心血管疾病專家共識.doc

目 錄1. 硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識 22. 依諾肝素在acs抗凝治療的中國專家共識 123. 冠脈介入治療術(shù)后藥物應(yīng)用 134. 2009年基層版中國高血壓防治指南適用于廣大基層醫(yī)生 175. 急性st段抬高心肌梗死pci專家共識 226. 急性st段抬高心肌梗死（stemi）臨床路徑標(biāo)準(zhǔn) 317. 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南 388. crj最新急性心肌梗死指南 529. acc/aha最新st段抬高心肌梗死治療指南 5310. 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識(最新更新) 7811. 急性st段抬高心肌梗死溶栓治療的中國專家共識（2009） 8612. 急性冠脈綜合征非血運重建患者的抗血小板治療的中國專家共識（草稿） 9513.穩(wěn)定性冠心病患者血糖管理的中國專家共識（修訂版討論稿）10314.糖化血紅蛋白在急性心肌梗死中的應(yīng)用價值 11415. 心血管疾病一級預(yù)防中國專家共識（終稿） 11716. 解讀acc/aha 2009心衰指南之精粹 13217. 2008抗心律失常藥物治療指南 13518. accp心房顫動抗栓治療簡明指南 14919.胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南（2008） 16420. 心房顫動診療的中國專家共識 17821. 慢性收縮性心力衰竭治療指南 18822. aha/nhlbi學(xué)術(shù)文告:代謝綜合癥診斷及處理（執(zhí)行總結(jié)）20123. 腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識 20624. 苯磺酸左旋氨氯地平臨床應(yīng)用中國專家共識（終稿） 23125. 膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識（定稿） 23526. 厄貝沙坦臨床應(yīng)用中國專家共識（討論稿） 23927. 選擇性因子xa抑制劑磺達(dá)肝癸鈉急性冠脈綜合征臨床應(yīng)用中國專家共識（終稿） 24328. 常見先天性心臟病介入治療中國專家共識 25029. 中國急性肺血栓栓塞癥診斷治療專家共識 280硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識1879年，年僅26歲的英國醫(yī)生willian murrell首次報道硝酸甘油可有效治療心絞痛，由此揭開了有機(jī)硝酸酯類藥物在臨床應(yīng)用的新的歷史篇章。有機(jī)硝酸酯（organic nitrates，以下簡稱硝酸酯）是使用最為廣泛的抗心絞痛和抗心肌缺血藥物之一，臨床醫(yī)生對其十分熟悉。為規(guī)范臨床實踐中硝酸酯的使用，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會和中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員共同制定此共識。一、 硝酸酯的藥理學(xué)特性1.作用機(jī)制細(xì)胞水平硝酸酯在臨床應(yīng)用長達(dá)百余年后，直至上世紀(jì)八十年代人們才逐步認(rèn)清其作用機(jī)制的基點是，非內(nèi)皮依賴性的外源性（exogenous）一氧化氮（nitric oxide，no）供體，即無論內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和/或功能是否完整，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)，這一點與內(nèi)源性（endogenous）no供體形成鮮明對照，只有內(nèi)皮（endothelium）結(jié)構(gòu)完整、功能正常時，no等舒血管物質(zhì)才能被合成，舒縮血管物質(zhì)保持平衡。內(nèi)皮功能失調(diào)時，no等舒血管物質(zhì)合成減少，而縮血管物質(zhì)合成增多，活性亦異常增強(qiáng)，參與動脈粥樣硬化和高血壓等疾病的發(fā)生發(fā)展過程，而硝酸酯在這些病理生理狀態(tài)下仍可獨立地發(fā)揮血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯進(jìn)入體內(nèi)后，在靜、動脈血管平滑肌的細(xì)胞膜或鄰近部位完成生物代謝過程：通過特異性的代謝酶轉(zhuǎn)化為活性的no分子，激活可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶（sgc），使血管平滑肌和血小板內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷（cgmp）濃度增加，通過進(jìn)一步激活cgmp依賴性的蛋白激酶c（protein kinase c，pkc），抑制細(xì)胞外ca2+ 內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi) ca2+釋放，增加細(xì)胞內(nèi) ca2+排出，從而使細(xì)胞內(nèi)ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒張（1）。血小板內(nèi)cgmp 濃度增加，ca2+水平的降低，抑制了血小板的聚集反應(yīng)，具有抗血栓作用（2，3）。硝酸酯對全身及局部循環(huán)的作用硝酸酯的舒血管效應(yīng)呈劑量相關(guān)的血管特異選擇性。低劑量時舒張大的容量血管，使回心血量降低，左、右心室灌注壓下降，容積減小，舒張末期壓力以及室壁張力隨之下降，心臟前負(fù)荷降低，心臟搏出量下降，心肌氧需求量（mvo2）減少；中等劑量時，主要舒張冠脈的大、中傳輸動脈，使其阻力下降；高劑量時，則外周阻力小動脈舒張，血壓下降，心臟后負(fù)荷降低，進(jìn)一步降低mvo2，但這一效應(yīng)因反射性心動過速和收縮力增強(qiáng)而被部分抵消。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，硝酸酯控制和預(yù)防心肌缺血發(fā)作的主要機(jī)制是上述降低心肌前、后負(fù)荷，使心肌氧耗量下降所致（4）。近些年來愈來愈多的證據(jù)表明，其對冠脈循環(huán)的局部作用在抗缺血治療過程中亦發(fā)揮著同等重要的作用。