chapter1藥物研究與開發(fā)概論.ppt

藥物研究與開發(fā),劉美鳳 ,Chapter 1 Introduction of drug R & D,reference HJ Smith Ed: Smith and Williams, Principles of Medicinal Chemistry , 2nd Ed. 2005 ME Wollf Ed: Burger s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th Ed. 2003 藥物化學(xué)原理，彭師奇主編，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2006年 藥物生物利用度，何仲貴等編譯，化學(xué)工業(yè)出版社，2006年 現(xiàn)代給藥系統(tǒng)，陳大為、潘衛(wèi)三編，沈陽藥科大學(xué)出版社，2002年 藥物劑型和給藥體系，江志強(qiáng)主譯，中國醫(yī)藥科技出版社，2003年 美國藥品申報(bào)與法規(guī)管理，王建英編著，中國醫(yī)藥科技出版社，2005年 最新藥品注冊(cè)技術(shù)精講，李鈞主編，化學(xué)工業(yè)出版社，2005年 中國藥品注冊(cè)管理辦法，國家藥品監(jiān)督管理局,全球藥品銷售狀況,全球暢銷藥品？ 暢銷藥品銷售總額排名前5的企業(yè)？ 五大治療領(lǐng)域？,2006年全球藥品銷售狀況,2006年，全球藥品市場銷售額達(dá)6430億美元 前50強(qiáng)藥物的總銷售額達(dá)到1638億美元，占全球藥品市場的25.5%。 前10位品種的銷售額達(dá)到605億美元，占前50強(qiáng)藥物銷售總額的36.9% 排第一位的立普妥銷售額達(dá)到了128.9億美元 可見，暢銷藥在醫(yī)藥市場中的地位舉足輕重,2006年全球最暢銷藥物,立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）：降血脂藥物-Pfizer 已經(jīng)連續(xù)5年榮登最暢銷藥物榜首 2001年其僅次于默沙東公司的拳頭產(chǎn)品、同為他汀類藥物舒降之（辛伐他汀，Zocor）名列第2位 舒降之受到專利到期以及仿制藥競爭的影響，銷售額每況愈下，2006年僅有28億美元的貢獻(xiàn)，排在第24位 舒利迭Seretide（氟替卡松/沙美特羅吸入劑， Fluticasone/Salmeterol）: 哮喘及慢性阻塞肺炎-GSK 銷售額首次突破60億美元，排名第2位 波利維Plavix（氯吡格雷， clopidogrel）：抗凝血藥-賽諾菲-安萬特公司（Sanofi-Aventis） 由賽諾菲-安萬特公司（Sanofi-Aventis）研制，百時(shí)美施貴寶公司 （Bristol-Myers Squibb）獲得該藥在美國市場的銷售權(quán)，該藥2006年為兩家公司貢獻(xiàn)了61.9億美元的銷售收入 第4位的美羅華（利妥昔單抗，Rituxan）、第5位的阿法依泊?。‥poetin Alfa，Epogen）、第8位的赫賽汀（曲妥珠單抗，Herceptin）,2005年全球最暢銷藥物,阿托伐他汀鈣，122億美元，HMG-CoA還原酶抑制劑（輝瑞） 專利于2010年3月到期 硫酸氫氯吡格雷，62.1億美元，血小板聚集抑制劑（葛蘭素史克） 沙美特羅/氟替卡松，53.4億美元，2受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素相結(jié)合（賽諾菲-安萬特，百時(shí)美施貴寶） 苯磺酸氨氯地平，47.1億美元，鈣離子拮抗劑（輝瑞） 埃索美拉唑鎂腸溶片， 46.3億美元，質(zhì)子泵抑制劑（阿斯利康） 辛伐他汀， 44億美元，HMG-CoA還原酶抑制劑（默沙東） 奧氮平， 42億美元，多巴胺、組胺、5-HT受體拮抗劑（禮來） 蘭索拉唑， 40億美元，質(zhì)子泵抑制劑（武田） 普伐他汀， 38.2億美元，（專利過期） 纈沙坦，血管緊張素受體拮抗劑（諾華）,暢銷藥品銷售總額排名前5的企業(yè) 2006年,輝瑞公司 葛蘭素史克公司 賽諾菲-安萬特公司 阿斯利康公司 羅氏公司,輝瑞公司,2006年輝瑞公司業(yè)績 全球暢銷藥前50強(qiáng)中，輝瑞公司的產(chǎn)品占據(jù)了6個(gè) 除了立普妥和絡(luò)活喜之外，還有抗抑郁藥左洛復(fù)（舍曲林，Zoloft）、抗關(guān)節(jié)炎 藥西樂葆（塞來昔布，Celebrex）、勃起功能障礙治療藥萬艾可（西地那非，Viagra）和抗組胺藥仙特明（西替利嗪，Zyrtec） 上述藥物總銷售收入高達(dá)251.35億美元,葛蘭素史克公司,2006年葛蘭素史克公司業(yè)績 入圍前50強(qiáng)排行榜的產(chǎn)品也有6個(gè)，總銷售收入為167.1億美元 除了排在第2位的抗哮喘藥Advair/Seretide和第20位的2型糖尿病治 療藥文迪雅（羅格列酮，Avandia/Avandamet）外，其余產(chǎn)品均排名靠后。