。并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，由此得到了EXP6155，EXP6803。 后兩個(gè)化合物分別較前兩個(gè)化合物的效能強(qiáng)10倍和100倍。且產(chǎn)生劑量依賴性降血壓作用。,Du Pont Merck制藥公司以這類化合物為先導(dǎo)物，在90年代研制成可供口服、無(wú)激動(dòng)活性的系列藥物。 Losartan (洛沙坦)為第一個(gè)上市的AT拮抗劑。作為抗高血壓藥于1994年在瑞典用于臨床。 1998年在中國(guó)上市（商品名COZAAR，科素亞）。,與AT1有高度親和力，是強(qiáng)有力的、競(jìng)爭(zhēng)性的、特異性的、無(wú)內(nèi)在活性的AT1拮抗劑的代表藥。 能與AT1產(chǎn)生高親和力的結(jié)合而有效阻斷Ang的生理病理作用，但不影響ACE或腎素活性，不增強(qiáng)緩激肽舒張血管反應(yīng)，也不阻斷其他在心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)中具有重要作用的激素受體、酶和離子通道。 目前用于臨床的AT1拮抗劑已有十幾種。,（一）分類 按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分類： 1.二苯四咪唑類，以Losartan為代表。 2.非二苯四咪唑類，以Eprosartan 為代表。 3.非雜環(huán)類二苯四咪唑類，以Valsartan 為代表。 也可按作用于不同受體亞型進(jìn)行分類： 1.選擇性AT1拮抗劑 2.選擇性AT2拮抗劑 3.AT1/ AT2雙重（平衡型）受體拮抗劑,科素亞（洛沙坦Losartan ） 美國(guó)默沙東（ Merck SharpDohme）公司生產(chǎn) 1.對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響與ACEI相似，能拮抗Ang對(duì)腎臟入球小動(dòng)脈與出球小動(dòng)脈的收縮作用。 2.對(duì)高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者有保護(hù)作用。 3.促進(jìn)尿酸排泄作用，對(duì)減輕高血壓病人用利尿藥后可能引起的高尿酸血癥是有利。 4.長(zhǎng)期應(yīng)用能抑制左室肥厚和血管壁增厚。,海捷亞 氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg 與其他抗高血壓藥物比，科素亞和海捷亞的主要優(yōu)勢(shì)是其良好的耐受性，副作用低。 科素亞和海捷亞是非肽類血管緊張素II受體拮抗劑類藥物中處方量最大的藥物，在全世界抗高血壓藥物中銷量排位第三。,代 文 Diovan 配方：纈沙坦80mg+氫氯噻嗪12.5mg 1996年5月上市， 瑞士Novatis公司生產(chǎn)。 阿瓦普 Avapro（依貝沙坦 Irbesartan ） 1997年9月上市， 法國(guó)Sanofi公司生產(chǎn)。 可延緩糖尿病進(jìn)展70%以上。能突出地保護(hù)腎臟；副作用少而輕，類似于纈沙坦。,彌卡斯Micardis（替米沙坦Telmisartan ） 1998年1月上市， 德國(guó)Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn) 。 泰瓦坦Teveten（依普沙坦Eprosartan ） 1997年7月上市； 美國(guó)Smith Kine Beecham公司生產(chǎn)。 維迪阿Verdia（泰壽沙坦Tasosartan ） 1998年1月上市， 美國(guó)Home Products公司生產(chǎn)。,全球主要血管緊張素II受體阻斷劑類抗高血壓藥品概況,目前國(guó)內(nèi)主要使用的AT阻斷劑品種,(二) AT拮抗劑的藥理作用 1.降壓作用 在抗高血壓方面至少與其他同類藥一樣有效。與ACEI比較，其優(yōu)勢(shì)還在于： (1) 幾乎沒有禁忌癥。并且與其他很多抗高血壓藥物都能合用。不引起皮膚過敏、中性白細(xì)胞降低、消化道反應(yīng)等副作用。 (2) 不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫；無(wú)誘發(fā)腎功能衰竭的危險(xiǎn)。,阻斷其循環(huán)和局部組織中的Ang所致的動(dòng)脈血管收縮、交感神經(jīng)興奮和壓力感受器敏感性增加等效應(yīng)。由此引起顯著降壓作用。 Gohlke等用洛沙坦長(zhǎng)期干預(yù)有中風(fēng)趨向的自發(fā)性高血壓大鼠，在出生前至出生后20周，給予口服洛沙坦30mg/kg/d，與安慰劑組比較，可明顯減少高血壓的發(fā)生。