在冠脈循環(huán)局部，硝酸酯除可舒張心外膜大的傳輸動脈外，還可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)冠狀動脈的收縮或痙攣，舒張側(cè)枝循環(huán)動脈，使側(cè)枝循環(huán)血流增加，改善缺血區(qū)域的血流供應(yīng)，擴(kuò)張因粥樣硬化而狹窄的冠狀動脈（5）。心肌缺血時，遠(yuǎn)端和側(cè)枝動脈由于縮血管物質(zhì)的效應(yīng)而呈緊張性的收縮狀態(tài)（6），進(jìn)一步惡化冠脈灌注，而硝酸酯對其產(chǎn)生明確的舒張效應(yīng)，改善冠狀動脈的內(nèi)皮功能（7，8）。硝酸酯在臨床常規(guī)的劑量范圍內(nèi)主要選擇性地舒張心外膜大的傳輸動脈和側(cè)枝動脈，而對微動脈不產(chǎn)生舒張效應(yīng)，在治療冠心病時可有效避免“冠脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生，這一點與其它血管擴(kuò)張劑如硝普鈉、腺苷和潘生丁等形成鮮明對照。后者由于選擇性地顯著擴(kuò)張微動脈，而對大、中動脈的作用較弱或缺如，造成缺血區(qū)血流向非缺血區(qū)流動，易于導(dǎo)致冠脈竊血。目前已有研究表明，造成上述現(xiàn)象發(fā)生的原因，可能與在冠脈微循環(huán)中缺乏使硝酸酯轉(zhuǎn)化為no所需要的特異性的代謝酶有關(guān)，而硝普鈉等經(jīng)非酶代謝途徑，在冠脈循環(huán)中直接產(chǎn)生no，使微動脈擴(kuò)張（7）。硝酸酯的肺部循環(huán)效應(yīng)亦發(fā)揮重要的臨床作用。其可降低左、右心室的灌注壓力，以及肺靜脈壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，同時擴(kuò)張阻力小動脈，減輕心臟后負(fù)荷，使心室射血阻力下降，中等程度增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量。但硝酸酯作用于功能正常的心臟，血液動力學(xué)效應(yīng)顯著不同，心輸出量減少而非增加（9）。硝酸酯可擴(kuò)張肺小動脈血管床，在臨床上對繼發(fā)性肺動脈高壓有一定的緩解作用，但對原發(fā)性肺動脈高壓的治療無明確的有益作用（10）。由于硝酸酯藥物亦可擴(kuò)張腦血管床，使腦部血容量增加，故此類藥物在顱內(nèi)壓升高時禁止使用（10）。硝酸酯的抗血小板聚集，抗栓，抗增殖效應(yīng)，以及改善主動脈的順應(yīng)性，降低主動脈收縮壓等機(jī)制，在治療作用中可能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)（10）。2. 硝酸酯的藥代動力學(xué)特點硝酸酯包括：硝酸甘油（nitroglycerin，ntg），二硝酸異山梨醇酯（isosorbide dinitrate，isdn），單硝酸異山梨醇酯（isosorbide 5-mononitrate， ismn）和戊四硝酸醇酯（pentaerythritol tetranitrate，pt），赤藻糖醇四硝酸酯（erythritol tetranitrate， et），其中前三者在臨床中使用廣泛。不同的硝酸酯類藥代動力學(xué)特點區(qū)別顯著（10）。ntg是硝酸酯的代表藥物。其特點是性質(zhì)不穩(wěn)定、易揮發(fā)、易燃、易爆，肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)強(qiáng)，口服生物利用度小于10，因此，不適宜口服。常用劑型為舌下含片、噴劑、透皮貼劑、膏劑和靜脈制劑等。ntg半衰期很短，僅約數(shù)分鐘，停止靜脈滴注或透皮貼劑移除后，血藥濃度在20-40分鐘內(nèi)即迅速降低。ntg在血管壁進(jìn)行代謝，靜脈血管對ntg的攝取能力明顯強(qiáng)于動脈。早期研究顯示，舌下含服ntg后，最低有效血藥濃度為1ng/ml（11），但需要強(qiáng)調(diào)的是在臨床中監(jiān)測ntg的血漿濃度沒有實際意義，因為持續(xù)應(yīng)用ntg后將產(chǎn)生耐藥性，血藥濃度與臨床療效之間缺乏關(guān)聯(lián)性（10）。ntg舌下含片的性質(zhì)不穩(wěn)定，有效期僅為3個月左右，因此，為確實保證其在急性缺血發(fā)作時能及時發(fā)揮治療作用，應(yīng)囑患者將藥片持續(xù)放置于出廠時提供的原始密閉的棕色小玻璃瓶中，避光保存，每三個月需重新更換一瓶新藥。靜脈滴注ntg時，由于普通的聚氯乙烯塑料輸液器可大量吸附ntg溶液，使藥物濃度損失40-50，因而，臨床上靜脈滴注ntg時應(yīng)選用特殊的非吸附型輸液器（10）。isdn自1947年問世后，業(yè)已成為臨床使用最為廣泛的長效硝酸酯，其肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)明顯低于ntg，口服劑型常用，但生物利用度仍較低，約為20-25。isdn母藥分子的半衰期為50-60分鐘，在血中存在時間短，藥理學(xué)活性很低，在肝臟代謝為兩個活性代謝產(chǎn)物2-ismn和5-ismn，后者半衰期4-6小時，發(fā)揮主要的后續(xù)延長的藥理學(xué)作用（50-60），而前者活性較弱，幾乎無實際臨床意義。ismn是晚近研制的新一代的長效硝酸酯，1978年開始用于臨床，口服后無肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)，生物利用度近乎100。無需經(jīng)過肝臟代謝，母藥直接發(fā)揮藥理學(xué)特性，半衰期長達(dá)4-5小時。臨床常用硝酸酯的藥代動力學(xué)特點見表1（10），isdn與ismn的主要區(qū)別見表2（10）。表1. 常見硝酸酯的藥代動力學(xué)特性藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)藥效維持時間舌下含服ntg0.3-0.62-520-30 min舌下含服isdn2.5-105-2045-120 min口服isdn10-60 bid, tid15-452-6 h口服isdn-sr80-120 qd60-9010-14 h口服ismn20 bid30-603-6 h口服ismn-sr60-120 qd60-9010-14 h表2. isdn和5-ismn的藥代動力學(xué)區(qū)別isdn5-ismn生物利用度20-25100半衰期30-60 min4-5 h活性代謝產(chǎn)物2-ismn, 5-ismn無血漿水平低高劑 型#iv，sl，膏劑，噴劑，平片，sr平片，sr# iv：靜脈，sl：舌下含服，sr：緩釋片。美國只有口服及舌下含服劑型。