其中包括癲癇及雙相情感障礙治療藥利必通（拉莫三嗪，Lamictal）、抗抑郁藥安非他酮（Bupropion，Wellbutrin）、止吐藥樞復(fù)寧（昂丹司瓊，Zofran）和皰疹治療藥萬乃洛韋 （伐昔洛韋，Valtrex）,賽諾菲-安萬特公司,2006年賽諾菲-安萬特公司業(yè)績 其有6個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入全球暢銷藥物50強(qiáng)排行榜，入圍產(chǎn)品的銷售收入總計(jì)達(dá)155.6億美元。 抗血栓藥依諾肝素鈉（Enoxaparin，Lovenox）是該公司表現(xiàn)最好的品種，同比增長了26.4%，銷售額達(dá)到32.1億美元。乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌治療藥泰索帝（多西他賽，紫杉特爾，Taxotere）銷售額為23.1億美元，同比增長了21%。,阿斯利康公司,2006年阿斯利康公司業(yè)績 有5個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入了全球暢銷藥物前50強(qiáng)排行榜，入圍產(chǎn)品的總銷售收入達(dá)139.33億美元 除了抗?jié)兯幠托牛∟exium）以外，還包括：抗精神病藥富馬酸喹硫平（Seroquel）、降血脂藥羅伐他?。≧osuvastatin，Crestor）、高血壓治療藥琥珀酸美托洛爾（Metoprolol succinate，Toprol-XL/Seloken）和乳腺癌治療藥瑞寧得（阿那曲唑，Arimidex）,羅氏公司,2006年羅氏公司業(yè)績 有5個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入到全球暢銷藥物前50強(qiáng)排行榜，入圍產(chǎn)品的總銷售收入達(dá)135.44億美元 3個(gè)單抗類抗腫瘤藥增長迅速：利妥昔單抗（Rituximab，MabThera）銷售同比增長了15%、乳癌治療藥赫賽?。ㄇ字閱慰梗琀erceptin）大幅增長81%、結(jié)直腸癌治療藥阿瓦斯丁（貝伐單抗，Avastin）增長了76%。 由于全球出現(xiàn)禽流感恐慌，各國政府紛紛采購，抗流感藥物達(dá)菲（奧司他韋，Tamiflu）近兩年增長迅猛，2006年銷售21.5億美元，增長了68%。血液調(diào)節(jié)藥倍他依泊汀（Neo Recormon）則下降了1%，也有18.2億美元的銷售收入,五大治療領(lǐng)域（2006年）,前五大治療領(lǐng)域的藥品銷售總額達(dá)到了929.07億美元 2006年總銷售收入排第1位的治療類別是精神疾病類藥物，高達(dá)240.9億美元 精神 疾病類藥物已經(jīng)連續(xù)3年問鼎此項(xiàng)桂冠 位次最前的是禮來公司的治療精神分裂藥物再普樂（奧氮平，Zyprexa），2006年全球銷售額43.6億美元， 居第10位（2005年42億美元， 居第7位）,五大治療領(lǐng)域（2006年）,抗腫瘤用藥從2005年的第3位升至2006年的第2位，銷售總額達(dá)232.24億美元 這是由于得到3個(gè)單抗類抗腫瘤藥銷售增長的強(qiáng)勁推動(dòng)，包括：美羅華（利妥昔單抗，MabThera/Rituxan）、赫賽?。ㄇ字閱慰梗琀erceptin）和阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗珹vastin） 這一治療領(lǐng)域內(nèi)的“重磅炸彈”藥物還有諾華公司的慢性髓樣白血病治療藥格列衛(wèi)（伊馬替尼，Gleevec/Glivec）、賽諾菲-安萬特公司的泰索帝（多西他賽，Taxotere）和樂沙定（奧沙利鉑，Eloxatin）、阿斯利康公司的瑞寧德（阿那曲唑，Arimidex）,五大治療領(lǐng)域（2006年）,降血脂藥名列第3位 從2005年的第2位降至06年的第3位，銷售總額177.18億美元，主要原因是默沙東公司的舒降之（辛伐他汀，Zocor）銷售額急劇下滑 該領(lǐng)域的拳頭產(chǎn)品包括阿斯利康公司的可定（羅伐他汀，Crestor） 抗高血壓藥名列第4 銷售收入達(dá)140.45億美元。 輝瑞公司的絡(luò)活喜（氨氯地平，Norvasc）、諾華公司的代文（纈沙坦，Diovan）、默沙東公司的科素亞（氯沙坦鉀，Cozaar/Hyzaar）、阿斯利康公司的倍他樂克（琥珀酸美托洛爾，Toprol-XL /Seloken）,五大治療領(lǐng)域（2006年）,名列第5的是呼吸系統(tǒng)用藥 2006年的銷售收入為138.3億美元 該治療領(lǐng)域的拳頭產(chǎn)品除了舒利迭（氟替卡松/沙美特羅） 還包括：默沙東公司的哮 喘治療藥順爾寧（孟魯司特，Singulair）、惠氏公司的幼兒肺炎疫苗 （Multivalent Conjugate Vaccine，Prevnar）、勃林格殷格翰公司的思力華（噻托溴銨，Spiriva）。