,Medina等比較了卡托普利與洛沙坦對(duì)高血壓的影響。 口服洛沙坦15mg/kg/d，療程2周，與安慰劑組比，正常血壓WKY大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠均產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血壓下降，并呈劑量依賴性，強(qiáng)壓程度和持續(xù)時(shí)間優(yōu)于卡托普利。 他們認(rèn)為原因之一是洛沙坦對(duì)AT1的阻斷作用更完全。,Tsunode等對(duì)住院的原發(fā)性高血壓患者給予洛沙坦口服治療，于2周內(nèi)逐漸增加劑量至舒張壓降至12.0 Kpa以下，平均用藥量為59.44.7mg/kg/d，結(jié)果顯示對(duì)心率和腎功能無(wú)明顯影響。 總數(shù)約2900例原發(fā)性高血壓患者的臨床研究顯示，50mg/d的AT阻斷藥其抗高血壓作用與依那普利20mg/d相當(dāng)。與氫氯噻嗪合用，能產(chǎn)生相加性降壓效果。,2.改變心力衰竭血流動(dòng)力學(xué)特征，減輕左心室肥厚 在高血壓和心力衰竭患者中，Ang合成增加是促成心肌肥厚的主要原因之一。 AT拮抗劑可拮抗由AT受體介導(dǎo)的病理生理反應(yīng)，抑制新及細(xì)胞增生，延遲或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。 并通過改變病人血管阻力、降低動(dòng)脈血壓、左室充盈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、心率、以及去甲腎上腺素水平，增加心指數(shù)而改善心力衰竭癥狀。其效果與ACEI相當(dāng)。,用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎引起的心肌梗死小鼠（面積4%），每天灌胃給予Losartan 40mg/kg，共14天，結(jié)果使左心室末期舒張壓及容積下降，靜脈順應(yīng)性增加，15mg/kg 使心肌肥厚減輕，但心臟功能未見明顯改變。 大鼠口服Irbesastan 60mg/d，共16周，結(jié)果顯示能防止總的、區(qū)域性的血管阻力增加，動(dòng)脈管壁和心肌肥大以及心臟纖維化。,對(duì)心衰的治療結(jié)果表明， Losartan 與卡托普利對(duì)改善充血性心力衰竭心肌的作用相似，但Losartan治療組的總死亡率為4.8%(病例總數(shù)為352)，而卡托普利為8.7%(總數(shù)為370例)。提示Losartan 在該方面比卡托普利優(yōu)越。,3.心肌梗死的對(duì)抗作用 使心肌缺血大鼠的心肌乳酸脫氫酶、肌酐激酶活性降低。 離體大鼠心臟灌流結(jié)果亦顯示，Losartan能在灌流時(shí)給藥情況下有效減少心臟室性心動(dòng)過速的持續(xù)時(shí)間，而卡托普利、腎素抑制劑（如remikiren、enalkiren）等藥物必須在灌流前和灌流時(shí)均給藥情況下才有前述作用。,4.腎臟保護(hù)作用 改善血流動(dòng)力學(xué)，減輕腎血管阻力，選擇性擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓力，降低蛋白尿。 對(duì)腎臟?。I炎、腎病綜合征、腎功衰）的阻斷Ang作用較ACEI更徹底，更具特異性。如使出、入球小動(dòng)脈阻力下降，致單個(gè)腎小球?yàn)V過率增加。,目前認(rèn)為，Losartan的腎臟保護(hù)作用主要在于減輕腎小球節(jié)段性硬化、蛋白尿等癥狀的發(fā)展。而對(duì)廣泛性腎損害、并伴有明顯腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變的病人則可使之加重。,AT1拮抗劑對(duì)緩解腎病模型中的腎小球硬化作用強(qiáng)于ACEI。 此外，抑制腎間質(zhì)炎癥，緩解間質(zhì)纖維化，刺激利鈉效應(yīng)，增加腎血流和腎小球?yàn)V過率，保護(hù)腎臟而延緩慢性腎功能不全的過程，延緩腎功能惡化。 由此可見，AT1拮抗劑具有較ACEI更好的保護(hù)腎臟作用。,三、腎素抑制劑,包括： 腎素抗體（抗血清、單克隆抗體、Fab片段）； 腎素前體的前片段合成衍生物； Pepstain(肽胺)同類物和血管緊張素原同類物。 血管緊張素原同類物為目前最為有效的腎素抑制藥。,腎素抑制藥： 1.肽類依那吉侖（enalkiren） 降低高血壓患者血中Ang與醛固酮水平， 但該藥口服生物利用度低，臨床應(yīng)用受限。 2.