3. ismn靜脈制劑的使用缺乏合理性由于靜脈滴注ntg具有起效快，代謝快，劑量易于控制，便于調(diào)整等優(yōu)點，在控制急性心肌缺血發(fā)作，急性心力衰竭和肺水腫治療中占據(jù)重要地位（10）。加之其口服途徑需歷經(jīng)強(qiáng)烈的肝臟首關(guān)清除效應(yīng)，生物利用度小于10，而靜脈制劑直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟首關(guān)清除效應(yīng)帶來的血藥濃度損失，因此其存在具有藥代動力學(xué)和臨床應(yīng)用的合理性。而ismn口服無需經(jīng)歷肝臟的首關(guān)清除效應(yīng)，口服吸收完全，生物利用度近乎100，故從藥代動力學(xué)的角度，ismn無需制成靜脈制劑。此外研究還顯示，靜脈滴注ismn后，起效、達(dá)峰、達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度時間均明顯延遲于同等劑量的口服制劑（12-14）。若采用彈丸式靜脈推注的方法，可使ismn作用時間明顯加快，但彈丸式法將造成給藥初期血流動力學(xué)的急劇變化，以及難以預(yù)計的后期藥物蓄積效應(yīng)，為臨床治療帶來極大的不確定性，因此臨床應(yīng)用中不應(yīng)以彈丸式靜脈推注任何硝酸酯制劑。綜上所述，靜脈ismn在臨床應(yīng)用中缺乏合理性，應(yīng)予以擯棄。歐美國家亦無ismn靜脈劑型用于臨床（10，15-17）。二、硝酸酯耐藥性的發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法由于硝酸酯的耐藥性普遍存在，迅速發(fā)生，明顯限制其治療效應(yīng)，成為困擾臨床使用的主要問題，須引起足夠重視。任何劑型的硝酸酯若使用不正確，連續(xù)用藥超過24小時均可出現(xiàn)耐藥，如24小時連續(xù)靜點ntg，或不撤除透皮ntg貼劑，以及以非耐藥方式口服幾個劑量的isdn或ismn之后等（10）。早在1888年stewart即已報告這一現(xiàn)象的發(fā)生，隨著硝酸酯的長期廣泛應(yīng)用，其普遍存在的耐藥性日益受到臨床的高度關(guān)注，但其確切的發(fā)生機(jī)理由于涉及環(huán)節(jié)復(fù)雜，至今仍未完全清楚。發(fā)生機(jī)理所謂硝酸酯的耐藥性（tolerance）是指連續(xù)用藥后引起的血液動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速鈍化或消失。可分為如下三類：短期（1天）連續(xù)使用后的所謂“假性耐藥（pseudotolerance）”，長期連續(xù)使用（3天以上）后的“真性耐藥”，亦稱“血管性耐藥（vascular tolerance）”（18），以及“交叉性耐藥（cross-tolerance）”，即使用一種硝酸酯后，引起其它硝酸酯或no供體性血管擴(kuò)張劑，以及內(nèi)源性no等的舒血管作用的下降。與血管性耐藥有關(guān)的典型現(xiàn)象是撤除硝酸酯治療后，心絞痛或心肌缺血程度較治療前加重，即所謂的撤藥或反跳效應(yīng)（withdrawal or rebound effect）。硝酸酯耐藥與硝酸酯抵抗（resistance）不同，后者是指重度心力衰竭時，在治療初期機(jī)體即原發(fā)性對硝酸酯無反應(yīng)或低反應(yīng)的現(xiàn)象，見以下硝酸酯在心力衰竭治療中的相關(guān)內(nèi)容。連續(xù)低劑量使用ntg24小時出現(xiàn)的假性耐藥可能與神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)（neurohormonal counterregulation）和血管容量增加有關(guān)，即所謂的“神經(jīng)激素調(diào)節(jié)學(xué)說（neurohormonal concept）”。ntg使用后動脈血壓下降，反射性引起壓力感受器興奮，激活交感腎上腺和腎素血管緊張素（raas）系統(tǒng)，導(dǎo)致循環(huán)中兒茶酚胺水平和釋放速率，血管加壓素，腎素，血管緊張素ii和醛固酮等的水平增加。這些變化并非是ntg特異性的，其它 血管擴(kuò)張劑使用后亦伴隨此現(xiàn)象的發(fā)生。這類神經(jīng)激素的反向激活程度與藥物的劑量呈正相關(guān)。ntg所致的血管容量增加與ntg導(dǎo)致的靜水壓（starling force）改變和/或醛固酮介導(dǎo)的水鈉潴留相關(guān)（18）。長期應(yīng)用硝酸酯后引起血管自身結(jié)構(gòu)和功能改變而導(dǎo)致的耐藥，稱為血管性耐藥，即所謂的真性耐藥。目前認(rèn)為血管性耐藥與交叉性耐藥的發(fā)生機(jī)制相似，可能與血管內(nèi)過氧化物的生成（superoxide formation）過多，導(dǎo)致蛋白激酶c異常激活，縮血管物質(zhì)的生物活性過度增強(qiáng)，即所謂的“氧化應(yīng)激學(xué)說（oxidative stress concept）”，以及硝酸酯生物活性/轉(zhuǎn)化過程異常，導(dǎo)致no合成減少，功能異常，即所謂的“生物活性/轉(zhuǎn)化異常學(xué)說（abnormal bioactivatio/biotransformation concept）”。大量的人體和動物研究證實，上述學(xué)說中的如下多個環(huán)節(jié)均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能受損，在血管性耐藥的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用：pkc激活還原型輔酶a（nadph）氧化酶，導(dǎo)致內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)過氧化物的生成增多；pkc直接抑制一氧化氮合酶（nos）的活性；過氧化物導(dǎo)致內(nèi)皮源性nos的非偶聯(lián)（uncoupling）作用增加；血管平滑肌pkc活性增加導(dǎo)致縮血管物質(zhì)活性的異常增高；線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶2（aldh2）和胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中細(xì)胞色素p450酶的活性下降，導(dǎo)致硝酸酯的生物活性/轉(zhuǎn)化受損；過氧化物抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)sgc的活性，使cgmp水平降低；通過磷酸二酯酶（pde）介導(dǎo)的cgmp失活作用的增加；和過氧化物抑制前列環(huán)素合成酶（pgi-s）的活性，導(dǎo)致pgi2的合成減少等（18）。