,05年醫(yī)藥工業(yè)和醫(yī)藥商業(yè)的企業(yè)排名情況和集中度,中國醫(yī)藥企業(yè)的集中度偏低,資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所,東方證券,藥品重復(fù)申報(bào)愈演愈烈,醫(yī)藥行業(yè)的重復(fù)建設(shè)嚴(yán)重,資料來源：SFDA,東方證券,中國和美國醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量比較,中國醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量多且規(guī)模小,資料來源：東方證券,2020年中國將成為世界第二大醫(yī)藥市場,資料來源：IMS,東方證券,在世界各國醫(yī)藥市場中的排名不斷上升,新藥的創(chuàng)制階段,新藥的研究階段：自由度較大 新藥的開發(fā)階段：嚴(yán)格按照新藥申報(bào)規(guī)定，逐項(xiàng)落實(shí),新藥的研究階段,新藥的開發(fā)階段,侯選藥物,特異的藥理學(xué)效應(yīng) 合理的藥代動(dòng)力學(xué)行為 盡可能低的不良反應(yīng) 穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì),優(yōu)良的藥物,新藥的研究與開發(fā)涉及的學(xué)科領(lǐng)域,藥物化學(xué) 藥理學(xué) 藥劑學(xué) 以及相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科 有機(jī)化學(xué) 生物化學(xué) 分子生物學(xué) 分析化學(xué) 無機(jī)化學(xué) 科學(xué)計(jì)算機(jī),新藥創(chuàng)制的主要因素,藥物靶標(biāo)的確定 過氧化酶體增殖受體PPAR-糖尿病、肥胖 活性評(píng)價(jià)系統(tǒng)的建立 體外酶或受體的試驗(yàn) 細(xì)胞水平試驗(yàn) 離體器官的作用 整體動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) 新發(fā)現(xiàn)的對(duì)某種靶標(biāo)或模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物 來源于天然產(chǎn)物、化學(xué)合成品、生物合成品等 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 Leads-drug candidates-drug,藥物的開發(fā)階段,臨床前試驗(yàn) 藥學(xué)：結(jié)構(gòu)的確證、原料藥的制備和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制劑配方及方法、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生物學(xué)：藥效學(xué)、急毒和長毒、特殊毒性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)、一般藥理學(xué)等 申請(qǐng)臨床研究：研究中的新藥申請(qǐng)IND 臨床試驗(yàn) 期臨床研究：10-20人，健康志愿者，研究候選藥物在人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)行為，藥物最大耐受量，生化指標(biāo)和酶學(xué)活性的變化，臨床指征和藥物的安全范圍，為期臨床做準(zhǔn)備 期臨床研究：50對(duì)患者，隨機(jī)雙盲對(duì)照，對(duì)比治療研究 期臨床研究：300對(duì)患者，隨機(jī)雙盲對(duì)照，判斷候選藥物的療效和不良反應(yīng) 申報(bào)新藥：新藥申請(qǐng)NDA,藥物化學(xué)中涉及的基本概念,藥效團(tuán)pharmacophore：一系列具有相同藥理作用的化合物中所共有的幾個(gè)空間排布相同或相似的結(jié)構(gòu)部分或基團(tuán)的總稱 藥效團(tuán)可以揭示藥物的構(gòu)效關(guān)系，解釋不通結(jié)構(gòu)類型的化合物具有相同藥理作用機(jī)制的原因，還可以依據(jù)藥效團(tuán)進(jìn)行新結(jié)構(gòu)類型的藥物分子設(shè)計(jì),HMG-CoA還原酶抑制劑,甲基丁酸萘酯類 六元內(nèi)酯環(huán)是微生物 發(fā)酵和半合成衍生物,全合成品，均含有羥基酸側(cè)鏈。前者為多取代的吡咯衍生物，后者為苯并吲哚類化合物。,羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑 HMG-CoA reductase inhibitors,內(nèi)源性膽固醇在肝臟中合成，由乙酸經(jīng)26步生物合成步驟在肝臟細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中完成； 羥甲戊二酰輔酶A還原酶是體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸，內(nèi)源性膽固醇合成中的關(guān)鍵一步 羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥 有一定的肝臟毒性,Acetyl-CoA,Acetyl acetyl-CoA,HMG-CoA 羥甲戊二酰輔酶A,Mevalonate 甲羥戊酸,Cholesterol,HMG-CoA reductase,analgesics most commonly used in clinical,4,5 -epoxymorphinans: morphine, codeine Morphinans嗎啡喃: levorphanol左啡諾, butorphanol布托啡諾 Benzomorphans苯嗎喃類: pentazocine , phenazocine Phenylpiperidine derivatives苯基哌啶類 4-phenylpiperidine: pethidine哌替啶, alphaprodine阿法羅定 4-anilidopiperidine4-苯胺基哌啶: fentanyl, alfentanil, sufentanil Acyclic analgesics Aminoketone (diphenylheptanone): methadone,Procaine Hydrochloride 鹽酸普魯卡因,4-Aminobenzoic acid-2-(diethylamino)ethyl ester monohydrochloride, Novocaine hydrochloride 鹽酸奴佛卡因 4-氨基苯甲酸-2-（二乙基氨基）乙酯鹽酸鹽 無臭，味微苦，隨后有麻痹感；在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光線敏感，宜避光保存 廣泛使用的局部麻醉藥，毒性低，無成癮性，用于浸潤、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法 Procaine的發(fā)現(xiàn)和酯類局麻藥的發(fā)展過程，提供了從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的一個(gè)經(jīng)典例證 早在1532年，秘魯人通過咀嚼古柯樹葉來鎮(zhèn)痛 1860年從古柯樹葉中提取到生物堿晶體：可卡因 1884年Cocaine作為局麻藥正式應(yīng)用于臨床,cocaine,毒副反應(yīng) 具有成癮性 致變態(tài)反應(yīng)性 組織刺激性 水溶液不穩(wěn)定等 水解得愛康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失 甲氧羰基不是活性所必須的基團(tuán),水解,cocaine,Ecgonine,四氫吡咯環(huán)打開,合成的-優(yōu)卡因和-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用 莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)非必要,1890年證實(shí)對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用,氨基羥基苯甲酸酯類研究,氨基羥基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局部麻醉作用 合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯 Cocaine分子中醇胺的啟示： Cocaine分子中復(fù)雜的Ecgonine結(jié)構(gòu)-相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈的作用,奧索卡因 新奧索仿,可卡因 鹽酸普魯卡因,Summary of modification based on cocaine,苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要作用 Cocaine 苯佐卡因 奧索卡因（新奧索仿） Procaine(苯甲酸+氨基醇）,Cocaine active,Tropacocaine 托派可卡因 active,Ecgonine 愛康寧 inactive,-Eucaine 優(yōu)卡因 active,-Eucaine active,苯佐卡因 奧索卡因 新奧索仿 Procaine,苯環(huán)和碳鏈的變化,碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長 因立體障礙使酯鍵不易水解,酯基的水解減慢，局部麻醉作用增強(qiáng),?？丝ㄒ?美普卡因,藥物與受體間的相互作用 Structure-Activity relationships (SAR)of morphine,This earliest model was proposed by Beckett and Casy in 1954 This model consisted 3 sites: An anionic（陽離子） binding site, which interacted with the protonated amine on the ligan