非肽類瑞米吉侖(remikiren) 降壓作用強(qiáng)于依那吉侖，降壓同時(shí)增加有 效腎血流量，顯著降低平均動(dòng)脈壓和增加 心輸出量。,四、抗血管緊張素原與抗AT1的 基因治療,有可能成為治療高血壓的新途徑。 抗血管緊張素原的反義寡聚脫氧核苷酸（ODNS），使動(dòng)物肝臟血管緊張素原mRNA降低或抑制其表達(dá)，由此降低血中Ang水平，血壓下降。 AT mRNA的反義寡聚脫氧核苷酸（ODNS）給予動(dòng)物腦室內(nèi)注射引起血壓下降。,第四節(jié) 其他與RAS有關(guān)的藥物 （一）作用于5-HT的降壓藥,5-羥色胺(5-HT)主要存在于腦組織，腸道嗜鉻組織和血小板中。其受體根椐對(duì)不同配基的親和力可分為7類，各類中又可分為若干受體亞型。5-HT1A受體主要分布于神經(jīng)中樞、交感神經(jīng)末稍及平滑肌細(xì)胞上，介導(dǎo)血管擴(kuò)張，而5-HT2受體則導(dǎo)致血管收縮。 5-HT可通過HT2受體使體內(nèi)縮血管物質(zhì)如PGF2、血管緊張素、去甲腎上腺素的釋放增多而使縮血管作用增強(qiáng)，也能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖。,酮舍林(Ketanserin)是高度選擇性的HT2受體拮抗劑，兼有較弱的1-受體阻斷作用，能干擾5-HT的縮血管作用， 降低外周血管阻力，器官血流增多， 血壓下降，尚能阻斷5-HT導(dǎo)致的血管平滑肌細(xì)胞增殖。,烏拉地爾(Urapidil)可阻斷外周突觸后膜1受體， 兼有興奮中樞5-HT1A 受體、抑制外周交感神經(jīng)張力作用， 增強(qiáng)副交感神經(jīng)活動(dòng)而降壓。 本類藥具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，因?qū)χ袠械?-HT1A 受體有興奮作用而阻斷反射性的心動(dòng)過速。對(duì)心輸出量，動(dòng)脈壓力感受器，心肺反射無(wú)影響。 由于5-HT在高血壓的發(fā)病機(jī)制中的作用尚未完全闡明，因而尚未廣泛用于降壓治療，也未見更新型的藥物報(bào)道。,（二）神經(jīng)肽Y抑制劑,神經(jīng)肽Y(NPY)是一種含有36個(gè)氨基酸殘基的多肽，在外周常與去甲腎上腺素共存于交感神經(jīng)末梢。 NPY具有三種受體亞型(Y1，Y2，Y3)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周多種組織和器官，參與多系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。心血管系統(tǒng)主要以Y1受體為主。 NPY具有縮血管，增強(qiáng)內(nèi)源性縮血管物質(zhì)與抑制內(nèi)源性舒血管物質(zhì)的效應(yīng)，可致血管平滑肌細(xì)胞增殖和心肌肥厚。,在大腦主要以Y2受體為主，在海馬區(qū)密度尤大，介導(dǎo)升壓反應(yīng)。 Y1主要分布于皮層，介導(dǎo)降壓反應(yīng)。在SHR的孤束核中Y2受體密度較WKY高25%。這些均提示NPY在高血壓病發(fā)病中具相當(dāng)重要的作用。 NPY的拮抗劑有肽類和非肽類兩種，前者缺點(diǎn)是穩(wěn)定性差，藥效持續(xù)時(shí)間短。,Benextramine（貝那曲明）是一種較早出現(xiàn)的具有阻斷NPY的作用的-受體阻滯劑，但在有效劑量時(shí)非特異副作用較多，臨床應(yīng)用受限。 本類藥物中較有前途的-trinositol是一種肌醇類似物，對(duì)突觸后膜Y1和Y2受體均具有高度特異性的阻斷作用，經(jīng)證實(shí)具有降壓作用。,（三）心鈉素(ANP)及內(nèi)肽酶抑制劑(NEP-i),作為體內(nèi)升壓物質(zhì)的天然拮抗劑，心鈉素的藥理特征幾乎綜合了各種降壓藥的特點(diǎn)，可通過其A型和B型受體激活腺苷酸環(huán)化酶，具有強(qiáng)大的利尿排鈉和擴(kuò)張血管作用。靜脈灌注心鈉素能產(chǎn)生明顯的降壓效果。 心鈉素的生物半衰期很短，主要受中性內(nèi)肽酶的降解。 中性內(nèi)肽酶抑制劑能延長(zhǎng)心鈉素的半衰期， 提高血清心鈉素、腦鈉素、cAMP的濃度，降低血漿腎素水平。,已有小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)NEP-i具有抗高血壓作用， NEP-i與ACEI合用具有協(xié)同效果。因而NEP-i有望成為抗高血壓新藥。 心鈉素C型受體介導(dǎo)心鈉素從循環(huán)中清除，不具有激活腺苷酸環(huán)化酶的作用，其受體抑制劑同樣具有延