非正確持續(xù)使用硝酸酯后產(chǎn)生的耐藥，造成內(nèi)皮功能受損，兩者如影相隨，彼此形成惡性循環(huán)，若不加以糾正，對患者預(yù)后可能產(chǎn)生不利影響（19，20）。預(yù)防硝酸酯耐藥或交叉性耐藥的方法根據(jù)硝酸酯耐藥性發(fā)生機(jī)制的學(xué)說，臨床曾探討多種途徑預(yù)防耐藥性的發(fā)生，如合并使用抑制交感腎上腺活性的b-受體阻滯劑，抑制raas系統(tǒng)活性的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（acei）和血管緊張素受體拮抗劑（arb），降低氧化張力的他汀類藥物，肼苯噠嗪，維生素c，維生素e，以及改善硝酸酯生物/轉(zhuǎn)化活性的巰基供體類藥物，pkc拮抗劑和葉酸等，但是不同研究之間結(jié)果相互矛盾，這些途徑均未完全定論（18，21-41）。臨床上預(yù)防硝酸酯耐藥最可靠和使用最普遍的方法是提供24小時血藥濃度的偏心分布。即通過間斷（intermittent dosing）或偏心（eccentric dosing）給藥模式，提供24小時中至少有10個小時無硝酸酯濃度期（nitrate free interval）或低硝酸酯濃度期（nitrate low interval），如應(yīng)用ntg透皮貼劑10-14小時后即應(yīng)撤除，口服普通平片的isdn和ismn時，兩次給藥的間隔為6-8小時，緩釋劑型則每天給藥一次。表3列舉了常用硝酸酯藥物偏心給藥的方法（10，42-48）。表3. 預(yù)防硝酸酯耐藥的推薦的偏心給藥方案劑型劑量參考文獻(xiàn)isdn(dilatrate-sr)30mg 7 am, 1 pm*thadani&lipicky (1994)ismn(monoket, ismo, elantan)20mg 8 am和3 pmparker(1993)ismn延釋片(imdur)120-240 mg每天chrysant (1993)透皮膚ntg貼片7.5-10 mg/12 h 12小時后移除貼片demots (1989)階段性釋放ntg貼片15 mg大部分在最初12h釋放parker (1989)*am：早晨；pm：下午間斷（ntg靜脈滴注或透皮貼劑12小時后撤除等）或偏心給藥（isdn和ismn普通平片）方法提供的至少10小時的無硝酸酯濃度期，可有效預(yù)防硝酸酯耐藥或交叉耐藥的發(fā)生，卻不可避免地出現(xiàn)如下不良后果：一是若無其它 措施存在，在無硝酸酯濃度期患者喪失了應(yīng)有的保護(hù)作用；二是血管反跳效應(yīng)，即心肌缺血發(fā)生頻率增加和/或程度加重，甚至導(dǎo)致心肌梗死和死亡（10，18，21）。其發(fā)生機(jī)理與內(nèi)皮功能受損，縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性異常增強(qiáng)有關(guān)，因而預(yù)防血管反跳效應(yīng)的有效方法是在無硝酸酯濃度期合并使用b-受體阻滯劑，或/和加用acei。在無硝酸酯濃度期缺血或心絞痛發(fā)作時亦可臨時舌下含服ntg或isdn，終止發(fā)作（10，18，49）。隨機(jī)臨床試驗和血液動力學(xué)研究均證實緩釋ismn，如依姆多（imdur）等，由于藥物制劑工藝（durules技術(shù)）的先進(jìn)性，提供了24小時血藥濃度的優(yōu)化分布（50）。口服60mg或120mg imdur后，約30-60分鐘起效，4-6小時達(dá)峰，有效血藥濃度覆蓋10-12小時，其后12-14小時血藥濃度低于治療窗的下限，可有效避免耐藥性的發(fā)生（51-54），而谷底藥物濃度并非完全消失，而是處于“低濃度（nitrate-low）”狀態(tài)，可抑制血管反跳效應(yīng)的發(fā)生（55）。因此，一天口服一次imdur，在發(fā)揮抗缺血效應(yīng)的同時，既可有效避免耐藥性的發(fā)生，亦不出現(xiàn)血管反跳效應(yīng)，加之無論進(jìn)餐與否均不影響其達(dá)峰時間，肝腎功能不良以及老年人均無需調(diào)整劑量，因此imdur可作為需要長期硝酸酯治療者的優(yōu)先選擇（50）。三、硝酸酯的治療適應(yīng)癥 硝酸酯的臨床適應(yīng)癥及相應(yīng)作用機(jī)理見表4（10）。表4. 硝酸酯的作用機(jī)制與臨床適應(yīng)癥的關(guān)系冠心病減少心肌耗氧量減小左心室容積降低左心室灌注壓降低左心室收縮壓降低血管阻力改善主動脈順應(yīng)性，降低主動脈收縮期壓力 增加冠脈血供舒張心外膜下冠脈擴(kuò)張冠脈狹窄部位改善冠脈內(nèi)皮功能擴(kuò)張冠脈側(cè)枝血管或遠(yuǎn)端小動脈抗血小板，防止血栓形成充血性心力衰竭減小左、右心室容積收縮功能不全降低左、右心室灌注壓降低體循環(huán)血管阻力降低動脈壓降低肺動脈壓和右心房壓改善內(nèi)皮功能冠脈疾病的病人：增加冠脈血流減少二尖瓣返流舒張功能不全降低左右心室灌注壓，減輕肺充血高血壓降低收縮壓降低體循環(huán)血管阻力改善主動脈順應(yīng)性，降低主動脈收縮期壓力1.冠心病急性冠脈綜合征2007-2009年，美國aha/acc和歐洲esc都相繼頒布了更新版的急性st段抬高型心肌梗死診斷和治療指南，以及不穩(wěn)定型心絞痛/非st段抬高型心肌梗死診斷和治療指南，可統(tǒng)稱為急性冠脈綜合征（acs）指南。在這些更新版本的指南其中，所涉及的硝酸酯的抗缺血和抗心絞痛的相關(guān)內(nèi)容相近，且與之前的版本無明顯改變。在acs的急性期，對無禁忌癥的進(jìn)行性缺血患者，可立即舌下含服0.4mgntg，之后可每隔5分鐘追加給藥，最多3次，同時評估靜脈應(yīng)用ntg的必要性。在最初48小時內(nèi)，對缺血持續(xù)存在、高血壓和肺水腫的患者可考慮使用靜脈滴注ntg，起始劑量為5-10mg/min（非吸附性輸液器），每3-5分鐘遞增劑量一次，5-20mg /min/次，劑量上限一般不超過200 mg /min。劑量的調(diào)整主要依據(jù)患者缺血癥狀/體征改善與否，以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。若患者的缺血癥狀或體征減輕，無須為達(dá)到血壓效應(yīng)而繼續(xù)增加劑量。倘若缺血癥狀或體征沒有減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)。既往血壓正常者，ntg遞增劑量時不應(yīng)將收縮壓（sbp）降至110mmhg，基礎(chǔ)為高血壓者，平均動脈壓（mbp）的下降不應(yīng)超過25。硝酸酯禁用于sbp90mmhg或發(fā)病后血壓較基線水平下降幅度超過30mmhg或以上者，而hr100bpm，以及右室梗死者亦不宜使用硝酸酯。連續(xù)靜脈滴注ntg24小時，即產(chǎn)生耐藥，因而，臨床若需連續(xù)用藥24小時以上，應(yīng)采取小劑量間斷給藥方式，以達(dá)到血藥濃度的偏心分布。需要強(qiáng)調(diào)的是，若患者臨床缺血癥狀或體征已消失，再持續(xù)使用靜脈ntg不正確，應(yīng)予以避免。在連續(xù)使用靜脈ntg過程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，可通過增加給藥劑量恢復(fù)藥物反應(yīng)，癥狀控制數(shù)小時后，再次嘗試間斷給藥。若患者的缺血癥狀或體征消失已達(dá)12-24小時，即應(yīng)逐步減量，直至停用靜脈制劑，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。臨床應(yīng)避免驟然停用ntg，防止出現(xiàn)血管反跳效應(yīng)，使心肌缺血惡化，造成嚴(yán)重后果。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時，應(yīng)盡可能加用可明確改善患者預(yù)后的b-受體阻滯劑和/或acei。當(dāng)出現(xiàn)血壓降低等情況，限制上述藥物的合用時，應(yīng)減小、必要時停用硝酸酯，為b-受體阻滯劑或acei的使用提供空間。臨床上在應(yīng)用硝酸酯之前，對男性患者還應(yīng)仔細(xì)詢問是否服用治療勃起功能障礙的磷酸二酯酶抑制劑，如西地那非（sildenafil）、他達(dá)拉非（tadalafil）和伐地那非（vardenafil）等，因為兩者合用可導(dǎo)致難以糾正的、嚴(yán)重的和持續(xù)的低血壓反應(yīng)，心肌梗死，甚至死亡。因此發(fā)病前24小時或48小時服用過此類藥物的acs患者禁用硝酸酯。硝酸酯在acs中的治療地位，因近年的gissi-3和isis-4兩項大規(guī)模臨床研究顯示在acs急性期使用硝酸酯不能降低患者病死率而受到挑戰(zhàn)，但由于這兩項研究的受試者在院前以及對照組使用非研究用的活性硝酸酯比例高達(dá)約60，削弱了統(tǒng)計學(xué)差異效能，因此硝酸酯仍是目前acs抗缺血治療的重要藥物（15-17）。慢性穩(wěn)定型心絞痛acc/aha、esc和中華醫(yī)學(xué)會心血管學(xué)分會/中華心血管病雜志編委會有關(guān)慢性穩(wěn)定型心絞痛指南均明確指出，其治療的主要目標(biāo)是預(yù)防和減少缺血事件發(fā)生，提高生活質(zhì)量。表5 列出了中國臨床常用的幾種硝酸酯在美國acc/aha指南中推薦的抗心絞痛劑量。表5. aha/acc指南推薦的硝酸酯抗心絞痛劑量藥物名稱給藥途徑劑量效應(yīng)持續(xù)時間ntgisdn5-ismn舌下含服噴劑靜脈制劑舌下含服口服口服，緩釋制劑靜脈制劑口服0.3-0.6mg 最大到 1.5mg必要時給0.4mg 5-200mg /min2.5-15mg5-80mg, 2-3 次/日40mg, 1-2 次/日1.25-5.0 mg/h20mg, 2次/日60-240mg, 每日一次1.5-7 min同上7-8 h后耐藥最長達(dá)60 min最長達(dá) 8 h最長達(dá) 8 h7-8 h 后耐藥12-24 h12-24 h-受體阻滯劑由于其明確的抗缺血效應(yīng)，以及大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗證實的改善預(yù)后的療效，是指南推薦的一線抗心絞痛藥物。此外指南中還推薦將b-受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合進(jìn)行抗缺血治療，二者相互取長補(bǔ)短，相得益彰。硝酸酯降低后負(fù)荷后，反射性增加交感緊張度，引起心動過速，b-受體阻滯劑可予以抵消； -受體阻滯劑顯著減慢心率后，可能增加左心室容量和舒張末期壓力和室壁張力，從而增加心肌氧耗，硝酸酯可克服這一不利因素。因此，兩者合用較單獨使用可發(fā)揮更大的抗缺血療效（56-58）。近期發(fā)表的一項用數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧性分析的非隨機(jī)臨床研究顯示，冠心病患者長期使用長效硝酸酯藥物可能增加病死率，但由于其存在如下諸多缺陷：非隨機(jī)對照試驗、無明確記錄所用硝酸酯藥物的種類和劑量、前后隨訪數(shù)據(jù)丟失量大、統(tǒng)計方法學(xué)處理有待商榷和事件樣本量過少等，因此研究結(jié)果只能為將來的大規(guī)模臨床試驗提供假說，不能由此輕易否定長效硝酸酯在冠心病中的應(yīng)用價值（59，60）。無癥狀性心肌缺血所謂無癥狀性心肌缺血（silent myocardial ischemia，smi），亦稱隱匿性心肌缺血，是指患者存在明確的缺血客觀依據(jù)，而無相應(yīng)的缺血臨床癥狀，系隱匿型冠心病的一種亞型（61）。smi在各類冠心病患者中廣泛存在，如穩(wěn)定型冠心病患者中，四分之三的缺血事件是smi類型的（62），心肌梗死后患者有80-100存在smi（63），90的不穩(wěn)定型心絞痛（ua）患者存在smi（64），因此，有典型心絞痛癥狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的冰山一角。大部分患者的缺血事件都是混合型的，即包括一少部分有癥狀的，更包括一大部分的smi。老年、糖尿病、女性和/或合并存在心力衰竭者，smi的發(fā)生率更高。有典型癥狀的缺血與smi存在如下區(qū)別：前者大部分發(fā)生在體力或情緒負(fù)荷過重的白天，持續(xù)時間較短，通常僅為幾分鐘；而后者發(fā)生的高峰時段多為凌晨，呈明顯的晝夜節(jié)律分布趨勢（circadian pattern），與心腦血管事件的高發(fā)時段相吻合，smi的持續(xù)時間較長，通常數(shù)分鐘，甚至長達(dá)1小時（61）。大量研究證明，頻繁發(fā)作的一過性缺血（大部分均為smi），無論是否存在癥狀，均是acs這類高?；颊咚劳龊蚼i等近期和遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個顯著的獨立預(yù)測因素，死亡，mi和再次血管重建術(shù)的危險增加3-5倍（65-80）。因而，在臨床實踐中，尤其對高?；颊?，應(yīng)高度重視smi。制定診斷和治療策略時需重點考慮其是否存在缺血事件，而非有否臨床癥狀（61，65）。診斷smi的常用手段包括：動態(tài)心電圖監(jiān)測（holter），放射性核素，超聲心動圖，正電子發(fā)射斷層掃描（pet），運動負(fù)荷，多巴酚丁胺超聲負(fù)荷等。如下標(biāo)準(zhǔn)可提高h(yuǎn)olter診斷smi的準(zhǔn)確度：st段壓低程度至少應(yīng)超過0.5mm，持續(xù)時間 60s，st段壓低具有可恢復(fù)性（reversibility）（61）。治療smi的有效手段與有癥狀的心肌缺血相同，常用藥物包括b-受體阻滯劑、硝酸酯和鈣通道阻滯劑等。綜上所述，預(yù)防和控制缺血發(fā)作是各類冠心病治療的重要措施，硝酸酯是其中不可或缺的組成部分。需要強(qiáng)調(diào)的是，在臨床實踐中，冠心病患者的管理是綜合性的，包括改善生活方式，積極有效的控制危險因素，對無禁忌癥者，使用抗血小板藥物、他汀類藥物，b-受體阻滯劑和acei或arb等改善預(yù)后的藥物，以及在高危患者中實施血管重建手術(shù)等。而這些改善預(yù)后藥物的絕大多數(shù)又可能預(yù)防硝酸酯的耐藥性，提倡與之合并使用。2. 心力衰竭慢性心力衰竭isdn和ismn等硝酸酯是強(qiáng)力的靜脈擴(kuò)張劑，同時亦可降低動脈血管阻力，加之研究表明其可抑制心肌和血管增殖，遏制左心室重塑等，因此，可用于在利尿劑、b-受體阻滯劑和acei或arb等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，仍存在明顯的充血性癥狀的慢性心力衰竭患者，以減輕靜息或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量（81-84）。數(shù)項大規(guī)模隨機(jī)臨床研究證實了isdn與肼苯噠嗪聯(lián)合應(yīng)用（h-isdn）對慢性收縮性心力衰竭患者減輕癥狀和改善預(yù)后的價值?；陔S機(jī)臨床試驗的證據(jù)，目前指南推薦，若左心室射血分?jǐn)?shù)（lvef）40的中重度非洲裔美國心衰患者，在acei、b-受體阻滯劑和利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，仍存在無法控制的明顯癥狀者，加用h-isdn可降低死亡率，改善預(yù)后。對于因低血壓或腎功能不良無法耐受acei或arb的有癥狀性心衰患者，可選用h-isdn作為替代治療。而對于lvef40既往未使用過acei治療，或?qū)cei可以良好耐受的心衰患者，不應(yīng)使用h-isdn取代acei。h-isdn之所以對慢性收縮性心力衰竭患者有改善預(yù)后的作用，至少部分與肼苯噠嗪的抗氧化張力特性，預(yù)防硝酸酯耐藥有關(guān)（17，18，31，42，81，85，86）。對于lvef正常的舒張性心功能不全患者，硝酸酯可降低心室灌注壓，減輕呼吸困難癥狀（10，81）。急性心力衰竭靜脈ntg主要通過擴(kuò)張容量血管，降低心臟前負(fù)荷而迅速減輕肺充血，因而是使用最為廣泛的治療急性心力衰竭（ahf）的血管擴(kuò)張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全的ahf。然而，約有20或以上的ahf，在使用靜脈ntg的初期即表現(xiàn)為對ntg無反應(yīng)或反應(yīng)低下，即所謂的ntg抵抗現(xiàn)象或快速抗藥反應(yīng)（tachyphylaxis）。這種藥物抵抗現(xiàn)象既可發(fā)生在之前持續(xù)使用ntg的情況，亦可發(fā)生在首次使用的最初時段，因此與硝酸酯耐藥存在明顯不同。硝酸酯抵抗現(xiàn)象僅出現(xiàn)在心衰患者中，病情越重，發(fā)生率越高，研究顯示50的iv級心衰患者存在程度不同的硝酸酯抵抗。其發(fā)生可能與以下因素相關(guān)：外周血管床或組織受到機(jī)械性壓迫；鈉水滲透至血管壁；靜脈循環(huán)的過度充盈和順應(yīng)性下降；藥物的生物利用度下降；硝酸酯在血管內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)化異常，以及動靜脈對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性過度增強(qiáng)等，這些機(jī)制的一部分亦參與了硝酸酯耐藥的發(fā)生過程。頸靜脈壓增高和外周水腫是硝酸酯抵抗的有效提示信號，強(qiáng)力利尿和增大藥物劑量常使抵抗消除（81，17，87-90）。歐洲esc指南推薦的靜脈硝酸酯治療ahf的劑量見表6（17）。表6. 靜脈硝酸酯在ahf的應(yīng)用血管舒張劑適應(yīng)癥劑量主要副作用其它 ntg肺充血、水腫bp90mmhg起始劑量10-20g/min最高增至200g/min低血壓、頭痛連續(xù)應(yīng)用產(chǎn)生耐藥isdn肺充血、水腫bp90mmhg起始劑量1mg/h最高增至10mg/h低血壓、頭痛連續(xù)應(yīng)用產(chǎn)生耐藥3. 靜脈ntg在高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓中的應(yīng)用靜脈ntg是指南推薦的為數(shù)不多的高血壓危象的有效治療藥物之一，從5g/min起始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，切忌使血壓急劇過度下降，應(yīng)根據(jù)血壓變化，逐漸遞增劑量，推薦的劑量范圍為5-100g/min，尤其適用于冠脈缺血伴隨的高血壓危象治療。靜脈ntg亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓，尤其是冠脈旁路移植術(shù)者（10，91）。四、硝酸酯的不良反應(yīng)及禁忌癥硝酸酯最常見的不良反應(yīng)為頭痛，呈劑量依賴性和時間依賴性，降低初始劑量和隨著使用時間的延長，大部分頭痛可以消失，阿司匹林可以有效緩解硝酸酯引起的頭痛反應(yīng)。頭痛的消失并不意味著抗心絞痛和抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。硝酸酯亦常引起低血壓，可伴隨出現(xiàn)頭暈，惡心，心悸等。在容量不足或下壁合并右室梗死時，由于心室低充盈狀態(tài)可刺激血管迷走反射（bezold-jarisch reflex），出現(xiàn)心動過緩，低血壓，甚至?xí)炟?。舌下含服ntg可能導(dǎo)致口臭。長期大劑量使用硝酸酯可能引發(fā)罕見而嚴(yán)重的高鐵血紅蛋白血癥，系血紅蛋白被氧化為高鐵血紅蛋白所致，一旦出現(xiàn)應(yīng)予靜脈注射亞甲藍(lán)（1-2mg/kg）糾正（10，42）。但有研究顯示，連續(xù)使用3-4周的300-400 g/min靜脈ntg，亦未出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥（92）。靜脈ntg可引起肝素抵抗現(xiàn)象，可能由其自身或溶劑丙二醇所致，由于研究結(jié)果的不一致性，目前臨床使用靜脈ntg是否需常規(guī)增加肝素用量尚無定論（10，93-96）。急性下壁合并右室梗死是硝酸酯的禁忌癥，其降低右心室充盈壓，可使業(yè)已下降的心輸出量進(jìn)一步惡化。硝酸酯禁用于梗阻型肥厚性心肌病伴左室流出道重度固定梗阻和重度主動脈瓣狹窄的患者。硝酸酯降低心臟前后負(fù)荷，當(dāng)左室流出道存在嚴(yán)重的固定梗阻時，可出現(xiàn)致命性的低血壓。硝酸酯也應(yīng)慎用于心包填塞或縮窄性心包炎和重度二尖瓣狹窄的患者，因其擴(kuò)張容量血管床，減少回心血量，使已經(jīng)下降的舒張期灌注壓進(jìn)一步降低，導(dǎo)致心輸出量更加低下。由于可造成難以糾正的低血壓等嚴(yán)重情況，硝酸酯禁止與磷酸二酯酶抑制劑（西地那非等）合用。既往曾認(rèn)為硝酸酯禁用于青光眼患者，但并無明確證據(jù)顯示其可增加眼內(nèi)壓，因此青光眼并非禁忌癥（10，42，96）。作為外源性no供體的硝酸酯，是歷史長達(dá)百余年的常用心血管藥物，廣泛用于冠心病和急性心力衰竭等的治療，但若不高度重視普遍存在和迅速發(fā)生的耐藥反應(yīng)等，不僅將限制其療效的充分發(fā)揮，而且還可能影響血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，對疾病的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。嚴(yán)格掌握硝酸酯的適應(yīng)癥，選擇合適的劑型，采用正確的給藥方法等是目前臨床實踐中亟待解決的問題。制定此專家共識希望對規(guī)范硝酸酯的臨床使用有所裨益。有機(jī)硝酸酯（organicnitrates，以下簡稱硝酸酯）是現(xiàn)代使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物之一，盡管臨床應(yīng)用已長達(dá)百余年，但目前仍存在用藥方法不正確、劑型選擇不合理、適應(yīng)證掌握不嚴(yán)格以及對耐藥性重視程度不夠等問題。為進(jìn)一步規(guī)范硝酸酯在臨床實踐中的應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會共同制定此共識。該共識討論了硝酸酯的藥理學(xué)特性及其作用機(jī)制、硝酸酯的藥代動力學(xué)特點，不同硝酸酯類藥物的比較（硝酸甘油、硝酸異山梨酯 、5-單硝酸異山梨酯）。同時，對硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)行推薦，包括：（1）冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?急性冠狀動脈綜合征 、慢性穩(wěn)定性心絞痛、 無癥狀性心肌缺血 ），指出了常用硝酸酯的抗心絞痛劑量。（2）心力衰竭（慢性心力衰竭 、急性心力衰竭 ）。（3）高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓。共識還討論了硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法。預(yù)防硝酸酯耐藥性的常用方法包括：（1）小劑量、間斷使用靜脈硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供1012小時的無藥期。（2）每天使用12小時硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除。（3）偏心方法口服硝酸酯，保證1012小時的無硝酸酯濃度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯濃度期（nitratelowinterval），上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛。（4）有研究表明，巰基供體類藥物、b-受體阻滯劑、他汀、acei或arb以及肼苯噠嗪等藥物可能對預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益，同時這些又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物，因此提倡合并使用。 在無硝酸酯覆蓋的時段可加用b-受體阻滯劑，ca2+拮抗劑等預(yù)防心絞痛和血管效應(yīng)，心絞痛一旦發(fā)作可臨時舌下含服硝酸甘油等終止發(fā)作。依諾肝素在acs抗凝治療的中國專家共識關(guān)鍵詞：依諾肝素 acs 抗凝 治療 中國專家共識低分子量肝素（lmwh）是通過化學(xué)或酶學(xué)解聚的方法從普通肝素中衍生出來的片斷，90年代中后期開始lmwh逐漸取代普通肝素成為acs抗凝治療最主要用藥。lmwh具有良好的劑效反應(yīng)關(guān)系，與其同血漿蛋白結(jié)合力下降有關(guān)。同普通肝素相比，lmwh與巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合較少，被細(xì)胞滅活少，因而血漿半壽期較長。lmwh與血小板4因子結(jié)合力下降，因而肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（hit）發(fā)生率較普通肝素明顯減低。lmwh與骨細(xì)胞結(jié)合力較低，因而使得破骨細(xì)胞不易被激活，骨質(zhì)丟失較少，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率較普通肝素降低。lmwh主要通過腎臟途徑清除，腎功能衰竭的病人lmwh生物半壽期延長，長時間應(yīng)用會產(chǎn)生蓄積而增加出血的風(fēng)險。如果患者內(nèi)生肌酐清除率小于60ml/分鐘，建議將lmwh的使用劑量減至推薦劑量的75，并嚴(yán)密觀察臨床有無出血傾向。lmwh沒有方便的床旁監(jiān)測手段，一旦過量應(yīng)用魚精蛋白只能部分中和lmwh的抗凝活性，這是lmwh的不足之處。同普通肝素一樣，lmwh通過增強(qiáng)抗凝血酶（at）的活性來發(fā)揮抗凝效應(yīng)，它與at的相互作用也是由獨特的戊糖序列介導(dǎo)的。由于lmwh、at和iia之間形成三聯(lián)復(fù)合物后才能滅活iia，而形成該三聯(lián)復(fù)合物lmwh的長度至少需要18個糖單位，符合上述糖鏈長度標(biāo)準(zhǔn)的lmwh只有2550；而所有長度的lmwh都能滅活因子xa，lmwh的抗xa/抗iia活性比值在2:1到4:1之間。由于不同的lmwh是通過不同的方法制備的，其藥代動力學(xué)特性和抗凝活性有某種程度的差別，在臨床上不能相互代替，不同的lmwh應(yīng)該看作是不同的藥物。lmwh平均分子量為45005000道爾頓（da），分布范圍在100010 000 da。 雖經(jīng)多年推廣，lmwh在臨床應(yīng)用仍存在很多問題：給藥劑量不規(guī)范, 治療時間比較隨意, 與普通肝素交替混合應(yīng)用等。為規(guī)范lmwh臨床使用，2009年8月19國內(nèi)制定并頒布了依諾肝素在急性冠狀動脈綜合征抗凝治療的中國專家共識，這是國內(nèi)第一個有關(guān)lmwh臨床應(yīng)用的專家共識，該共識分析了我國急性冠狀動脈綜合征抗凝治療現(xiàn)狀，介紹了依諾肝素作用機(jī)制和藥代動力學(xué)特征，在對大量循證醫(yī)學(xué)資料進(jìn)行分析總結(jié)的基礎(chǔ)上，給出了依諾肝素在ua/nstemi藥物保守治療、stemi溶栓治療、冠狀動脈介入治療中的具體應(yīng)用建議：（1）除非計劃24小時內(nèi)行cabg，ua/nstemi患者無論接受保守治療或介入治療，依諾肝素代替ufh作為輔助抗凝治療藥物，建議抗凝持續(xù)時間8天。 （2）stemi患者依諾肝素代替ufh用于stemi溶栓、早期pci和未溶栓患者的輔助抗凝治療，療程至少48小時，建議抗凝持續(xù)時間8天。（3）介入治療術(shù)依諾肝素可代替ufh用于ua/nstemi患者擇期或急診pci術(shù)中抗凝。一般患者給予依諾肝素0.5mg/kg 靜脈注射，病變復(fù)雜預(yù)計手術(shù)時間長的患者給予0.75mg/kg靜脈注射。對于已經(jīng)接受依諾肝素抗凝治療的患者，包括stemi,建議在pci術(shù)中繼續(xù)應(yīng)用依諾肝素：pci術(shù)前812小時接受過標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，于pci前靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素；pci前8小時內(nèi)接受過標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，無需追加依諾肝素。如果在pci術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時間12小時，建議在pci過程中按常規(guī)抗凝治療。若放置閉合裝置，術(shù)后可立即拔管； 否則在最后一次皮下給藥6小時(靜脈給藥4小時)后拔管。（4）使用劑量用藥劑量按照年齡、體重、肌酐清除率調(diào)整, 根據(jù)年齡、腎功能推薦給藥劑量如下：75歲 : 起始iv. 30 mg負(fù)荷劑量；隨后皮下注射 1.0 mg/kg. q12h；75歲 : 無負(fù)荷劑量，皮下注射 0.75 mg/kg. q12h；肌酐清除率（crcl ） 30ml/min。無論年齡其用量應(yīng)減少50。冠脈介入治療術(shù)后藥物應(yīng)用冠狀動脈血氧的需要與血氧的供應(yīng)平衡失調(diào)是急性冠脈綜合征發(fā)病的主要病理生理機(jī)制，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療雖可明顯增加冠狀動脈血流及氧供，大大地改善或完全消除急性冠脈綜合征患者氧需與氧供的平衡失調(diào)狀態(tài)，但在急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后藥物治療的重要性不是降低了，其意義已超出了傳統(tǒng)作用之外即減少冠狀動脈介入患者心血管事件的發(fā)生及其所具有的心血管保護(hù)作用。這里介紹抗凝藥物、抗血小板制劑、-受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、硝酸酯、調(diào)脂藥物以及鈣拮抗劑等在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性冠脈綜合征患者中的應(yīng)用。1 抗凝治療 現(xiàn)今的臨床上，抗凝治療已經(jīng)成為急性冠脈綜合征早期治療的常規(guī)用藥，所用藥物包括普通肝素與低分子肝素，它們在急性冠脈綜合征患者中的應(yīng)用確實能明顯地緩解癥狀并大大地減少臨床心血管事件。 在急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后，是否給予抗凝治療就要根據(jù)具體情況而定，如果介入術(shù)中出現(xiàn)過球囊擴(kuò)張部位的冠狀動脈內(nèi)膜撕裂（又稱冠狀動脈夾層）、介入術(shù)后血流不理想（冠狀動脈血流未達(dá)timi 3級）、介入術(shù)中見血栓負(fù)荷過重或血液高凝等情況時，最好給予肝素或低分子肝素強(qiáng)化抗凝治療以防介入術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，具體使用一般一天兩次，時間一般在三天左右為宜，必要時可用普通肝素靜脈滴注12-24小時甚至48小時，維持aptt在60-80秒左右即可。目前的臨床應(yīng)用方面，低分子肝素以其卓越的療效與少見的副作用而越來越多地替代了普通肝素。2 抗血小板治療 抗血小板藥物可以減少動脈血栓形成，特別是冠狀動脈介入治療術(shù)后患者，需要強(qiáng)化抗血小板治療以降低不良心血管事件發(fā)生率。 （1）阿司匹林,是最早使用的也是目前在心血管病治療中應(yīng)用最廣泛的抗血小板制劑。阿司匹林抑制血小板環(huán)氧化酶，使血小板產(chǎn)生血栓烷素a2的能力下降，而后者是一種強(qiáng)力的血管收縮劑和血小板聚集刺激物。阿司匹林通過抑制血小板聚集減少血栓形成的機(jī)會而使患者心血管死亡、心肌梗死及卒中等事件減少。對所有無禁忌癥的心血管病病人包括接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者，應(yīng)終生服用阿司匹林以降低心血管事件的發(fā)生率。長期阿司匹林治療的最適劑量仍有爭議。推薦劑量為每天100-150毫克。 （2）氯吡格雷,目前多用于冠狀動脈介入術(shù)患者，近年來推廣到不穩(wěn)定性急性冠脈綜合征的強(qiáng)化治療。抑制adp與血小板上的受體結(jié)合,使血小板功能被不可逆地抑制。 緊急時，可于植入術(shù)前或即刻給予氯吡格雷300mg-600 mg，2小時后即可發(fā)揮作用，維持劑量75mg/天。對阿司匹林不能耐受的心血管病患者，氯吡格雷是抗血小板治療的最佳選擇，并有資料顯示效果優(yōu)